JP2000507933A

JP2000507933A - シクロアルキル誘導体およびその固相合成

Info

Publication number: JP2000507933A
Application number: JP9533086A
Authority: JP
Inventors: シュタインメッツアドリアン; エフティーツェルッツ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-06
Publication date: 2000-06-27
Also published as: CN1218448A; EP0888262A1; AU712164B2; NO310066B1; CN1140485C; CA2248600A1; WO1997034852A1; EP0888262B1; DE19610103A1; RU2197458C2; DE59711686D1; US6521780B1; AU2024497A; NO984227D0; ATE268318T1; NO984227L

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中ｎは０〜４であり、他の変項は請求項（１）に記載されたような意味を有する］のシクロアルキル誘導体；その製造方法；およびその式（ＶＩ）：［式中Ｘは−ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂ＯＨを表わす］の化合物製造のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】シクロアルキル誘導体およびその固相合成本発明は、シクロアルキル誘導体、その製造方法およびその使用に関する。古典的作用物質探索研究においては、新規化合物の生物学的作用は、全生物体、たとえば植物または微生物に対するランダムスクリーニングにおいて試験された。その際、生物学的試験は合成化学に関して制限因子である。分子生物学および細胞生物学による分子テストシステムの提供により、事態は劇的に変化した。最近の作用物質探索研究に関し現今、たとえば受容体結合測定法、酵素検定および細胞−細胞相互作用測定のような多数の分子試験システムが開発された。これらテストシステムの自動化および小型化が、高い試料処理量を可能にする。この発展により益々短い時間に益々多数の化学薬品を、ランダムスクリーニングにおけるその生物学的作用、ひいては医薬、獣医薬または農作物保護における作用物質に対する指導的構造（Ｌｅｉｔｓｔｒｕｋｔｕｒ）としての可能な使用を試験することができる。最近の自動化されたテストシステムは、マススクリーニング（Ｍａｓｓｅｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）において年間１０００００以上の化学薬品の生物学的効果の試験を可能にする。この発展により、古典的合成化学は作用物質探索研究における制限因子になった。これらテストシステムの性能を完全に利用すべき場合には、化学的作用物質指導的構造合成の効率をかなり増加しなければならない。この必要な効率増加のために、組合せ化学（ｋｏｍｂｉｎａｔｏｒｉｓｃｈｅＣｈｅｍｉｅ）が、殊に該化学が自動化された固相合成法を使用する場合に、寄与することができる（たとえば論文に対する概説Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年３７巻１２３３ページおよび１９９４年３７巻、１３８５ページ参照）。組合せ化学は、多種多様の異なる化合物、いわゆる物質ライブラリー（Ｓｕｂｓｔａｎｚｂｉｂｌｉｏｔｈｅｋｅｎ）の合成を可能にする。固相合成は、副産物および過剰の反応物を容易に除去することができるので、生成物の費用のかかる精製は必要でないという利点を有する。完成した合成生成物は、直接、つまり担体に結合してまたは固相から脱離した後マススクリーニングに供給することができる。中間体も、マススクリーニングで試験することができる。従来記載された適用は、主としてペプチドおよびヌクレオチド領域（Ｌｅｂｌｅｔａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．４１巻、１９９３年：２０３ページおよびＷＯ９２／０００９１号）またはその誘導体（ＷＯ９６／００３９１号）に制限される。薬剤としてのペプチドおよびヌクレオチドはその不十分な薬理学的性質のため制限されて使用可能であるにすぎないので、ペプチドおよびヌクレオチド化学から公知で確実な、合成有機化学の固相合成法を利用するのが望ましい。米国特許５２８８５１４号には、ペプチドおよびヌクレオチド化学外の有機化学における組合せ固相合成の１つにつき報告される。米国特許５２８８５１４号は、１，４−ベンゾジアゼピンの固相逐次合成を記載する。ＷＯ９５／１６７１２号、ＷＯ９５／３０６４２号およびＷＯ９６／００１４８号は、組合せ化学における可能な作用物質の別の固相合成を記載する。しかし、マススクリーニングにおける最近のテストシステムの可能性を十分に利用できるようにするためには、できるだけ高い構造上の多様性を有する新規化合物を不断にマススクリーニングに供給することが必要である。この方法ににより、新規作用物質指導的構造の同定および最適化のための時間をかなり短縮することができる。従って、不断に種々雑多な新規組合せ固相合成を開発することが必要である。その際、生物学的に有効な化合物を指向することが重要である。医薬領域および植物保護領域における可能な作用物質としてのシクロアルキル誘導体、殊にシクロアルキルマロン酸エステル誘導体の重要性にかんがみ、固相でそれを製造するため、殊に引き続きマススクリーニングでの試験のための能率的方法を使用させることが極めて重要である。本発明の課題は、組合せ化学の要件を満足する、固相でのシクロアルキル誘導体の迅速かつ能率的製造方法を提供することである。ところで、式Ｉ［式中変数および置換基は次の意味を有する：（Ｐ）は固相を表わし、（Ｌ）は２〜１２個の炭素原子を有するリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）または構造− ＣＨ₂ＣＨ₂−（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）_1-100−を表わし、Ｒ¹は水素または低分子量有機基を表わし、Ｒ²は水素または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表すかまたはＲ¹およびＲ²は一緒になって場合により置換された４〜８員環を表わし、Ｒ³は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはアリールを表わし、Ｒは低分子量有機基を表わすかまたは２個の隣接基Ｒは一緒になって場合により置換された炭素同素環または複素環を形成し、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜ｎ＋２である］のシクロアルキル誘導体の製造方法を見出したが、該方法は式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのアルデヒドと塩基の存在で反応させて式ＩＶの化合物を得、得られた生成物をルイス酸の存在で環化することを特徴とする。さらに、本発明は新規シクロアルキル誘導体およびその使用に関する。固相（Ｐ）として、本発明の方法において、固相ペ）を使用することができる。利用できる担体は、それが使用した合成化学と相容性である限り、多数の材料からなることができる。担体の大きさは、材料次第で広い範囲内で変えることができる。好ましくは、１μｍ〜１．５ｃｍの範囲内の粒子が担体として使用され、とくに好ましくはポリマーの担体の場合には１μｍおよび１００μｍの間の範囲内の粒子が使用される。担体の形状は任意であるが、球形粒子が好ましい。担体は、均質または不均質な粒度分布を有することができるが、均質な粒度が好ましい。適当な固相（Ｐ）は、たとえばセラミック、ガラス、ラテックス、架橋ポリスチロール、ポリアクリルアミド、シリカゲル、セルロース粒子、樹脂、金またはコロイド状金属粒子である。反応体の結合ないしは合成後の合成生成物の脱離を可能にするためには、担体は適当に機能化されているかまたは相応する官能基を有するリンカーを備えていなければならない。適当で好ましい担体ないしは担体−リンカーの結合体は、たとえばクロルベンジル樹脂（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄｈａｒｚ）、リンク樹脂（Ｒｉｎｋ−Ｈａｒｚ）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、ジーバー樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ−Ｈａｒｚ）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、ワング樹脂（Ｗａｎｇ−Ｈａｒｚ）（Ｂａｃｈｅｍ）、テンタゲル樹脂（Ｔｅｎｔａｇｅｌ−Ｈａｒｚ）（Ｒａｐｐ−Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）、ペガ樹脂（Ｐｅｇａ−Ｈａｒｚ）（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはポリアクリルアミドである。担体としてクロルベンジル樹脂、テンタゲル樹脂またはポリアクリルアミドがとくに好ましい。固相に対する２〜１２個の炭素原子を有する好ましいリンカーの結合のために、固相は場合により当業者に公知の方法で変性しなければならない。リンカーは分枝または非分枝、キラルまたはアキラルであってもよい。ジオールとして、たとえばエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２−メチル −１，４−ブタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，３−ヘキサンジオール、１，４−ヘキサンジオール、１，５−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール、２，３−ヘキサンジオール、２，４−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジオール、２−メチル−１，５−ペンタンジオールまたは３−メチル−１，５−ペンタンジオールが挙げられる。リンカー結合樹脂のヒドロキシ基の濃度決定のために、この樹脂を３，５−ジニトロベンゾイルクロリドとピリジン中で反応させ、得られたエステルの窒素定量がヒドロキシ基濃度の尺度である。これは樹脂１ｇあたりヒドロキシ基０．５〜０．８５ｍモルの範囲内にある。ポリアクリルアミド［（Ｐ）−ＮＨ₂］は、たとえば４−クロルメチル安息香酸を用い、二回脱プロトン化されたリンカーが結合することができるように誘導体化することができる（図式Ｉ）。図式Ｉ： 1) 2) 担体と４−クロルメチル安息香酸との間のアミド結合（１）は、溶媒中でたとえばジイソプロピルカルボジイミド（＝ＤＩＣ）を用いて作ることができる。アミド結合を作るために適当な別のカップリング試剤は、たとえばＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰまたはＰＹＢＯＰである（文献：Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔ．Ｒｅｖ．３５巻、１９９０年：１６１〜２１４ページ）。機能化された固相形成のための溶媒としては、非プロトン化、無極性または極性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＳＯまたはＴＨＦが適当である。単一溶媒または混合物を使用することができる。メリフィールド樹脂に対する好ましいリンカーの結合は、直接二回脱プロトンされた形のリンカー（図式Ｉ、２）で上述した溶媒の存在において行なうことができる。反応（２）は、３０および１５０℃の間、好ましくは６０および１００℃の間で実施される。固相からの合成生成物の脱離は、還元、エステル交換、アミド化または塩基触媒作用により行なうことができる。式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物中のＲ¹は、水素または場合により少なくとも１個の酸素原子および／または少なくとも１個のヘテロ原子のほかに１〜２６個の炭素原子を含有しうる低分子量の有機基を表わす。Ｒ¹に対する低分子量の有機基としては、場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）基、アルキルアリール基、アルキルヘタリール基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基が挙げられる。アルキル基としては、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₈アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１ −エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルが挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基が挙げられる。アルケニル基としては、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₈アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル −１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１− ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル− １−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２ −メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル −３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１− ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３ −ジメチル−３−ブテニル、２．２−ジメチル３−ブテニル、２，３−ジメチル１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニルが挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基が挙げられる。アルキニルは、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基、たとえばエチニル、プロプ−１−イン −１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１ −イン−４−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１−イン−５−イル、ｎ−ペント−２− イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４−イル、ｎ−ペント−２−イン−５ −イル、３−メチル−ブト−１−イン−３−イル、３−メチル−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−１− イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−４ −イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イル、３−メチル−ペント−１−イン−１−イル、３−メチル−ペント−１−イン−３ −イル、３−メチル−ペント−１−イン−４−イル、３−メチル−ペント−１− イン−５−イル、４−メチル−ペント−１−イン−１−イル、４−メチル−ペント−２−イン−４ −イルまたは４−メチル−ペント−２−イン−５−イルを意味する。アルキニル基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル鎖が挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の基が挙げられる。アリール基は、場合により、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい単環または縮合芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。ヘタリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい１個または数個のヘテロ芳香族３〜７員環を有する単環または縮合芳香環系を意味する。ヘテロ原子としては、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子が環または環系中に含有されていてもよい。アルキルアリール基としては、分枝鎖または非分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキルフェニル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルナフチル基、たとえばメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１− メチルプロピルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、ペンチルフェニル、１−メチルブチルフェニル、２−メチルブチルフェニル、３−メチルブチルフェニル、２，２−ジメチルプロピルフェニル、１ −エチルプロピルフェニル、ｎ−ヘキシルフェニル、１，１−ジメチルプロピルフェニル、１，２−ジメチルプロピルフェニル、１−メチルペンチルフェニル、２−メチルペンチルフェニル、３−メチルペンチルフェニル、４−メチルペンチルフェニル、１，１−ジメチルブチルフェニル、１，２−ジメチルブチルフェニル、１，３−ジメチルブチルフェニル、２，２−ジメチルブチルフェニル、２，３−ジメチルブチルフェニル、３，３−ジメチルブチルフェニル、１−エチルブチルフェニル、２−エチルブチルフェニル、１，１，２−トリメチルプロピルフェニル、１，２，２−トリメチルプロピルフェニル、１−エチル−１−メチルプロピルフェニル、１−エチル２−メチルプロピルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチル、１，１−ジメチルエチルナフチル、ペンチルナフチル、１−メチルブチルナフチル、２−メチルブチルナフチル、３−メチルブチルナフチル、２，２−ジメチルプロピルナフチル、１−エチルプロピルナフチル、ｎ−ヘキシルナフチル、１，１−ジメチルプロピルナフチル、１，２−ジメチルプロピルナフチル、１−メチルペンチルナフチル、２−メチルペンチルナフチル、３−メチルペンチルナフチル、４−メチルペンチルナフチル、１，１−ジメチルブチルナフチル、１，２−ジメチルブチルナフチル、１，３−ジメチルブチルナフチル、１，２−ジメチルブチルナフチル、１，３−ジメチルブチルナフチル、２，２−ジメチルブチルナフチル、２，３ −ジメチルブチルナフチル、３，３−ジメチルブチルナフチル、１−エチルブチルナフチル、２−エチルブチルナフチル、１，１，２−トリメチルプロピルナフチル、１，２，２−トリメチルプロピルナフチル、１−エチル−１−メチルプロピルナフチル、１−エチル−２−メチルプロピルナフチルが挙げられる。アルキルアリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。アルキルヘタリールは、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を環または環系中に含有する分枝鎖または非分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキルヘタリール基を意味する。アルキルヘタリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。アルキルカルボニル基としては、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニルのような分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル鎖が挙げられる。アリールカルボニル基としては、ベンゾイルまたはナフトイルが挙げられる。アルキルスルホニルは、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ− プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、１ −メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニルまたは１，１−ジメチルエチルスルホニルを表わす。アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルが挙げられる。すべてのアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩの化合物中のＲ²に対する基として、水素または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが挙げられ、その際 −アルキルは分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₈アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２ −メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルを意味し； −アルケニルは分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₈アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１− メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル− ３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル −３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１− ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３ −ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３− ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル− ３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル −２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニルを意味する。 −アルキニルは分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₆アルキニル鎖、たとえばエチニル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１− イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４ −イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、３−メチル−ブト−１−イン−４− イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イル、ｎ −ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ −１−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−６− イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イル、３ −メチル−ペント−１−イン−１−イル、３−メチルペント−１−イン−３−イル、３−メチル−ペント−１−イン−４−イル、３−メチル−ペント−１−イン −５− イル、４−メチル−ペント−１−イン−１−イル、４−メチル−ペント−２−イン−４−イルまたは４−メチル−ペント−２−イン−５−イルを意味しおよび −シクロアルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって場合により置換された４〜８員環を形成しうる。挙げたすべての基Ｒ²は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオまたは他の基の群からの少なくとも１つの別の基で置換されていてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物中のＲ³に対する基としては、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはアリールが挙げられ、その際 −アルキルは分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２− メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ− ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルを意味し、その際アルキル基は場合により置換された芳香環またはヘテロ芳香環で置換されていてもよく； −シクロアルキルは、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを意味し、 −アリールはフェニルまたはナフチルを意味する。記述したすべての基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオまたは他の基の群からの少なくとも１個の別の基で置換されていてもよい。式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物中のＲは、場合により少なくとも１個の酸素原子および／または少なくとも１個のヘテロ原子のほかに１〜２６個の炭素原子を含有しうる低分子量の有機基を表わす。Ｒに対する低分子量の有機基としては、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アルキルアリール、アルキルヘタリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルが挙げられる。アルキル基としては、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₈アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１ −エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１，３ −ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３ −ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルが挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基が挙げられる。アルケニル基としては、分枝または非分枝のＣ₂〜Ｃ₈アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１ −ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル３− メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル −１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３− ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１− ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３− メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４ −ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル− ３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２− ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル −２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル −１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニルが挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基が挙げられる。アルキニルは、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基、たとえばエチニル、プロプ−１−イン −１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ −ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ブト−２− イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−３ −イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１−イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４−イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、３−メチル−ブト−１−イン−３−イル、３−メチル −ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ− １−イン−３−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン −５−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イル、ｎ− ヘキシ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ− ３−イン−２−イル、３−メチル−ペント−１−イン−１−イル、３−メチル− ペント−１−イン−３−イル、３−メチル−ペント−１−イン−４−イル、３− メチル−ペント−１−イン−５−イル、４−メチル− ペント−１−イン−１−イル、４−メチル−ペント−２−イン−４−イルまたは４−メチル−ペント−２−イン−５−イルを意味する。アルキニル基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル鎖が挙げられる。置換基としては、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１個または数個の基が挙げられる。アリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい単環または縮合芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。ヘタリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい１個または数個のヘテロ芳香族３〜７員環を有する単環または縮合芳香環系を意味する。ヘテロ原子としては、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子が環または環系中に含有されていてもよい。アルキルアリール基としては、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキルフェニル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルナフチル基、たとえばメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、ペンチルフェニル、１−メチルブチルフェニル、２−メチルブチルフェニル、３−メチルブチルフェニル、２，２−ジメチルプロピルフェニル、１−エチルプロピルフェニル、ｎ−ヘキシルフェニル、１，１−ジメチルプロピルフェニル、１，２−ジメチルプロピルフェニル、１−メチルペンチルフェニル、２− メチルペンチルフェニル、３−メチルペンチルフェニル、４−メチルペンチルフェニル、１，１−ジメチルブチルフェニル、１，２−ジメチルブチルフェニル、１，３−ジメチルブチルフェニル、２，２−ジメチルブチルフェニル、３，３−ジメチルブチルフェニル、１−エチルブチルフェニル、２−エチルブチルフェニル、１，１，２−トリメチルプロピルフェニル、１，２，２−トリメチルプロピルフェニル、１−エチル−１−メチルプロピルフェニル、１−エチル−２−メチルプロピルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、プロピナフチル、１−メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチル、１，１−ジメチルエチルナフチル、ペンチルナフチル、１−メチルブチルナフチル、２−メチルブチルナフチル、３−メチルブチルナフチル、２，２−ジメチルプロピルナフチル、１−エチルプロピルナフチル、ｎ−ヘキシルナフチル、１，１−ジメチルプロピルナフチル、１，２−ジメチルプロピルナフチル、１−メチルペンチルナフチル、２−メチルペンチルナフチル、３−メチルペンチルナフチル、４−メチルペンチルナフチル、１，１−ジメチルブチルナフチル、１，２−ジメチルブチルナフチル、１，３−ジメチルブチルナフチル、１，２−ジメチルブチルナフチル、１，３−ジメチルブチルナフチル、２，２−ジメチルブチルナフチル、２，３−ジメチルブチルナフチル、３，３−ジメチルブチルナフチル、１−エチル−ブチルナフチル、２−エチルブチルナフチル、１，１，２−トリメチルプロピルナフチル、１，２，２−トリメチルプロピルナフチル、１−エチル− １−メチルプロピルナフチル、１−エチル−２−メチルプロピルナフチルが挙げられる。アルキルアリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。アルキルヘタリールは、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を環または環系中に含有する分枝鎖または非分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₈アルキルヘタリール基を意味する。アルキルヘタリール基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。アルキルカルボニル基としては、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニルのような分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル鎖が挙げられる。アリールカルボニル基としては、ベンゾイルまたはナフトイルが挙げられる。アルキルスルホニルは、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ− プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、１ −メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニルまたは１，１−ジメチルエチルスルホニルを表わす。アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルが挙げられる。すべてのアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基は、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の基のような１個または数個の基で置換されていてもよい。２個の隣接基Ｒは、一緒になって場合により置換された炭素同素環または複素環を形成しうる。環は、飽和であるか、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和であるかまたは芳香環であってもよい。ヘテロ原子としては、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子が環中に包含されていてもよい。環の置換基としては、たとえばフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはチオが挙げられる。変数ｎは、０〜４、好ましくは１または２を表わす。基Ｒの変数ｍは、０〜ｎ＋２を表わす。本発明によるシクロアルキル誘導体の製造方法は、図式ＩＩによる３つの別個の工程で実施することができる；または３つのすべての工程を１つの連続する順序で一緒に実施することができる。本発明による方法は、一連の平行な自動化された合成バッチ中で実施することができる。反応体混合物を、１つの合成バッチまたは平行な合成バッチ中で使用することもできる。図式ＩＩ：合成は、生成物ＩＶの段階で中断し、生成物を直接または脱離後に単離し、マススクリーニングで試験することができる。反応（ａ）は、塩基、好ましくは（ｉＰｒ）₂ＮＥｔ、ピリジン、ＮＥｔ₃またはＤＢＵのような第三級アミン塩基の存在で実施される。溶媒としては、任意の非プロトン性溶媒、たとえばＤＭＦ，ＴＨＦ，ＣＨ₂Ｃｌ₂またはその混合物が挙げられる。反応は、−２０〜＋４０℃、好ましくは−１０〜＋１０℃の温度で実施される。反応（ｂ）は、たとえばＥＤＤＡ（エチレンジアミンジアセテート）または酢酸ピペリジウムのようなアミンとカルボン酸からなる塩の存在において＋１０〜＋１３０℃、好ましくは＋２０〜＋７０℃の温度で実施される。場合により、Ｎａ₂ＳＯ₄またはオルソエステルのような脱水剤の添加が有利である。続く環化（反応（ｃ））は、ルイス酸の存在で−１０〜＋１３０℃、好ましくは０〜＋４０℃の温度範囲内で行われる。しかし、環化は触媒の存在なしに純熱的に行なうこともできる。好ましいルイス酸は、ＡｌＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＣｌ₂、ＢＦ₃、ＢＦ₂ＸＯＥｔ₂、ＳｎＣｌ₄、Ｅｔ₂ＡｌＣｌまたはＴｉＣｌ₄である。反応（ａ）および（ｂ）の溶媒としては、ルイス酸に対し安定な任意の非プロトン性溶媒を使用することができる。化合物ＩＩＩ中にオレフィン性二重結合を含有せず、それ故続く環化を実施することができない場合には、外部オレフインを反応（ｂ）からの反応生成物と反応させることができる。ＣＨ酸性化合物として、化合物ＩＩを原則的に、マイクル付加、アルドール縮合、ロビンソン環付加、パラジウム接触アリル置換またはクノエフナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応のような、ＣＨ酸性化合物のすべての公知Ｃ−Ｃ結合反応（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、ＢａｒｔｈＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔＧｍｂＨ、１９９３年、４５９〜５０３ページ）に対し使用することができる。好ましい反応は、クノエフナーゲル反応である。生成物Ｉは、直接にまたは担体から脱離後にマススクリーニングに供給することができる。固相からの合成生成物Ｉの脱離は、還元、エステル交換、アミド化または塩基触媒作用により行なうことができる（図式ＩＩＩ）。反応（ｄ）は、溶媒および適当な還元剤、たとえばＤＩＢＡＨ、ＬｉＡｌＨ₄またはＬｉＢＨ₄の存在において、−２０〜＋４０℃、好ましくは−１０〜＋２０℃の温度範囲内で適当に実施される。生成物として対称ジオールが生じる。溶媒として、ＴＨＦ、エーテル、ＭｅＯＨまたはトルエンのような任意の非プロトン性またはプロトン性溶媒が適当である。図式III：反応（ｅ）は、エステル交換のために適当に、適当な溶媒中、＋４０〜＋１３０℃、好ましくは＋６０〜＋１００℃の温度範囲内で、Ｔｉ（ＯＲ⁷）₄［ここでＲ⁷は分枝または非分枝Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル鎖を表わす］、好ましくはＴｉ（ＯＥｔ）₄の存在で実施される。エステル成分としては、任意のエステルが挙げられる。Ｒ⁴は次の意味を有する： −水素 −Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１ −ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ、１−エチルブチル、２ −エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル（場合により置換された３〜１０個の炭素原子を有する芳香族またはヘテロ芳香族基により場合により置換された）。ヘテロ原子としては、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子が環中に含有されていてもよい。 −たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル。 −場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはチオで置換されていてもよいフェニルまたはナフチルのようなアリール。溶媒としては、ＣＨ₂Ｃｌ₂、トルエン、ＴＨＦまたはその混合物のような任意の非プロトン性溶媒が適当である。反応（ｅ）中に遊離酸が生じる場合には、化合物Ｉはとくに塩基触媒作用下に担体から脱離される。塩基としては、任意の塩基、たとえばＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨが適当である。反応は、好ましくはジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのような水と混合しうる溶媒の存在において還流下に実施される。温度範囲としては、６０〜１３０℃、好ましくは９５〜１１０℃が適当である。アミノリシス（反応（ｆ））は、式ＮＨＲ⁵Ｒ⁶の適当なアミンの存在において、６０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃の温度範囲内で、場合によりトルエンのような非プロトン性溶媒中で行われる。Ｒ⁵およびＲ⁶は、互いに独立に次の意味を有する： −水素 −Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２ −メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシル（場合により置換された３〜１０個の炭素原子を有する芳香族またはヘテロ芳香族基により場合により置換された）。ヘテロ原子としては、１個または数個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子が環中に含有されていてもよい。 −Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル。 −アリール、たとえば、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはチオで置換されていてもよいフェニルまたはナフチル。本発明による方法は、置換基Ｒ、Ｒ¹〜Ｒ⁷が互いに独立に簡単に広く変更できるので、式Ｉ、ＩＶおよびＶＩの多数の構造上多種多様の化合物の製造のために非常に好適である。溶液中での反応と比較して、ポリマー担体上での反応は大きい利点を有する。それで、生成物中に著しく僅かな不純物が見出されるので、クロマトグラフ分別は必要でない。殊に、溶液中に屡々観察される最初に生成したアルキリデン−１，３−ジカルボニル化合物の二重結合異性化は殆ど起きない；さらに副反応として生起するアルデヒドの分子間カルボニル−エン反応は妨害しない、それというのも相応するアルコールはポリマー結合生成物を洗浄する際に除去されるからである。脱離された生成物の良好な収率、高い純度および本発明による方法の簡単な反応実施は、その組合せ合成の範囲内での適用を非常に魅力的にする。この方法においてとくに有利なのはたとえば、低コストのリンカーを機能化のために任意の固相に結合することができるので、高価なポリマーの使用を断念することができることである。この方法は、式Ｉのシクロアルキル誘導体の定義された混合物製造のためにとくに好適である。このため、固相に結合する単一物質から出発しないで、混合物、好ましくは化学量論および物質により公知の混合物を固相に結合する。固相結合の反応体は、記載の方法により他の反応体と反応し、引き続き場合により環化する。それで、たとえば塩化マロニルモノエステル、８種のアルデヒドから出発し、続いてＦｕｒｋａ，Ａ．；Ｓｅｂｅｓｔｙｅｎ，Ｆ．；Ａｓｇｅｄｏｍ，Ｍ．；Ｄｉｂｏ，Ｇ．の方法（１９８８年プラーク、チェコスロバキア国での第１４回生化学国際会議の抄録、５巻、４７ページ。ブダベスト、ハンガリー国での第１０回医化学国際シンポジウムの抄録、２８８ページ）。Ｆｕｒｋａ，Ａ．；Ｓｅｂｅｓｔｙｅｎ，Ｆ．；Ａｓｇｅｄｏｍ，Ｍ．；Ｄｉｂｏ，Ｇ．の多成分ペプチド混合物の迅速合成の一般的方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．１９９１年、３７巻、４８７〜４９３ページ）により４種の異なるエステルでのエステル交換または４種の異なるアミンでのアミノリシスによる脱離で、６４種のシクロアルキル誘導体を得ることができる。この固相合成の利点は、多数の個々の化合物の迅速生成、引き続きその有効性をテストシステムで調べることができることである。このため、物質混合物を予め分別するかまたは直接混合物としての形で使用することができる。第二の場合、可能な作用物質の同定は試験後に行なわれる。本発明のもう１つの対象は、物質ライブラリー生成のために、式ＩまたはＩＶの結合されたまたは遊離のシクロアルキル誘導体の本発明による製造方法を使用することである。このことは、上記に記載したシクロアルキル混合物の生成ならびに式Ｉ、ＩＶまたはＶＩの多数の個々の物質の製造は、その都度１つの反応体を変えた多数の同種反応を平行に実施することによることを意味する。多数の同種反応を平行に実施するのは、式Ｉ、ＩＶまたはＶＩ中のすべての官能基の系統的変更を迅速に可能にする。こうして生成しうる物質ライブラリーは、いわゆるマススクリーニングで迅速に特定の有効性を調べることができる。これにより、可能な作用物質の探索が強く促進される。本発明のもう１つの対象は、担体結合された一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＶのシクロアルキル誘導体である。これらの化合物は、上記の製造方法を、得られる式Ｉのシクロアルキルまたは中間体ＩＩまたはＩＶを固相から単離せずに実施することにより製造できる。これにより、シクロアルキルまたは中間体は固相に結合したままであり、そのものとして容易にテスト法、好ましくは試験管内試テストシステムにおいて使用することができる。担体結合されたシクロアルキル誘導体および中間体の利点は、その容易な取扱い可能性である。たとえば、これらは反応溶液から濾過または遠心分離により容易に単離することができる。付加的に、作用物質の同定は、担体結合のシクロアルキル誘導体が既に個別化されて存在し、それで分離は不要であるので、著しく容易である。次の例は、本発明をさらに説明するのに役立つが、決して本発明を制限するものでない。例１ＤＭＦ中で膨潤した、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂（２．５８ｍモルＣｌ／ｇ）２％ＤＶＢ、Ａｃｒｏｓ）５ｇに、ＤＭＦ中の二ナトリウム１，３−プロパンジオラートの１Ｍ溶液２６ｍｌ（２６ｍモル、２当量）を加えた。懸濁液を８５℃で２４時間加熱した。約６０℃に冷却した後、水５０ｍｌおよび同量のＤＭＦの添加を行った。樹脂２をフリットを通して吸引濾過し、ＤＭＦ／水、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプ真空中５５℃ で２４時間乾燥した。反応を、１，５−ペンタンジオールを用いて類似に実施した。リンカー結合樹脂２のヒドロキシ基の濃度を決定するため、この樹脂を３，５ −ジニトロベンゾイルクロリドとピリジン中で反応させ、得られたエステルの窒素定量は樹脂１グラムあたりヒドロキシ基０．７５ｍモルを示した。例２ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に、塩化メチレン（１２ｍｌ）中で膨潤させた樹脂２（２．５ｇ）にロピルエチルアミン；３．７５ｍモル、２当量）を加え、０℃に冷却した。強力に撹拌しながら、マロン酸モノメチルエステルクロリド４０２μｌ（３．７５ｍモル、２当量）を徐々に滴加した。添加終了後、同じ温度で２時間撹拌し、引き続き２０℃でなお１時間撹拌した。樹脂３を濾別し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプ真空中５５℃で乾燥した。反応を、次の樹脂を用いて類似に実施した。例３ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に、塩化メチレン（６ｍｌ）中で膨潤させたマロネート機能化ポリマー３（１ｇ）に、相応するアルデヒド（３当量）を加える。２０℃で３０分撹拌する。順次に９９．９％の氷酢酸８．６μｌ（０．１５ｍモル、０．２当量、ポリマーのマロネートに対して）および新しく蒸留したピペリジン１４．８μｌ（０．１５ｍモル、０．２当量、ポリマーのマロネートに対して）の添加を行なう。反応を２時間反応させ、引き続きもう一度同量の触媒を添加し、さらに１時間撹拌する。反応終了後、樹脂４を濾別し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥なしに吸引する（水分遮断）。 α−置換アルデヒドを使用する場合、付加的に新しく加熱した硫酸ナトリウムの添加を行なう（樹脂１ｇを使用する場合約５ヘラ先量）。温度は好ましくは４０℃に上げる。反応混合物を、他は同じ反応操作において還流させる。反応（つまりアルデヒドの反応）は、内標準として１−ドデセンを用いるＧＣにより追跡することができる。例４ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に、塩化メチレン（７ｍｌ）中で膨潤させた樹脂４（約１ｇ、上記参照）に、新しく加熱した臭化亜鉛２０２ｍｇ（０．８３ｍモル、１．１当量）を加える。懸濁液を２０℃で３日撹拌する。引き続き、メタノールを用い懸濁した臭化亜鉛を溶解する。樹脂５を濾別し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプ真空中５５℃で２４時間乾燥する。例５ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に、トルエン（５ｍｌ）中に膨潤した樹脂５（１ｇ）を０℃に冷却し、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．２モル溶液（ＤＩＢＡＨ）１０ｍｌ（１２ｍモル、４当量／エステル官能価）を滴加する。添加終了後、一晩で２０℃に昇温させる。過剰のＤＩＢＡＨを破壊するために、反応混合物に慎重に氷冷下にメタノールを加える（反応混合物はゲル状の固体になりうる）。引き続き、同量（全反応混合物に対して）の酒石酸ナトリウムカリウム溶液と共に激しく振盪し、有機相を分離する。樹脂は主として相界面に集まり、別個の作業工程で分離する必要はない。水相は、ジオールが最早検出できなくなるまでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相は、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、真空中で濃縮し、残留物をオイルポンプ真空中で乾燥する。例６ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に樹脂７１ｇを無水プロピオン酸メチルエステル１０ｍｌ中に懸濁させる。Ｔｉ（ＯＥｔ）₄１５７μｌ（０．７５ｍモル、１当量）の添加後、反応混合物を３日還流下に加熱する。２０℃に冷却した後、反応混合物に２ＮＨＣｌ約２０ｍｌを加え、激しく振盪する。樹脂は主として相界面に集まり、別個の作業工程で分離する必要はない。相を分離した後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで数回抽出する。集めた有機相をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で乾固するまで蒸発濃縮する。化合物８８２ｍｇが得られる（収率４１％、立体変性ポリマー中の遊離ＯＨ基の濃度に対して）。例７例３〜６に示した別個に実施した反応順序は、１個の反応容器中で個々の中間体の単離なしに実施することもできる。ガラス装置中で、保護ガス雰囲気下に、塩化メチレン（６ｍｌ）中で膨潤したマロネート機能化ポリマー３（１ｇ）に、相応するアルデヒド（３当量）を加える。２０℃で３０分撹拌する。順次に、９９．９％の氷酢酸８．６μｌ（０．１５ｍモル、０．２当量、ポリマーのマロネートに対して）および新しく蒸留したピペリジン１４．８μｌ（０．１５ｍモル、０．２当量、ポリマーのマロネートに対して）の添加を行なう。２時間反応させ、引き続きもう一度同量の触媒を加え、さらに１時間撹拌する。新しく加熱した臭化亜鉛２０２ｍｇ（０．８３ｍモル、１．１等量）および塩化メチレン１ｍｌを添加する。懸濁液を２０℃で３日撹拌する。引き続き、懸濁した臭化亜鉛をメタノールで溶解する。樹脂５を濾別し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプ真空中５５℃で２４時間乾燥する。第１表例３〜７の収率およびジアステレオ選択性（Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｋｔｉｖｉｔａｅｔｅｎ） a)全収率は、ポリマー中の遊離ヒドロキシ基の濃度に関する b)シリル化粗生成物のＧＣ分析 c)主生成物の割り当ては、１対の置換基の好ましい配列を考慮して、安楽椅子型遷移構造を仮定して行ったこのワン・ポット変法においても例３〜６においても、生成物は良好な収率および高い純度ならびに卓越した単純および誘導（ｅｉｎｆａｃｈｅｒｕｎｄｉｎｄｕｚｉｅｒｔｅｒ）ジアステレオ選択性で製造することができる。ポリマー中のヒドロキシ基に対する収率は、４１〜６１％である。離脱した生成物の純度は、通常９０％であった。環化反応（Ｅｎ反応）は、単純および誘導ジアステレオ選択性に関して、ポリマーへの結合によって影響されない（第１表参照）。トランス−１，２−ジ置換シクロヘキサンはｄｓ＞９９：１の単純ジアステレオ選択性を有して得られ、相応するトランス−１，２−ジ置換シクロペンタンはｄｓ＝９８．５：１．５を有して得られた。誘導ジアステレオ選択性は、α−モノ置換アルデヒドａおよびｂの場合、その都度ｄｓ＞９９：１であり、β−モノ置換アルデヒドｃではｄｓ＝９６．９：３．１の誘導ジアステレオ選択性が見出された。３つの例の分光学的データ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０８Ｆ 8/00 Ｃ０８Ｆ 8/00 12/08 12/08 20/56 20/56 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 ＺＣ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ［式中変数および置換基は次の意味を有する：（Ｐ）は固相を表わし、（Ｌ）は２〜１２個の炭素原子または構造−ＣＨ₂ るリンカーを表わし、Ｒ¹は水素または低分子量有機基を表わし、Ｒ²は水素または場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルを表わすかまたはＲ¹およびＲ²は一緒になって場合により置換された４〜８員環を表わし、Ｒ³は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはアリールを表わし、Ｒは低分子量有機基または２個の隣接基Ｒは一緒になって場合により置換された炭素同素環または複素環を形成するｎ＝０〜４でありｍ＝０〜ｎ＋２である］のシクロアルキル誘導体の製造方法において、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのアルデヒドと塩基の存在において反応させて式ＩＶの化合物を得、得られる生成物ＩＶをルイス酸の存在において環化することを特徴とするシクロアルキル誘導体の製造方法。 2. 請求項１記載の式Ｉの化合物。 3. 固相（Ｐ）がセラミック、ガラス、ラテックス、架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリカゲル、セルロース粒子、樹脂、金またはコロイド状金属粒子を表わす、請求項２記載の式Ｉの化合物。 4. 請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法において、式ＶＩＩの化合物を式Ｖ［式中（Ｐ）は固相を表わしおよび（Ｌ）は２〜１２個の炭素原子または構造−（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）₁ _〜100 −を表わす］の機能化された固相に塩基の存在で結合させることを特徴とする請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法。 5. 請求項４記載の一般式Ｖ［式中（Ｐ）は固相を表わしおよび（Ｌ）は２〜１２個の炭素原子を有するリンカーを表わす］の化合物。 6. 請求項１記載の式ＩＩの化合物。 7. 請求項１記載の式ＩＶの化合物。 8. 物質ライブラリー製造のための請求項１記載の化合物の使用。 9. 一般式ＶＩ［式中Ｘは−ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＨ₂ＯＨを表しおよびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は互いに独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル（場合により置換された芳香族またはヘテロ芳香族基により場合により置換された）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、場合により置換されたアリールを表わし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ_m、ｎ、ｍは請求項１に記載した意味を有する］の物質ライブラリー製造のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用において、式Ｉの化合物を還元、エステル交換、アミド化または塩基触媒作用により固相から脱離することを特徴とする一般式ＶＩの物質ライブラリー製造のため請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 10．物質ライブラリー製造のため請求項７記載の式ＩＶの化合物の使用。 11．マススクリーニングにおける請求項８〜１０のいずれか１項記載の物質ライブラリーの使用。 12．Ｃ−Ｃ結合反応におけるＣＨ−酸成分として請求項６記載の式ＩＩの化合物の使用。 13．請求項５記載の固相として、有機合成のため、クロマトグラフ法のためおよび作用物質または抗原の固定化のための機能化された担体としての化合物Ｖの使用。