JP2000513365A - 抗神経変性エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で表されるエルゴリン誘導体または薬剤として許容されるその塩の神経変性疾患の治療における新規な用途を提供する。式（Ｉ）で、Ｒ₁は水素原子、または任意選択でＣ₃−Ｃ₇環状アルキル、ヒドロキシル基、またはＲ₃がヒドロキシル若しくはヒドロキシメチル基のＲ₃−置換フェニル基で置換された、直鎖または分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を表し、Ｒ₂は水素原子、または任意選択でヒドロキシル基、またはＲ₃が前記と同じであるＲ₃−置換フェニル基、またはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ基で置換された、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を表し、２、３位及び８、９位の破線はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、Ｚは、ｎが０または１から３の整数である（ＣＨ₂）_nＯＨ基、またはＲ₄がＣ₁−Ｃ₅アルキル基またはフェニル基であるＣ（Ｒ₄）₂ＯＨ基を表す。式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物は新規なものである。製造方法及びそれらを含む薬剤組成物についても記述する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗神経変性エルゴリン誘導体 本発明は、エルゴリン誘導体による神経変性疾患の治療、その治療に用いる新 規なエルゴリン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤として許容されるその塩に 関する。 本発明は、神経変性疾患の治療における、式Ｉで表されるエルゴリン誘導体ま たは薬剤として許容されるその塩の治療用途に関する。 上式で Ｒ₁は水素原子、または任意選択でＣ₃−Ｃ₇環状アルキル、ヒドロキシル基、 またはＲ₃がヒドロキシル若しくはヒドロキシメチル基のＲ₃−置換フェニル基で 置換された、直鎖または分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を 表し、 Ｒ₂は水素原子、または任意選択でヒドロキシル基、または Ｒ₃が前記と同じであるＲ₃−置換フェニル基、またはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ基で置 換された、直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を 表し、２、３位及び８、９位の破線（−−）はそれぞれ独立して単結合または二 重結合を表し、Ｚは、ｎが０または１から３の整数である（ＣＨ₂）_nＯＨ基、ま たはＲ₄がＣ₁−Ｃ₅アルキル基またはフェニル基であるＣ（Ｒ₄）₂ＯＨ基を表す 。 式Ｉの波線は、８または１０位の置換基がα配位、すなわち環面の下方である か、または、β配位、すなわち環面の上方のどちらでもよいことを表している。 本発明の別の態様は、下記の化合物を除くことを特徴とする前記式Ｉで表され る新規エルゴリン誘導体を提供することである。 ６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（１−メチルエトキシ）−エル ゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−ヒドロキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−Δ−８，９−エルゴ レン、 ８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシエチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、及び ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−プロポキシ−エルゴリン。 より好ましくは、Ｚがヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル 基ではなく、Ｒ₁が水素またはメチル基、Ｒ₂が水素、またはメチル、プロピル、 イソプロピル基、２、３位の破線が二重結合を、また８、９位の破線が単結合ま たは二重 結合を表すことに特徴づけられる前記式Ｉで表されるエルゴリン誘導体を提供す る。 本明細書中で、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基という用語はメチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル基を含み、Ｃ₂− Ｃ₅アルケニル基という用語は２−プロペニル、１−ブテニル、１，１−ジメチ ルアリル、１−ペンテニル、２−ペンテニルを含む。Ｃ₃−Ｃ₆環状アルキル基と いう用語はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。 Ｒ₁及びＲ₂の意味でのフェニル基上の置換基Ｒ₃は、オルト、メタまたはパラ 位のいずれにあっても良い。 酸付加塩形成に用いることのできる薬剤として許容される塩には、有機酸とし てはマレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息 香酸、コハク酸、グルコン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、粘液酸、アスコルビン 酸が、無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸が含まれる。 塩酸、メタンスルホン酸、クエン酸及び酒石酸を用いて得られる付加塩が最も 好ましい。 本発明では、Ｒ₁は水素原子、メチル、２−ヒドロキシエチ ルまたは（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル基が好ましく、Ｒ₂は水素原 子、メチル、１−メチルエチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ キシプロピル、２−メトキシエチル基が好ましく、Ｚは（ＣＨ₂）_nＯＨ基、また はＣ（Ｒ₄）₂ＯＨ基が好ましく、ｎは０、１または２が好ましく、Ｒ₄はメチル またはフェニル基が好ましい。 本発明の好ましい化合物の具体的な例は以下に列挙した化合物である。 １）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ２）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ３）６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ４）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（１−メチルエトキシ）− エルゴリン、 ５）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン、 ６）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−ヒドロキ シ−エルゴリン、 ７）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−Δ−８，９−エ ルゴレン、 ８）８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ９）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−エトキシ−エルゴリン、 １０）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−プロポキシ−エルゴリン、 １１）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−プロポキシ−エルゴリン 、 １２）８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エルゴリン、 １３）８β−ヒドロキシ−１０β−ヒドロキシ−エルゴリン、 １４）８α−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エルゴリン、 １５）８α−ヒドロキシ−１０β−ヒドロキシ−エルゴリン、 １６）８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 １７）８α−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン、 １８）６−メチル−８α−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エ ルゴリン、 １９）６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ２０）６−メチル−８α−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ２１）６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ２２）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ２３）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ２４）６−メチル−８β−（２−ヒドロキシ）エチル−１０α−メトキシ−エル ゴリン、 ２５）６−メチル−８β−（３−ヒドロキシ）プロピル−１０α−メトキシ−エ ルゴリン、 ２６）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−（２−ヒドロキシ）エトキシ− エルゴリン、 ２７）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（２−ヒドロキシ）エト キシ−エルゴリン、 ２８）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−（３−ヒドロキシ）プロポキシ −エルゴリン、 ２９）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（３−ヒドロキシ）プロ ポキシ−エルゴリン、 ３０）６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−（２−メトキシ）エトキシ−エ ルゴリン、 ３１）６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（２−メトキシ）エトキ シ−エルゴリン、 ３２）（２−ヒドロキシ）エチル−８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エル ゴリン、 ３３）（２−ヒドロキシ）エチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ −エルゴリン、 ３４）（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−８β−ヒドロキシ−１０α− メトキシ−エルゴリン、 ３５）（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−８β−ヒドロキシメチル−１ ０α−メトキシ−エルゴリン、 ３６）２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ− エルゴリン、 ３７）２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチ ル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ３８）２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−（２−ヒドロキシ）エチル−１０ α−メトキシ−エルゴリン、 ３９）２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０ α−メトキシ−エルゴリン、 ４０）２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０ α−ヒドロキシ−エルゴリン、 ４１）６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エル ゴリン、 ４２）６−メチル−８β−ジエチルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エル ゴリン、 ４３）６−メチル−８β−ジフェニルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エ ルゴリン、 ４４）６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エ ルゴリン、 ４５）６−メチル−８β−ジエチルヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エ ルゴリン、 ４６）６−メチル−８β−ジフェニルヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ− エルゴリン、 ４７）６−メチル−８α−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エル ゴリン、及び ６−メチル−８α−ジフェニルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリ ン。 本発明はまた、知られているエルゴリン類から出発し、対応する化学変換によ る、本発明の式Ｉで表される化合物の製造方法を提供するが、その製造方法は置 換基の性質によって決まる。 式Ｉで表される化合物、及び薬剤として許容されるその塩の製造方法は以下の 通りである。 （ｉ）Ｚがヒドロキシル基で９、１０位の破線が単結合である、式Ｉで表される 化合物、または薬剤として許容されるその塩の好ましい製造方法は、 （１）式ＩＩａで表され、 上式で、Ｒ₅がＣ₁−Ｃ₅アルキル基で破線及びＲ₁及びＲ₂が前記と同じである化 合物を、ヒドラジンと反応させ、得られる ８−ヒドラジド誘導体を酸性条件下で亜硝酸塩で処理するステップと、 （２）式ＩＩＩで表され、上式で、破線、Ｒ₁及びＲ₂が前記と同じである得られた８−アミノ誘導体を、酢 酸の存在下に亜硝酸塩で処理し、得られる８−アセチルオキシ誘導体を加水分解 するステップと、所望の場合、 （３）式Ｉで表され、 上式で、破線及びＲ₁が前記と同じであり、Ｒ₂がメチル基である得られた化合物 を、酸存在下で式Ｒ₂−ＯＨで表される化合物で処理してＲ₂がメチル基と異なる 式Ｉで表される化合物 に変換するステップと、所望の場合、式Ｉで表される得られた前記化合物を、薬 剤として許容されるその塩に変換するステップとを含む。 （ｉｉ）別の実施例において、Ｚが式（ＣＨ₂）_nＯＨで表される基であり、ｎが １または２である式Ｉで表される化合物、または薬剤として許容されるその塩の 好ましい製造方法は、 （１）式ＩＩで表され、 上式で、破線、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₅が前記と同じである化合物を還元するステップ と、所望の場合、 （２）ＺがＣＨ₂ＯＨを表す式Ｉで表される得られた化合物を塩化メタンスルホ ニルで処理するステップと、 （３）式ＩＶで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂及び破線が前記と同じである得られた化合物を、ＫＣＮと反応 させるステップと、 （４）式Ｖで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂及び破線が前記と同じである得られた化合物を、Ｒ₅が前記と 同じである式Ｒ₅ＯＨで表されるアルコールの存在下で酸と反応させるステップ と、 （５）式ＶＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた化合物を還元する ステップと、所望の場合、前記ステップ（ｉｉ）（１）と同様にして得られる、 ＺがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨである式Ｉで表される化合物を、薬剤とし て許容さ れる塩に変換するステップとを含む。 （ｉｉｉ）別の実施例において、ＺがＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである式Ｉで表され る化合物、または薬剤として許容されるその塩の好ましい製造方法は、 （１）前記式ＩＶで表される化合物を、マロン酸ジ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルエステル の塩と縮合させるステップと、 （２）式ＶＩＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた化合物を加熱する ステップと、 （３）式ＶＩＩＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた 化合物を還元するステップと、所望の場合、式Ｉで表される得られた化合物を薬 剤として許容される塩に変換するステップとを含む。 （ｉｖ）別の実施例において、ＺがＣ（Ｒ₄）₂ＯＨであり、Ｒ₄が前記と同じで ある式Ｉで表される化合物、または薬剤として許容されるその塩の好ましい製造 方法は、 （１）前記式ＩＩで表される化合物を、Ｒ₄が前記と同じである式Ｒ₄ＭｇＢｒで 表されるグリニャール試薬と縮合させ、所望の場合、式Ｉで表される得られた化 合物を薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを含む。 （ｖ）別の実施例において、８、９位の破線が単結合である式Ｉで表される化合 物の別の製造方法は、式ＩＸで表され、 上式で、破線、Ｒ₁及びＺが前記と同じである化合物を、酸の存在下でＲ₂が前記 と同じであるＲ₂ＯＨで表される化合物の光化学的付加により変換するステップ と、所望の場合、前記式 Ｉで表される得られた化合物を薬剤として許容されるその塩に変換するステップ とを含む。 所望の場合、前記の製造方法の組合せ、あるいは、エルゴット誘導体で知られ ている合成法により、製造法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ ）によって製造される式Ｉで表される分子の様々な部位をさらに変化させうるこ とに留意されたい。 前記（ｉ）に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、前記式ＩＩａで表され る化合物をエタノール中、ヒドラジン水和物と還流して反応させることによって 調製できる。対応するヒドラジドが、得られたこれを０℃で塩酸の存在下で亜硝 酸ナトリウムで処理し、続いて９０〜１００℃に加熱することによって、一般式 ＩＩＩで表される化合物に変換された。（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒ ｅａｃｔ．、３巻、３３７ページ、１９４６年）。 続いて、５〜１０℃で氷酢酸中、亜硝酸ナトリウムで処理すると、相当するア セチルオキシ誘導体が得られた。これを水酸化ナトリウムのエタノールまたはメ タノール溶液中３５〜７０℃の温度範囲でけん化することにより、一般式Ｉで表 される化合 物が得られた。Ｒ₂がメチル基の場合、これらの化合物を１０〜１５％の硫酸、 トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、１０〜３５℃でＲ₂−Ｏ Ｈと反応させることにより、Ｒ₂がメチルとは異なる基である一般式Ｉで表され る化合物に変換できる。 前記（ｉｉ）に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、前記式ＩＩで表され る化合物を還元することにより、ｎが１である一般式Ｉで表される化合物を得る ことによって調製できる。還元は０〜５０℃でテトラヒドロフランまたはジオキ サン等の溶媒中ＬｉＡｌＨ₄等の還元剤、または１５〜７０℃でイソプロパノー ルまたはメタノール等の溶媒中ＮａＢＨ₄等の還元剤を用いて行うことができる 。 次いで、ｎが１である式Ｉで表される化合物を０〜５℃でピリジン中塩化メタ ンスルホニルと反応させると、前記式ＩＶで表される化合物が得られ、次いで５ ０〜９０℃でジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中ＫＣＮと反応 させると前記式Ｖで表される化合物が得られる。式Ｖで表される化合物を塩化水 素ガス存在下でメタノールと反応させると式ＶＩで表される化合物が得られ、こ れを前記のように還元することによ りｎが２である式Ｉで表される化合物が得られる。 前記（ｉｉｉ）に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、前記式ＩＶで表さ れる化合物を６０〜８５℃でジメチルホルムアミド中、ナトリウムマロン酸ジメ チルと縮合させて式ＶＩＩで表される化合物を製造し、これを塩化ナトリウムの 存在下ジメチルスルホキシド中で１００〜１２０℃に加熱して式ＶＩＩＩで表さ れる化合物に変換し、さらに、式ＶＩＩＩで表される化合物を前記のように還元 することによりｎが３の式Ｉで表される化合物が調製できる。（Ｃ．Ｓ．Ｍａｒ ｖｅｌ及びＦ．Ｄ．Ｈａｇｅｒ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、１巻、２４８ページ、 １９４１年）。 前記（ｉｖ）に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、前記式ＩＩで表され る化合物を０〜５５℃でジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中 、グリニャール試薬Ｒ₄ＭｇＢｒと縮合させることにより調製できる。（Ｗ.Ｗ. Ｍｏｙｅｒ及びＣ.Ｓ.Ｍａｒｖｅｌ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、２巻、６０２ペー ジ、１９４３年）。 前記（ｖ）に記載の式Ｉで表される化合物は、例えば、前記式ＩＸで表される 化合物を、希硫酸存在下、１０〜４０℃で水 銀／中圧ランプを用い、Ｒ₂ＯＨを光化学的に付加することによって調製できる 。 式Ｉで表される化合物を製造する場合の出発材料のいくつかは知られている。 それ以外の化合物は知られている方法で、知られている化合物から出発して同様 に製造できる。式Ｉで表される知られている化合物は、米国特許３，２２８，９ ４３、ＥＰ−Ａ−０ ００４ ６６４，ＥＰ−Ａ−Ｏ−１５６６４５及び米国特 許４，８６１，７９３中に、生物学的に活性なエルゴリン化合物の製造中間体と してのみ記載されており、それらの製造方法も記載されている。 予想外なことに、式Ｉで表されるエルゴリン誘導体が、アルツハイマー病また はダウン症候群等におけるＰＫＣ活性の低下、老人性記憶障害若しくは老人性学 習障害に伴う神経変性病状の治療に使用できることが判明した。 式Ｉで表される化合物は、ＰＫＣの内因性基質であり、ｉｎ ｖｉｖｏ状態に 極めて類似したＢ−５０／ＧＡＰ−４３のリン酸化をｉｎ ｖｉｔｒｏで促進で きる。 さらに、式Ｉで表される化合物は、海馬及び線条体等の脳の異なる部位のシナ プトソーム中のＰＫＣ転座（dislocation） を増加させることができる。 したがって、本発明の化合物は、種々の形態の痴呆、記憶障害、アルツハイマ ー病及びダウン症候群等のＰＫＣシグナル変換経路の機能性低下に伴う病状の治 療に用いることが可能と思われる。 本発明の化合物の毒性は、経口で＞８００ｍｇ／ｋｇと極めて低く、したがっ て有用な薬物として安全に使用できる。 実験の部−生物学的データ Ｂ−５０／ＧＡＰ−４３のリン酸化 Ｇｒａａｎ Ｔら(Ｄｅ Ｇｒａａｎ Ｐ．Ｎ．Ｅ．、Ｍｏｒｉｔｚ Ａ．、 Ｄｅ Ｗｉｔ Ｍ．及びＧｉｓｐｅｎ Ｗ．Ｈ．、「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ−５０ ｂｙ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ ｅｘｔｒａｃ ｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ ｐｌａ ｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１８巻、８７ ５〜８８１ページ、１９９３年)の方法でラットの脳から精製したＢ−５０を基 質として用いた。タンパク質のリン酸化は、Ｋｉｋｋａｗａら（Ｋｉｋｋａｗａ Ｕ.、Ｇｏ Ｍ.、Ｋｕｏｍｏｔｏ Ｊ.及びＮｉｓｈｉｚｕｋａ Ｙ． 「Ｒａｐｉｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＫＣ ｂｙ ＨＰＬＣ」、 Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、１３５巻、６３６〜 ６４３ページ、１９８６年）（０．０１２μｇ／１μｇ基質／７．５μＭ ＡＴ Ｐ、１マイクロキューリー／管）の方法で精製したＰＫＣにより、２０ｍＭのｐ Ｈ７．０のＴｒｉｓ ＨＣｌ、 １０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．２ｍＭのＣａＣｌ₂ 、１μｇ／１００μｌのＰＳを含有する反応混合物中で行った。γ³²Ｐ−ＡＴＰ をリン酸供与体として用いた。インキュベーションは３０℃で５分間行い、３％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、５％２−メルカプトエタノール、１０％グ リセロール、ｐＨ６．８の０．１２ＭＴｒｉｓＨＣｌ中の０．００２％ブロモフ ェノールブルーを含有する停止液を体積で３分の１量加えて反応を停止させた。 次いで、試料を可溶ゲル中１１％アクリルアミド−０．３％ビス−アクリルアミ ドを用い一次元のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）にかけ た。得られたゲルを染色、次いで脱染色し、オートラジオグラフィを行った。オ ートラジオグラム上のＢ−５０バンドの定量分析は、密度計測分析で行った。 本発明の化合物は、ＰＫＣの特異的シナプス前基質である成長関連タンパク質 Ｂ−５０のｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるリン酸化を促進するが、このタンパク質は 、シナプス形成性関連の諸事象において、様々な伝達過程で重要な役割をつとめ ることが知られている。 異なる脳領域におけるＰＫＣ転座 Ｄｕｎｋｌｅｙ(Ｄｕｎｋｌｅｙ ｐ.Ｒ.、Ｈｅａｌｔｈ Ｊ．Ｗ．、Ｈａｒ ｒｉｓｏｎ Ｓ．Ｍ．、Ｊａｒｖｉｅ Ｐ．Ｅ．、Ｇｌｅｎｆｉｅｌｄ Ｐ．Ｊ ．、及びＲｏｓｔａｓ Ｊ．Ａ．Ｐ．「Ａ ｒａｐｉｄ ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏ ｎ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏ ｆ ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｆｒｏｍ Ｓ１ ｆｒａｃ ｔｉｏｎ：ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓ ｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｂｒａｉｎ ｒｅｓ、４４１巻 、５９〜７１ページ、１９８８年)により記載された方法に従って、精製シナプ トソームを得た。 皮質、海馬から精製したシナプトソーム（１０ｍｇ／ｍｌ）は、酒石酸（ｐＨ ７．０）に溶解した本発明の化合物の用量を段階的に増やしながら添加するか、 あるいは基質のみを添加し、３０℃で１５分間インキュベートした。 インキュベーション終了後、精製シナプトソームを１０ｍＭのＥＧＴＡを含有 する冷却したクレブス緩衝液中に集め、次いでＳｈｅａｒｍａｎｎら（Ｓｈｅａ ｒｍａｎ Ｍ．Ｓ．、Ｓｈｉｎｏｍｕｒａ Ｔ．、Ｏｄａ Ｔ．及びＮｉｓｈｉ ｚｕｋａ Ｙ．「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｎｄ ａｒ ａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、２７９巻、２６１〜２ ６４ページ、１９９１年）に従って処理した。 シナプトソームをクレブス緩衝液中、撹拌しながら４℃で３０分間、溶解した 。溶解した懸濁液を１０００００ｇで６０分間遠心分離した。得られた上清は「 サイトゾル分画」として処理した。ペレットを０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ を含有する溶解用緩衝液中に４℃で４５分間、再懸濁させた。遠心分離を繰り返 し、得られた上清を「膜分画」とした。サイトゾル及び 膜分画に含まれるタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロー ス紙に吸着させた。 ウェスタンブロット上のＰＫＣはポリクローナル全ＰＫＣ抗体（Ｕｐｓｔａｔ ｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により検出した。ウェスタンブロット法によ るＰＫＣアイソザイムの分析は、モノクローナル抗体（ＧＩＢＣＯ）を用いて行 った。抗原抗体複合体は化学発光増感で検出した。結果はコンピュータ支援イメ ージ解析により分析し、対照条件でのＰＫＣ転座に対する百分率で表した。 本発明の化合物の海馬シナプトソームにおけるＰＫＣ転座のデータを下記の表 に示す。 精製され活性のあるシナプトソームを用いた生理条件下の分析で、本発明の化 合物はＰＫＣの膜コンパートメントへの転座を増加させることができる。これら の結果は、アルツハイマー病脳内の種々の領域の粒子分画でＰＫＣ濃度の顕著な 低下が見られることを考慮すると、特に興味あるものである（Ｍａｓｌｉａｈ Ｅ．、Ｃｏｌｅ Ｇ．、Ｓｈｉｍｏｈａｍａ Ｓ．、Ｈａｎｓｅｎ Ｌ.、Ｄｅ Ｔｅｒｅｓａ Ｒ.、Ｔｅｒｒｙ Ｒ．Ｄ．及びＳａｉｔｏｈ Ｔ．「Ｄｉｆ ｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎ ａｓｅ Ｃ ｉｓｏｚｙｍｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ ｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１０巻、２１１３〜２１２４ページ、１９９０年 ）。 本発明は、薬剤として許容される賦形剤（担体または希釈剤）と式Ｉで表され る化合物からなる薬剤組成物も包含する。本発明の化合物を含有する薬剤組成物 は、下記の従来法により製造され、薬剤として適切な剤形で投与される。例えば 、固体の経口剤は活性化合物と共に、ラクトース、ブドウ糖、セルロース、コー ンスターチまたはバレイショ澱粉等の希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウムまたはカルシ ウム、及び／またはポリエチレングリコール類等の潤滑剤、デンプン、アラビア ゴム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニールピロリドン等の結合剤及 び一般に薬物の製剤に用いられる非毒性及び不活性な物質を含有できる。これら の薬剤調製物は、知られている方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣また はフィルムコーティング工程等の手段を用いて製造できる。 錠剤は以下のようにして製造できる。 上記成分をあわせてブレンドし、それぞれ４６０ｍｇの錠剤に圧縮成型する。 経口投与用の液状分散剤では、例えばシロップ、乳濁液または懸濁液が可能で ある。シロップ剤は、担体として、例えば、ショ糖またはグリセリンとショ糖及 び／またはマンニトール及び／またはソルビトール等を含有できる。懸濁剤及び 乳濁剤は 担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチンまたは ポリビニルアルコールを含有できる。坐剤は、活性化合物と共に薬剤として許容 される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、またはレシチンを含 有できる。一般に、薬物は、活性成分が１日に体重１ｋｇあたり５〜５０ｍｇ、 好ましくは体重１ｋｇあたり５〜１５ｍｇとなるように、単回または分割して投 与される。 以下の実施例で本発明を例示する。 実施例１６−メチル−８β−（３−ヒドロキシ）プロピル−１０α−メトキシ−エルゴリ ン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₃、破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９）＝単結 合、Ｚ＝（ＣＨ₂）₃ＯＨ） ４．３ｇの６−メチル−８β−トシルオキシメチル−１０α−メトキシ−エル ゴリン、２．５ｇのナトリウムマロン酸ジエチル及び１．５ｇのヨウ化カリウム を３０ｍｌのジメチルスルホキシド中に加え、さらに１０ｍｌのマロン酸ジエチ ルを加えた混合物を、攪拌しながら７５℃で２時間加熱した。 溶液を氷水に注加し、得られた沈殿をろ別、乾燥し、酢酸エ チルを溶出溶媒に用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィを行う。所望の分画 を合わせ、蒸発乾固し、エタノールで結晶化すると、３．２ｇの２−エトキシカ ルボニル−３−（６−メチルエルゴリン−１０α−メトキシ−８β−イル）−プ ロピオン酸エチルエステルが得られた。 １５ｇの２−エトキシカルボニル−３−（６−メチルエルゴリン−１０α−メ トキシ−８β−イル）−プロピオン酸エチルエステル及び１５ｇの無水塩化ナト リウムを１００ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、撹拌しながら、１８０ ℃で１時間加熱した。 溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で数回洗浄した。乾 燥し、溶媒を留去し、残留物をエタノールから２回結晶化を行うと、１１ｇの３ −（６−メチルエルゴリン−１０α−メトキシ−８β−イル）−プロピオン酸エ チルエステルが得られた。 ５ｇの水素化リチウムアルミニウムを１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸 濁し、攪拌しながら、２５℃で１５ｇの３−（６−メチルエルゴリン−１０α− メトキシ−８β−イル）−プロピオン酸エチルエステルを少量ずつ加えた。 ５時間攪拌した後、過剰の水素化物は１０ｍｌの水を注意深く加えて分解した 。懸濁液を濾過し、溶媒を留去した。 残留物をメタノールに溶解し、活性炭処理を行い、エタノールで結晶化すると 融点１９０〜１９５℃の標題化合物が９．６ｇ得られた。 実施例２６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（２−ヒドロキシ）エトキシ− エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８， ９）＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） １０ｇの６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリ ンを１００ｍｌのエチレングリコール中に溶解し、撹拌しながら７．５ｍｌの濃 硫酸で室温で処理した。３時間撹拌後、反応溶液を氷水に注ぎ、濃水酸化ナトリ ウム溶液でアルカリ性にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、エタノールで結晶化 すると、融点２０１〜２０５℃の標題化合物が７５％の収率で得られた。 実施例３６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−（２−ヒドロキシ）エトキシ− エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８， ９）＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代え て６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンを用い 、実施例２と同様の操作を行い、融点１７８〜１８０℃の標題化合物を６０％の 収率で得た。 実施例４６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−（３−ヒドロキシ）プロポキシ −エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（ ８，９）＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） エチレングリコールに代えて１，３−プロパンジオールを用い、実施例２と同 様の操作を行い、融点１８９〜１９５℃の標題化合物を５５％の収率で得た。 実施例５６−メチル−８α−（３−ヒドロキシ）プロピル−１０α−メトキシ−エルゴリ ン （Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＣＨ₃、破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９）＝単結合、Ｚ ＝（ＣＨ₂）₃ＯＨ） ６−メチル−８β−トシルオキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代 えて６−メチル−８α−トシルオキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンを 用い、実施例１と同様の操作を行い、融点１３４〜１３８℃標題化合物を３５％ の収率で得た。 実施例６６−メチル−８β−（３−ヒドロキシ）プロピル−１０α−２−ヒドロキシ）エ トキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８， ９）＝単結合、Ｚ＝（ＣＨ₂）₃ＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代え て６−メチル−８β−（３−ヒドロキシ）プロピル−１０α−メトキシ−エルゴ リンを用い、実施例２と同様の操作を行い、融点２１２〜２１５℃の標題化合物 を５７％の収率で得た。 実施例７６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（２−メトキシ）エトキシ−エ ルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、破線（２，３）＝ 二重結合、破線（８，９）＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） エチレングリコールに代えて２−メトキシエタノールを用い、実施例２と同様 の操作を行い、融点１８８〜１９３℃の標題化合物を６７％の収率で得た。 実施例８６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９）＝単結 合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） エチレングリコールに代えて水を用い、実施例２と同様の操作を行い、融点１ ７５〜１７９℃の標題化合物を８５％の収率で得た。 実施例９６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−ヒドロキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９）＝単結 合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン製造 の母液から、融点１３４〜１３７℃の標題化 合物が５％の収率で得られた。 実施例１０８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、線（８，９）＝単結合、Ｚ ＝ＣＨ₂ＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代え て８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンを用い、実施例８と 同様の操作を行い、融点１４５〜１４９℃の標題化合物を６５％の収率で得た。実施例１１ ８β−ヒドロキシメチル−１０α−（２−ヒドロキシ）エトキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９） ＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代え て８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンを用い、実施例２と 同様の操作を行い、融点１９８〜２０５℃の標題化合物を７５％の収率で得た。 実施例１２６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₃、破線（２，３）＝二重結合、破線（８，９）＝単結 合、Ｚ＝（ＣＨ₃）₂ＣＯＨ） ５ｇの６−メチル−８β−メトキシカルボニル−１０α−メトキシ−エルゴリ ンを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、これに１Ｍのヨウ化メチルマ グネシウムのテトラヒドロフラン溶液２５ｍｌを滴下した。 懸濁液を２時間還流し、次いで２５ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で処理し た。 ろ過後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、乾燥した。溶媒を 留去し、アセトンで結晶化すると、融点１４１〜１４７℃の標題化合物が３．７ ｇ得られた。 実施例１３６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−（２−ヒドロキシ）エ トキシ−エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８， ９）＝単結合、Ｚ＝（ＣＨ₃）₂ＣＯＨ） ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンに代え て６−メチル−８β−ジメチルヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリ ンを用い、実施例２と同様の操作を行い、融点１７８〜１８４℃標題化合物を４ ３％の収率で得た。 実施例１４６−（２−ヒドロキシ）エチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ− エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、破線（２，３）＝二重結合、破線（８， ９）＝単結合、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） ３ｇの８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン及び３ｇの炭 酸カリウムを２５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、撹拌しながら１．３ ｇの２−ブロモエタノールを加えた。 室温で３時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で徹底的に洗浄した 。乾燥後、溶媒を留去して残留物を少量のシリカゲルを用いてクロマトグラフィ で精製し、エタノールで結晶化すると融点１９８〜２０４℃の標題化合物が２． １ｇ得られた。 実施例１５２，３β−ジヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ −エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₃、破線（２，３）＝単結合、破線（８，９）＝単結合 、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） ５ｇの６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン を３５ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、窒素気流中、０．７ｇの水素化ホウ 素ナトリウムを少量ずつ注意しながら加えた。 １０分間撹拌後、溶液を氷水で希釈し、アンモニア水で塩基性とし、ジクロロ メタンで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムを溶出液とし てシリカゲルカラムで分離し、酢酸エチルで結晶化すると、融点１３４〜１３８ ℃の標題化合物が１．３ｇ得られた。 実施例１６２，３α−ジヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ −エルゴリン （Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＣＨ₃、破線（２，３）＝単結合、破線（８，９）＝単結合 、Ｚ＝ＣＨ₂ＯＨ） 実施例１５の化合物の結晶化母液のシリカゲルクロマトグラフィを行い、クロ ロホルム／メタノール（９：１）混液で慎重に溶出し、イソプロパノールで結晶 化すると、融点９７〜１０２℃の標題化合が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＩ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 カルパーニヤ，ニコラ イタリー国、イ―20014・ネルビアーノ、 ビア・アー・テルツアギ、41 (72)発明者 バラシ，マリオ イタリー国、イ―20146・ミラン、ビア・ モンクツコ、24／アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）で表されるエルゴリン誘導体であって、 上式で、 Ｒ₁は水素原子、または任意選択でＣ₃−Ｃ₇環状アルキル、ヒドロキシル基、 またはＲ₃がヒドロキシル若しくはヒドロキシメチル基のＲ₃−置換フェニル基で 置換された、直鎖または分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を 表し、 Ｒ₂は水素原子、または任意選択でヒドロキシル基、またはＲ₃が前記と同じで あるＲ₃−置換フェニル基、またはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ基で置換された、直鎖ま たは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₂−Ｃ₅アルケニル基を表し、２、３位及 び８、９位の破線はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、Ｚは、ｎが ０または１から３の整数である（ＣＨ₂）_nＯＨ基、またはＲ₄がＣ₁−Ｃ₅アルキ ル基またはフェニル基である Ｃ（Ｒ₄）₂ＯＨ基を表すエルゴリン誘導体、または薬剤として許容されるその塩 の神経変性疾患治療における使用。 ２．Ｒ₁は水素原子、メチル、２−ヒドロキシエチルまたは（２−ヒドロキシ− ２−フェニル）エチル基、Ｒ₂は水素原子またはメチル、１−メチルエチル、プ ロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル 基、Ｚは（ＣＨ₂）_nＯＨ基、またはＣ（Ｒ₄）₂ＯＨ基で、ｎは０、１または２、 Ｒ₄はメチルまたはフェニル基である、請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘 導体の使用。 ３．アルツハイマー病、ダウン症候群、痴呆、記憶障害の治療における、請求の 範囲第１項または第２項に記載する使用。 ４．６−メチル−８β−ヒドロキシ−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８α−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−（１−メチルエトキシ）−エル ゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−ヒドロキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０β−ヒドロキシ−エルゴリン、 ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−Δ−８，９−エルゴ レン、 ８β−ヒドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン６−メチル−８β−ヒ ドロキシメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン、及び ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１０α−プロポキシ−エルゴリン。 を除く請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表されるエルゴリン誘導体。 ５．Ｚがヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル基ではなく、Ｒ₁ が水素またはメチル、プロピル基、Ｒ₂が水素、またはメチル、プロピル、イソ プロピル基、２、３位の破線が二重結合であり、８、９位の破線が単結合または 二重結 合を表すことに特徴づけられる、請求の範囲第１項に記載の式Ｉで表されるエル ゴリン誘導体。 ６．請求の範囲第４項または第５項に記載の式Ｉで表される化合物または薬剤と して許容されるその塩の製造法であって、知られているエルゴリンから適切な化 学変換によって前記式Ｉで表されるエルゴリンを製造するステップと、所望の場 合、式Ｉで表される得られたエルゴリンを、薬剤として許容されるその塩に変換 するステップとを含む方法。 ７．Ｚがヒドロキシル基で８、９位の破線が単結合である、請求の範囲第４項に 記載の式Ｉで表される化合物、または薬剤として許容されるその塩の製造方法で あって、 （１）式ＩＩａで表され、 上式で、Ｒ₅がＣ₁−Ｃ₅アルキル基で破線及びＲ₁及びＲ₂が請求の範囲第４項の 記載と同じである化合物を、ヒドラジンと反応させ、得られる８−ヒドラジド誘 導体を酸性条件下で亜硝 酸塩で処理するステップと、 （２）式ＩＩＩで表され、 上式で、破線、Ｒ₁及びＲ₂が前記と同じである得られた８−アミノ誘導体を、酢 酸の存在下に亜硝酸塩と反応させ、得られた８−アセチルオキシ誘導体を加水分 解するステップと、所望の場合、 （３）得られる式Ｉで表され、 上式で、破線及びＲ₁が前記と同じで、Ｒ₂がメチル基である化合物を、酸存在下 で式Ｒ₂−ＯＨで表される化合物と反応させてＲ₂がメチル基と異なる式Ｉで表さ れる化合物に変換するステップと、所望の場合、式Ｉで表される得られた化合物 を、 薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを含む方法。 ８．Ｚが式（ＣＨ₂）_nＯＨで表される基であり、ｎが１または２である、請求の 範囲第４項に記載の式Ｉで表される化合物、または薬剤として許容されるその塩 の製造方法であって、 （１）式ＩＩで表され、 上式で、破線、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₅が請求の範囲第７項の記載と同じである化合物 を還元するステップと、所望の場合、 （２）式Ｉで表され、式中ＺがＣＨ₂ＯＨを表す得られた化合物を塩化メタンス ルホニルで処理するステップと、 （３）式ＩＶで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂及び破線が前記と同じである得られた化合 物を、ＫＣＮと反応させるステップと、 （４）得られる式Ｖで表され、上式で、Ｒ₁、Ｒ₂及び破線が前記と同じである化合物を、Ｒ₅が前記と同じであ る式Ｒ₅ＯＨで表されるアルコールの存在下で酸と反応させるステップと、 （５）式ＶＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた化合物を還元する ステップと、所望の場合、前記ステップ（１）と同様にして得られるＺがＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨである式Ｉで表される化合物を、薬剤として許容され るその塩に変換するステップとを含む方法。 ９．ＺがＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである、請求の範囲第４項に記載の式Ｉで表され る化合物、または薬剤として許容されるその塩の製造方法であって、 （１）請求の範囲第８項に記載の式ＩＶで表される化合物を、マロン酸ジ−Ｃ₁ −Ｃ₅アルキルの塩と縮合させるステップと、 （２）式ＶＩＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた化合物を加熱する ステップと、 （３）式ＶＩＩＩで表され、 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅及び破線が前記と同じである得られた化合物を還元する ステップと、所望の場合、式Ｉで表される得 られた化合物を薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを含む方法。 １０．請求の範囲第４項に記載の式Ｉで表され、ＺがＣ(Ｒ₄)₂ＯＨであり、Ｒ₄ が請求の範囲第４項の記載と同じである化合物、または薬剤として許容されるそ の塩の製造方法であって、（１）請求の範囲第８項に記載の式ＩＩで表される化 合物を、Ｒ₄が前記と同じである式Ｒ₄ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬と縮 合させるステップと、所望の場合、式Ｉで表される得られた前記化合物を薬剤と して許容されるその塩に変換するステップを含む方法。 １１．請求の範囲第４項に記載の式Ｉで表される、８、９位の破線が単結合であ る化合物の製造方法であって、式ＩＸで表され、 上式で、破線、Ｒ₁及びＺが請求の範囲第４項の記載と同じである化合物を、酸 の存在下でＲ₂が請求の範囲第４項の記載と 同じであるＲ₂ＯＨで表される化合物の光化学的付加により変換するステップと 、所望の場合、前記式Ｉで表される得られた化合物を薬剤として許容されるその 塩に変換するステップとを含む方法。 １２．活性成分である請求の範囲第４項に記載の式Ｉで表されるエルゴリン、ま たは薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される担体または希釈剤と の混合物からなる薬剤組成物。 １３．神経変性疾患の治療に用いられる、請求の範囲第４項に記載の式Ｉで表さ れるエルゴリン誘導体、または薬剤として許容されるその塩。