JP2000507585A

JP2000507585A - Inhibitors of farnesyl protein transferase

Info

Publication number: JP2000507585A
Application number: JP9535510A
Authority: JP
Inventors: デインスモーア，クリストフアー・ジエイ; ウイリアムズ，テリーザ・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2000-06-20
Also published as: WO1997036900A1; EP0891360A4; AU2598897A; AU715603B2; EP0891360A1; CA2250353A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法組成物、並びにファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to farnesyl protein transferase (FTase) and compounds that inhibit farnesylation of the oncogene protein Ras. The present invention further relates to chemotherapeutic compositions containing the compounds of the present invention, and to methods of inhibiting farnesyl protein transferase and the farnesylation of the oncogene protein Ras.

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤発明の背景Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面増殖因子受容体を結合するシグナル経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究から、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが判明した。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧＤＰ−ＧＴＰ交換反応を誘発し、コンホメーション変化を受ける。ＧＴＰ結合型のＲａｓは、シグナルがＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性により終止し、タンパク質がその不活性ＧＤＰ結合型に戻るまで、増殖刺激シグナルを伝播する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｌｏｃｈｅｍ．，６２：８５１−８９１（１９９３））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ −ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病を含めた多くのヒトがんで認められている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を欠き、構成的に増殖刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓは正常機能及び発ガン機能の両方のために原形質膜に局在化していなければならない。少なくとも３個の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関連し、３個の修飾全てがＲａｓのＣ−末端で起こっている。ＲａｓＣ−末端は、“ＣＡＡＸ ”即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３１０：５８３−５８６（１９８４））と称される配列モチーフを含む。特異的配列に応じて、このモチーフは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ）またはゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ酵素に対するシグナル配列として機能する。前記酵素はそれぞれ、Ｃ₁₅またはＣ₂₀イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｌｏｃｈｅｍ．，６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒａｓタンパク質は翻訳後ファルネシル化を受けることが知られている数種のタンパク質の１つである。他のファルネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、例えばＲｈｏ、菌類接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１４１８２（１９９４））は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらは、上記したファルネシル化タンパク質以外に構造及び機能が末知のファルネシル化タンパク質が幾つかあることを示唆した。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天においてＲａｓ形質転換細胞の増殖が妨げられ、その形質転換された表現型の別の特徴が変更されることが判明した。或る種のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤がＲａｓオンコタンパク質の細胞内でのプロセッシングを選択的に妨げることも判明している（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３））。最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤はヌードマウスにおいてｒａｓ−依存腫瘍の増殖を妨げることが判明し（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４）、ｒａｓトランスジェニックマウスにおいて乳癌及び唾液腺癌の退行を誘発することが判明した(Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５）)。インビボにおいてファルネシルプロテイントランスフェラーゼはロバスタチン（ニュージャージー州ローウェーに所在のＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋら，同上；Ｃａｓｅｙら，同上；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５：３７９（１９８９））で間接的に阻害されることが立証された。これらの薬物は、ファルネシルピロホスフェートを含めたポリイソプレノイドの産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロホスフェートを用いてＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合により修飾する（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによりファルネシルピロホスフェートの生合成を抑制すると、培養細胞においてＲａｓ膜局在化が妨げられる。しかしながら、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを直接阻害する方がより特異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を所要量用いたときに生ずる副作用が少なくなるであろう。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２つのクラスに大別して記載されている。第１クラスの阻害剤はファルネシルジホスフェート（ＦＰＰ）のアナログであり、第２クラスの阻害剤は酵素に対するタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連している。公知のペプチド誘導阻害剤は、通常タンパク質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら，同上；Ｒｅｉｓｓら，同上；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１））。前記阻害剤は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼに対する代替基質として作用しながらタンパク質プレニル化を抑制し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓに付与された米国特許第５，１４１，８５１号明細書；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：７２５（１９９４））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを欠失させると、化合物の阻害能力が劇的に低下することが判明した。また、チオール基は潜在的に、薬物動態学、薬力学及び毒性の点でＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を制限している。従って、チオール基を別の官能基で置換することか望ましい。最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の増殖の阻害剤であり、よって動脈硬化及び血管の糖尿病性障害の予防及び治療に有用であることが報告された（特開平７−１１２９３０号公報）。最近、任意にピペリジン部分を含む或る三環式化合物がＦＰＴアーゼ阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ９５／１０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示されている（ＷＯ９５／０９００１及びＥＰ０，６７５，１１２Ａ１）。そこで、本発明の目的は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害し、よってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する、チオール部分非含有ペプチド様化合物を開発することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物を含む化学療法用組成物及び本発明の化合物を製造する方法を提供することにある。発明の要旨本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するペプチド様ピペラジン含有化合物に関する。本発明の化合物はチオール部分を欠き、従って動物において優れた薬物動態的挙動、チオールによる化学反応（急速な自己酸化及び内在チオールとのジスルフィド形成など）の防止及び低い全身毒性の点で独特の利点を示す。更に、上記したファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物及びこれら阻害剤の製造方法も本発明に包含される。本発明の化合物は、式Ａにより示される。発明の詳細な説明本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実施態様は、式Ａで示されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。上記式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは、独立にａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）非置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換または置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される。）から選択される；Ｒ²およびＲ⁴は、独立に、Ｈ；非置換または置換Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、非置換または置換Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環、（ここで、置換された基は、１つまたはそれ以上の１）非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルキル、ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、ｄ）ハロゲン、ｅ）ＣＮ、ｆ）アリールまたはヘテロアリール、ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリールまたは複素環、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6)7) 8) 9) 10) 11) −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷ ， 12) 13) 14)１５）Ｎ₃、１６）Ｆ、または１７）ペリフルオロ−Ｃ_1-4アルキルで置換されている。）から選択される；または、Ｒ³およびＲ⁵は、ＨおよびＣＨ₃から選択される；Ｒ²およびＲ³、またはＲ⁴およびＲ⁵は、同じＣ原子に付着し、そして一緒になって、−（ＣＨ₂）_u−が形成される（ここで、その炭素原子の１つは、任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分に置換される。）；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、独立に、Ｈ；非置換またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、またはｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されているＣ_1-4アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、環状に連結されてもよく；Ｒ⁷およびＲ^7aは、環状に連結されてもよい；Ｒ^6aは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリールから選択され、非置換であるか、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＨＯ、ｅ）ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、またはｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されている；Ｒ⁸は、独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）非置換の、またはアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されているＣ_1-6アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）非置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択される；Ｒ¹¹は、独立に、Ｃ_1-6アルキルおよびアリールから選択される；Ａ¹およびＡ²は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０から４までの炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換されているＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、およびｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でなく、又Ａ¹が結合であり、ｎが０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でない；Ｗは複素環である；Ｘは結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ） −、−ＮＲ⁶−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−である；Ｙは結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ− 、−Ｓ（＝Ｏ）_m−またはＯである；Ｚは、１）アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換された基（ここで、置換された基は、以下の：ａ）非置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＯＲ⁶、ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ₂、ｈ）ＣＦ₃、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、またはｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルで置換されている。）、または２）非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたは置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよび置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下の：ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｇ）ハロゲン、またはｈ）ペルフルオロアルキルの１つまたは２つで置換されている。）から選択される；ｍは０、１または２である；ｎは０、１、２、３または４である；ｐは０、１、２、３または４である；ｑは１または２である；ｒは、０から５であり、但し、Ｖは水素である場合、ｒは０である；ｔは、０または１である；およびｕは、４または５である。本発明の化合物の好ましい実施態様は以下の化合物またはその医薬上許容しうる塩である。上記式中、Ｒ^1aは、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは、独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ_2-6アルケニル、ｃ）非置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換または置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ −および−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される。）から選択される；Ｒ³およびＲ⁵は、独立に、ＨおよびＣＨ₃から選択される；Ｒ²およびＲ⁴は、独立に、Ｈ；非置換であるか、または１つまたはそれ以上の１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、または５）で置換された非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキルから選択され、かつＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つは、任意に同じ炭素原子に付着されている；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、独立に、Ｈ；非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ハロゲン、またはｃ）アリールまたは複素環で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環から選択される；Ｒ^6aは、非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ハロゲン、またはｃ）アリールまたは複素環で置換されたＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、およびｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁹は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹ ¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）非置換の、またはＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択される；Ｒ¹¹は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される；Ａ¹およびＡ²は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドイル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）０から４までの炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換されているＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、およびｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択され、そして但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でなく、又Ａ¹が結合であり、ｎが０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でない；Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルから選択される複素環である；Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｙは結合または−ＣＨ2−である；Ｚは、１）アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換された基（ここで、置換された基は、以下の：ａ）非置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＯＲ⁶、ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ₂、ｈ）ＣＦ₃、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、またはｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１つまたはそれ以上で置換されている。）、または２）非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたは置換Ｃ_3-6シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよび置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下の：ａ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｇ）ハロゲン、またはｈ）ペルフルオロアルキルの１つまたは２つで置換されている。）から選択される；ｍは０、１または２である；ｎは０、１、２、３または４である；ｐは０、１、２、３または４である；ｒは、０から５であり、但し、Ｖが水素である場合、ｒは０である；ｔは、０または１である；およびｕは、４または５である。本発明の化合物の好ましい実施態様は式Ｂで表される化合物または医薬上許容しうるその塩である。上記式中、Ｒ^1aは、水素またはＣ_1-6アルキルから選択される；Ｒ^1bは、独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂− Ｃ₆アルケニル、ｃ）非置換の、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ −または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³およびＲ⁵は、独立に、ＨおよびＣＨ₃から選択される；Ｒ²およびＲ⁴は、独立に、Ｈ；非置換の、または１つまたはそれ以上の１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、または５）で置換された非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキルから選択され、かつＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 、およびＲ⁵のいずれか２つは、任意に同じ炭素原子に付着されている；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ_1-Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^6aは、非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ハロゲン、またはｃ）アリールまたは複素環で置換されたＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹ ¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^9aは、水素またはメチルである；Ｒ¹⁰は、独立に、水素、Ｃ_1-Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択される；Ｒ¹¹は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される；Ａ¹およびＡ²は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）０から４までの炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換されているＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、およびｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択され、そして但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でなく、又Ａ¹が結合であり、ｎが０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素でない；Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｙは結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_m−またはＯである；Ｚは、１）アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換された基（ここで、置換された基は、以下の：ａ）非置換または、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＯＲ⁶、ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ₂、ｈ）ＣＦ₃、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、またはｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１つまたはそれ以上で置換されている。）、または２）非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたは置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよび置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下の：ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｇ）ハロゲン、またはｈ）ペルフルオロアルキルの１つまたは２つで置換されている。）から選択される；ｍは０、１または２である；ｎは０、１、２、３または４である；ｐは０、１、２、３または４である；およびｒは、０から５であり、但し、Ｖは水素である場合、ｒが０である。本発明の化合物のより好ましい実施態様は、式Ｃで表されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬上許容しうる塩である。上記式中、Ｒ^1bは、独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、ｃ）非置換の、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³およびＲ⁵は、独立に、ＨおよびＣＨ₃から選択される；Ｒ²およびＲ⁴は、独立に、Ｈ；非置換の、または１つまたはそれ以上の１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、または５）で置換された非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキルから選択され、そしてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つは、任意に同じ炭素原子に付着されている；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^6aは、非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ハロゲン、またはｃ）アリールまたは複素環で置換されたＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルから選択される；Ｒ⁸は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択される；Ｒ¹¹は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される；Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｙは結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_m−またはＯである；Ｚは、１）アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換された基（ここで、置換された基は、以下の：ａ）非置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、ｂ）アリールまたは複素環、ｃ）ハロゲン、ｄ）ＯＲ⁶、ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｆ）ＣＮ、ｇ）ＮＯ₂、ｈ）ＣＦ₃、ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、またはｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１つまたはそれ以上で置換されている。）、または２）非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたは置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよび置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下の：ａ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、ｇ）ハロゲン、またはｈ）ペルフルオロアルキルの１つまたはそれ以上で置換されている。）から選択される；ｍは０、１または２である；およびｐは０、１、２、３または４である。本発明の化合物のより好ましい第２の実施態様は式Ｄで表されるファルネシルタンパク質阻害剤または医薬上許容しうるその塩である。上記式中、Ｒ^1bは、独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、ｃ）非置換の、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²およびＲ⁴は、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³およびＲ⁵は、水素である；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、およびｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ¹⁰は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択される；Ｒ¹¹は、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択される；Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である；Ｙは結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_m−またはＯである；Ｚは、非置換の、または以下の１）非置換の、またはａ）Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｄ）アリールまたは複素環、ｅ）ＨＯ、ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、またはｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、２）アリールまたは複素環、３）ハロゲン、４）ＯＲ⁶、５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、６）ＣＮ、７）ＮＯ₂、８）ＣＦ₃、９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、または１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１つまたは２つで置換されているモノ−または二環式アリール、モノ−または二環式ヘテロアリール、モノ−または二環式アリールメチル、モノ−または二環式ヘテロアリールメチル、モノ−または二環式アリールスルホニル、モノ−または二環式ヘテロアリールスルホニルである；ｍは０、１または２である；およびｐは０、１、２、３または４である。本発明の好ましい化合物は、Ｎ−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−３− カルバモイル−１−フェニル−２−ピペリジノン、３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピペリジノン、３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピロリジノン、（±）シス−３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝− １−プロピル］−４−メトキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノン、（±）トランス−３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１−プロピル］−４−メトキシメチル− １−フェニル−２−ピロリジノン、３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝−１−エチル］ −１−フェニル−２−ピロリジノン、１−ベンジル−３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝ −１−エチル］−２−ピロリジノンまたは（±）−１−（３−クロロフェニル） −３−［１−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）−１−（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペラジノンまたは医薬上許容しうる塩またはその光学的異性体である。本発明の化合物の特定例は、Ｎ−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−３− カルバモイル−１−フェニル−２−ピペリジノン３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝−１−エチル］ −１−フェニル−２−ピロリジノン１−ベンジル−３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝ −１−エチル］−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容しうる塩または光学的異性体である。本発明化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含めた存在し得る全ての異性体が本発明に包含される。変数（例えば、アリール、ヘテロサイクル、Ｒ¹、Ｒ²等）がある構成要素において１回以上存在する場合、その定義はその都度独立である。また、置換基及び／または変数を組合わせることにより安定な化合物が生ずるならば、そのような組合わせも許容され得る。本明細書において、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、「アルコキシ」は酸素橋を介して結合した、前記した特定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。本明細書において、「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。本明細書において、「アリール」は各環が最高７員からなる安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環が芳香族であるものを指す。前記したアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが例示される。本明細書において、「複素環」または「複素環式」は５〜７員の安定な単環式複素環または８〜１１員の安定な二環式複素環を指し、これらの環は飽和でも不飽和でもよく、複数の炭素原子と１〜４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなる。上記に定義した複素環がベンゼン環に融合した二環式複素環も含まれる。複素環をヘテロ原子または炭素原子に結合させて安定な構造とすることもできる。前記複素環としては、非限定的に、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが例示される。本明細書において、「ヘテロアリール」は各環が最高７員からなる安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されているものを指す。前記ヘテロサイクルとしては、非限定的に、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオビラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが例示される。本明細書において、Ｒ²及びＲ⁴の定義中の「置換された基」は置換Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_2-8アルケニル、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリールまたは置換複素環を指し、これらから置換基Ｒ²及びＲ³が選択される。本明細書において、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷及びＲ^7aの定義中の置換Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル及び置換複素環は、１〜３個の置換基と化合物の残りの部分に対する結合点を含む部分を含む。好ましくは、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂ 、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキル等を非限定的に含む群から選択される。Ｒ²及びＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成すると、環状部分が形成される。前記環状部分としては、非限定的に、が例示される。また、前記環状部分が任意にヘテロ原子を含んでいてもよい。こうしたヘテロ原子含有環状部分としては、非限定的に、が例示される。置換基（例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴等）から環系に引いた線は、表示した結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味する。好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、または未置換の、または未置換もしくは置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルである。好ましくは、Ｒ²は、Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶、及び未置換の、または１）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷またはd)ハロゲンで置換された、アリールまたはヘテロサイクル、２）Ｃ_3-6シクロアルキル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10) 11) −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷ ， 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、または１６）Ｆの１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ³は水素及びＣ_1-6アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素である。好ましくは、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは、水素、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル、未置換もしくは置換アリール及び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ^6aは、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル、未置換もしくは置換アリール及び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁹は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ⁹は水素である。好ましくは、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−から選択される。好ましくは、Ｖは水素、ヘテロサイクル及びアリールから選択される。最も好ましくは、Ｖはフェニルである。好ましくは、Ｙは結合または−ＣＨ₂−である。より好ましくは、Ｙは−ＣＨ₂ −である。好ましくは、Ｗはイミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。より好ましくは、Ｗはイミダゾリニル及びピリジルから選択される。好ましくは、Ｚは置換もしくは未置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル、置換もしくは未置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニル及び未置換もしくは置換チエニルから選択される。より好ましくは、Ｚは未置換もしくは置換フェニルである。好ましくは、ｎ及びｒは独立して、０、１または２である。好ましくは、ｐは１、２または３である。好ましくは、Ｓは０である。好ましくは、ｔは１である。好ましくは、部分：は、以下のから選択される。分子内の特定位置の置換基または変数（例えば、Ｒ^1a、Ｒ⁹、ｎ等）の定義は該分子の他の位置の定義とは無関係であると理解されたい。すなわち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表す。本発明化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法及び以下に記載の方法を用いて容易に合成され得る化合物を提供すべく当業者により選択され得ることを理解されたい。本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記した一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分を含む本発明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。前記塩は通常、イオン交換クロマトグラフィーにより、または遊離塩基を適当な溶媒または溶媒混合物中で化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と反応させることにより製造される。本発明化合物を製造するために使用される反応物は、スキーム１〜１５に示されている反応及び文献に記載されているか、または実験手順に例示されているような他の標準的な手順、例えばエステル加水分解、保護基の開裂等を用いて製造される。置換基Ｒは、スキームに示されるように、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ を表す。しかし、環に対するそれらの結合点は例示されているにすぎず限定的なものではない。上記した反応は本発明化合物を得るために順次使用することができる。また、これらの反応をフラグメントの合成に使用し、このフラグメントをその後スキームに記載されているアルキル化反応を用いて結合させてもよい。反応図式１−１５の概要必要な中間体は、ある場合には市販で入手可能であるか、またはたいていの場合、文献の手順に従って調製することができる。例えば、反応図式１では、３−置換−２−ピペリドンの合成が概略されている。したがって、適切な置換２−ヒドロキシニコチン酸Ｉを触媒で水素化して、２−ピペリドンＩＩを得ることができる。この中間体は、適切に置換されたアリル部分と結合させて、重要な中間体ＩＩＩを得ることができる。化合物ＩＩＩのエステルをケン化し、そしてその酸をＩＶのようなアミンと反応させて、本発明化合物Ｖを得ることができる。代替的に、反応図式２で示されるとおり、中間体ＩＩＩを脱プロトン化し、ＶＩのような求電子試薬と反応させて、本発明化合物ＶＩＩを得ることができる。化合物ＶＩＩを、脱カルボキシル化させて、本発明化合物ＶＩＩＩを得ることもできる。アリール部分に対する同様の結合、脱プロトン化およびアルキル化を反応図式３に示されるとおり、ピロリジノン上で行って、本発明化合物ＩＸを得ることができる。反応図式３ａは、本発明のピロリジノン化合物の別の合成を例示する。つまり、適切に置換された塩化４−ハロブタノイルを、２段階の手順でアミンによって環化させて、次に、カルボニルの隣接位を選択的に官能化させて、好ましいアリールメチルイミダゾイル部分を有する本化合物を得てもよい。ＹがＮＨである本発明化合物の調製は、反応図式３ｂに例示される。つまり、適切に置換されたＮ−アミノエチルアニリンを調製し、そして塩化クロロアセチルで２段階の環化を行って、保護ペパラジノンを得る。この中間体は、反応図式３および以下に例示されるような選択的アルキル化反応を行うことができる。３ −位に置換基部分を組込んだ後、酢酸エチル中のＨＣｌを用いるような、当業界で知られた方法によってＮ−保護基を除去してもよい。反応図式３ｃは、ＹがＳである本発明化合物の調製を例示する。適切に置換されたチオモルフォリノンを、反応図式３および以下に示される試薬で選択的にアルキル化してもよく、そしてその反応図式で示されたとおりアルキル化に続いて酸化してもよい。５−位に置換基を有するチオモルフォリノン中間体の調製は、反応図式３ｄに例示される。反応図式４は、リンカーＸがアミンである本発明化合物の調製を例示する。その反応図式に示されるとおり、アミン中間体Ｘを、適切に置換された求電子試薬でアルキル化してもよい。アミン中間体Ｘは、ＸＩのような種々のアルデヒドで還元的にアルキル化できる。アルデヒドは、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．Ｋｅｓｔｅｎ、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ、６７、６９−７５、１９８８年で記載されたもののような標準的な手順によって、適切なアミノ酸から調製できる（反応図式３）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような種々の還元剤によってｐＨ５−７で達成できる。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって生成物ＸＩＩを脱保護して、最終化合物ＸＩＩＩを得ることができる。最終生成物ＸＩＩＩは、例えば他のなかでもトリフルオロ酢酸、塩酸または酢酸の塩として塩の形態で単離される。生成物ジアミンＸＩＩＩを、さらに選択的に保護してＸＩＶを得ることができ、それは連続して第二のアルデヒドと還元的にアルキル化させて、ＸＶを得ることができる。保護基を除去すること、およびジヒドロイミダゾールＸＶＩのような環化生成物に転換することは、文献の手順によって達成できる。代替的に、ピペリドン中間体Ｘを、１−トリチル−４−イミダゾリルカルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドのような他のアルデヒドで還元的にアルキル化して、ＸＶＩＩのような生成物を得ることができる（反応図式６）。トリチル保護基をＸＶＩＩから取除き、ＸＶＩＩＩを得ることができ、または代替的に、最初にＸＶＩＩをアルキルハライドで処理し、次に続いて脱保護して、アルキル化イミダゾールＸＩＸを得ることができる。代替的に、中間体Ｘを標準的な技術によってアシル化またはケン化できる。反応図式７に示されるとおり、標準的な手順によって、イミダゾール酢酸ＸＸをアセテートＸＸＩに変換でき、そしてＸＸＩを最初にアルキルハライドと反応させ、次に還流メタノールで処理して、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸＩＩを得ることができる。加水分解および１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合剤の存在下での中間体Ｘとの反応により、ＸＸＩＶのようなアシル化生成物になる。反応図式７ａは、その合成が反応図式３ｂ−３ｄ（反応図式７ａおよび７ｂ）に記載されるピペラジノンおよびチオモルホリノン中間体と反応し得る適切に置換されたベンジルイミダゾリルアルデヒド中間体の調製を例示する。中間体Ｘが、反応図式８のＸＸＶのような保護水酸基をも有するアルデヒドで還元的にアルキル化される場合、続いてその保護基を取り除いて、水酸基をあらわにできる（反応図式８、９）。アルコールを、例えば標準的な条件の下に酸化してアルデヒドにすることができ、それは次に、グリニャール試薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸＩＸのような二級アルコールを得ることができる。さらに、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＸを、種々のアルデヒドで還元的にアルキル化して（先に記載された条件下で）、ＸＸＸＩのような二級アミン（反応図式９）、または三級アミンを得ることができる。Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＶＩＩは、ＸＸＸＩＩのような２−アジリジニルメチルピペラジンを合成するのに利用することもできる（反応図式１０）。ジメチルホルムアミドのような溶媒中でＸＸＶＩＩを１，１’−スルホニルジイミダゾールおよび水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンＸＸＸＩＩが形成される。アジリジンは、塩基の存在下、チオールのような求核試薬の存在下で反応して、開環生成物ＸＸＸＩＩＩを得る。さらに、標準的な手順によって、中間体Ｘを、Ｏ−アルキル化チロシンのようなアミノ酸から誘導されたアルデヒドと反応させて、反応図式１１に示されるとおり、ＸＸＸＩＸのような化合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基のとき、ＸＸＸＩＸを最初に水素化すると、フェノールが生じ、そしてアミノ基を酸で脱保護すると、ＸＬが生成する。代替的に、ＸＸＸＩＸ中のアミン保護基を取除き、そしてＸＬＩのようなＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成することができる。反応図式１２−１５は、可変のＷがピリジル部分として存在する本発明化合物の合成に有用である適切に置換されたアルデヒドの合成を例示する。可変のＷに他の複素環部分を組込むアルカノールを調製するための同様の合成戦略も、当分野で周知である。反応図式１反応図式１（続き）反応図式２反応図式３反応図式３ａ反応図式３ａ（続き）反応図式３ｂ反応図式３ｃ反応図式３ｄ反応図式４反応図式５反応図式５（続き）反応図式６反応図式７反応図式７（続き）反応図式７ａ反応図式７ａ（続き）反応図式７ｂ反応図式８反応図式８（続き）反応図式９反応図式１０反応図式１１反応図式１１（続き）反応図式１２反応図式１３反応図式１４反応図式１５本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトのための薬剤として有用である。本発明化合物は、がんを治療するために患者に投与され得る。本発明化合物で治療され得るがんの種類の非限定例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及び神経系腫瘍が含まれる。前記がんは、ｒａｓ遺伝子の突然変異、Ｒａｓ活性を調節し得るタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、または他のメカニズムにより起こり得る。本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明化合物は腫瘍起因性血管形成を阻害することもでき、よって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ．Ｒａｋら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明化合物の抗血管形成性は、網膜血管新生に関連する特定種類の失明の治療に使用され得る。また、本発明化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として異常に活性化される（Ｒａｓ遺伝子それ自体は腫瘍形成形態に突然変異しても活性化されない）他の良性及び悪性の増殖性疾患を防止するのにも使用され、前記した防止は、そのような治療を要する哺乳動物に対して本発明化合物を有効量投与することにより実施される。例えば、ＮＦ−１のコンポーネントは良性増殖性疾患である。本発明化合物は、或る種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎及び関連ウイルスの治療に使用され得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。本発明化合物は、新生血管内膜形成を防止することにより経皮経管的冠動脈形成術後の再狭窄を防止するためにも使用される（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａｔｕｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。本発明化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び子防にも使用され得る（Ｄ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８））。本発明化合物は、真菌感染の治療のためにも使用され得る。本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトに対して、単独で、または標準的な製薬方法に従って医薬組成物の形態で任意に公知の添加剤（例えば、アラム）と共に医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて投与され得る。後者の方法が好ましい。本発明化合物は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経腸及び局所投与経路を含めて非経口的に投与され得る。本発明の化学療法用化合物を経口投与するときには、特定化合物を例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または水性の溶液または懸濁液として投与し得る。経口投与用錠剤の場合、担体としてラクトース及びコーンスターチが慣用されており、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。経口投与用カプセル剤の場合、希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが使用される。経口投与用水性懸濁液の場合、活性成分は乳化・懸濁剤と併用される。所望により、ある種の甘味剤及び／または矯臭剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与のためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、溶液のｐＨは適切に調節され、緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度をコントロールしなければならない。本発明化合物を、治療される状態に対して特に有用であるように選択される他の公知の治療薬と一緒に投与することもできる。例えば、本発明化合物は、公知の抗がん剤及び細胞毒性剤と一緒に使用され得る。また、本発明化合物を、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝炎及び関連ウイルスの感染、並びに真菌感染の治療及び予防に有用な薬剤と併用することもできる。一定用量として処方する場合、上記配合品は下記用量範囲の本発明化合物及び承認用量範囲の他の医薬的に活性な化合物を使用する。配合品が不適当な場合には、本発明化合物を公知の医薬的に許容され得る物質と逐次的に使用することもできる。本発明は、治療上有効量の本発明化合物を適宜医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に含む、がん治療用医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成物には、本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体（例えば、食塩液）を含む、ｐＨレベルが例えば７．４の水溶液が含まれる。前記溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入され得る。本明細書中に使用される「組成物」は特定成分を特定の量だけ含有する製品及び特定量の特定成分を組み合わせて直接的又は間接的に得られるすべての製品を含む。本発明化合物をヒトに投与する場合、一日用量は、通常担当医によって決定され、通常各患者の年齢、体重及び反応並びに患者の症状の重篤度に応じて変更される。１つの使用例では、適当量の化合物をがんの治療を受けている哺乳動物に対して投与される。１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約６０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜約４０ｍｇである。本発明化合物は、組成物中のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するためのアッセイにおける１成分としても使用される。この場合、試験される組成物を分割し、２つの部分をＦＰＴアーゼの公知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロホスフェートを含む混合物と接触させるが、混合物の一方に本発明化合物を存在させる。ＦＰＴアーゼにより基質をファルネシル化させるために当業界で公知の十分な時間アッセイ混合物をインキュベートしたら、アッセイ混合物中の化学物質含量を公知の免疫学的、放射化学的またはクロマトグラフィー的方法により測定する。本発明化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるので、本発明の化合物を含むアッセイ混合物中に未変化で存在する基質に比較して本発明化合物を含まないアッセイ混合物中に基質が存在しないかまたはその量が減少していることが、試験した組成物中にＦＰＴアーゼの存在の指標となる。当業者には自明のように、上記したアッセイはファルネシルプロテイントランスフェラーゼを含む組織サンプルを同定するために及び該酵素を定量するために使用される。従って。本発明の強力な阻害剤化合物は、サンプル中の酵素の量を測定するため活性部位滴定アッセイにおいて使用され得る。未知量のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ、過剰量のＦＰＴアーゼの公知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロホスフェートを含有する組織抽出物の複数アリコートからなる一連のサンプルを、濃度の異なる本発明化合物の存在下で適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器中の酵素の濃度より実質的に低いＫｉを有する阻害剤）がサンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な濃度は、特定のサンプル中の酵素の濃度のほぼ半分である。実施例提供される実施例は、本発明のさらなる理解に役立てることを意図する。使用された特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに明らかにすることを意図するものであって、その正当な範囲を限定するものではない。実施例１Ｎ−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−３− カルバモイル−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩段階Ａ：４−シアノベンジル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミンＮ^r−ピバロイルオキシメチル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（４．５５ｇ、１２．８ミリモル）を、先に記載した（Ｊ．Ｃ．Ｅｍｍｅｔｔ、Ｆ．Ｈ．Ｈｏｌｌｏｗａｙ、およびＪ．Ｌ．Ｔｕｒｎｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１、１３４１、（１９７９年））のとおりに調製した。α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（３．７７ｇ、１９．２ミリモル）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解させた。その溶液を５５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濾過して白色固形物を取り除いた。アセトニトリル（３０ｍＬ）を濃縮して、減圧下でその容量を１／２にし、その溶液を、５５℃で、一晩加熱した。その溶液を冷却し、そして濾過して、白色固形物を得た。濾液の容量を１０ｍＬまで減らし、その溶液を５５℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔｏＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、さらに白色固形物を得た。その固形物を合せ、乾燥させ、そしてメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、温度を３０℃未満に維持しながらそれをアンモニアガスで飽和した。その溶液を１時間攪拌し、乾固するまで濃縮し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０：１ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、標記化合物を得た。段階Ｂ：４−シアノベンジルヒスタミン４−シアノベンジル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（１．６４ｇ、４．６１ミリモル）およびヒドラジン（１．４６ｍＬ、４６．１ミリモル）を、無水エタノール（７０ｍＬ）に溶解させた。１時間後その溶液を濃縮し、そして濾過して白色沈殿物を取り除き、それを数回エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（シリカケル、１０：９０：１ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、標記化合物を得た。段階Ｃ：３−カルベトキシ−１−フェニル−２−ピペリジノン３−カルベトキシ−２−ピペリジノン（１．００ｇ、５．８４ミリモル）、トリフェニルビスマス（３．８５ｇ、８．７７ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５８ｇ、８．７７ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７７ミリモル）を、ジタロロメタン（２５ｍＬ）中に２０℃で、１７時間攪拌した。反応混合液をシリカゲルに吸着させ、そして３０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。標記化合物は、油状物として得られた。段階Ｄ：３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピペリジノン段階Ｃから得た生成物（０．５５１ｇ、２．５６ミリモル）を、メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして５％水酸化ナトリウム水溶液を添加（３ｍＬ）した。１時間後、真空中でメタノールを除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと１０％ＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。標記化合物は、白色固形物として得られた。段階Ｅ：Ｎ−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−３−カルバモイル−１−フェニル−２ーピペリジノン塩酸塩段階Ｄから得た生成物（０．２２３ｇ、１．０１ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に４−シアノベンジルヒスタミン・二塩酸塩（０．２２０ｇ、０．８４ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１９１ｇ、１．００ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ、１．００ミリモル）を添加した。トリエチルアミンで、ｐＨを７．５に調節した。１６時間後、反応液を水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物を、塩化メチレン中の１０％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ジオキサン中の４ＮＨＣｌで精製生成物を、塩酸塩に変換した。標記化合物は、白色固形物として得られた。ＦＡＢｍｓ（ｍ＋１）４２８。分析計算値（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂・０．５５Ｈ₂Ｏに対して）：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．７６；Ｎ，１４．７８実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．０５；Ｎ，１３．２８。実施例２３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩段階Ａ：３−（４−イミダゾイル）−２−プロペン酸メチル０℃でメタノール中のウロカニン酸（５．０ｇ）の懸濁液をＨＣｌガスで飽和した。反応液を１時間攪拌し、次に真空中で乾固するまで濃縮して、標記化合物を得た。段階Ｂ：３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸メチル室温で、メタノール中に３−（４−イミダゾリル）−２−プロペン酸メチル（５．３ｇ）を含む溶液に、アルゴンのブランケットの下で、炭素（２０ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加した。水素の気球を取り付け、そして反応液を１時間攪拌した。その溶液を濾過し、そして真空中で乾固するまで濃縮して、標記化合物を得た。段階Ｃ：３−（１−トリフェニルメチル−４−イミダソリル）プロピオン酸メチル室温で１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸メチル（１．７７ｇ）を含む溶液に、トリエチルアミン（３．２５ｍＬ）を添加した。白色固形物をその溶液から沈殿させた。１２ｍＬのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（２．６５ｇ）を滴下した。その反応混合液を２０時間攪拌し、次に４０％酢酸エチル／ヘキサン溶液に注ぎ入れ、そして２回に分けて水で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで抽出し、次に乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、標記化合物を得た。段階Ｄ：４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−３−（トリフェニルメチル− ４−イミダゾリル）プロピオネート段階Ｃから得た生成物（０．０６３ｇ、０．１５９ミリモル）を、ＴＨＦに溶解させ、そして窒素下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（１Ｍ、０．１８０ｍＬ）中に水素化リチウムアルミニウムを含む溶液を添加し、そして反応液を０℃で２０分間攪拌した。反応液を、飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。標記化合物は、透明な油状物として得られた。段階Ｅ：１−フェニル−２−ピペリジノンバレロラクタム（１．００ｇ、１０．１８ミリモル）、トリフェニルビスマス（６．７２ｇ、１５．２７ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２．７７ｇ、１５．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２７ミリモル）の混合液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で１７時間２０℃で攪拌した。反応混合液をシリカゲル上に吸着させ、そして４０％酢酸エチル／塩化メチレンでクロマトグラフィーにかけた。標記化合物は、油状物として得られた。段階Ｆ：３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩ＴＨＦ中に段階Ｆから得た１−フェニル−２−ピペリジノンを含む溶液を、− ７８℃でＴＨＦに１当量のＬＤＡを含む溶液に添加し、３０分間攪拌する。塩化メチレン中に４−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−３−（１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル）プロピオネートを含む溶液を窒素下で−７８℃に冷却する。１当量のｎ−ブチルリチウム、続いて１当量のトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物を添加し、その反応液を１０分間攪拌し、次に、ＬＤＡ／１−フェニル−２−ピペリジノン溶液に添加する。反応液を室温に加温し、そして飽和塩化アンモニウムでクエンチする。次に、反応液を酢酸エチルと飽和ブラインの間に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。標記化合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離する。段階Ｇ：３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１− プロピル］−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩段階Ｆから得た生成物を、アセトニトリルに溶解させ、そして１当量の４−シアノベンジルブロミドを添加する。反応液を、一晩室温で攪拌し、濃縮し、そしてメタノール中に取る。そのメタノール溶液を３時間還流し、濃縮し、そして酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配する。有機相を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥さる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、二塩酸塩に転換した後、標記化合物を得る。実施例３３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル−１−プロピル］ −１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩段階Ａ：１−フェニル−２−ピロリジノンバレロラクタムの代わりに２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例２、段階Ｅに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製する。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。段階Ｂ：３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピロリジノン１−フェニル−２−ピペリジノンの代わりに１−フェニル− ２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例２、段階Ｆに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製する。標記化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーによって単離される。段階Ｃ：３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１− プロピル］−１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］ −１−フェニル−２−ピペリジノンの代わりに３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］−１−フェニル−２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例２、段階Ｇに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製する。標記化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、そして塩酸塩に変換した後に得られる。実施例４（±）シス−および（±）トランス−３−［３−｛１−（４−シアノベンジル） −５−イミダゾリル｝−１−プロピル −４−メトキシメチル−１−フェニル− ２−ピロリジノン塩酸塩段階Ａ：４−カルボメトキシ−１−フェニル−２−ピロリジノントルエン中の１０％メタノール中の市販で入手可能な４−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノンを、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンで３０分間処理する。氷酢酸で過剰のジアゾメタン試薬を分解する。真空中で溶媒を取り除き、そして標記化合物を単離する。段階Ｂ：４−ヒドロキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノンＴＨＦ中の段階Ａから得た生成物を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ中の２．５当量の水素化リチウムアルミニウムの０℃溶液に添加する。３０分後、反応液を硫酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてセライトの床を通して濾過する。濾液を濃縮し、そして残渣を、２％硫酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過および濃縮により標記化合物を得る。段階Ｃ：４−ヒドロキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノンＴＨＦ中の段階Ｃから得た生成物を、０℃でＴＨＦ中の１．５当量の水素化ナトリウムおよび１当量のヨウ化メチルに添加する。３時間後、反応液を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。その酢酸エチルを飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーにかけた後に、標記化合物を単離する。段階Ｄ：（±）シス−および（±）トランス−４−メトキシメチル−１−フェニル−３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］−２−ピロリジノン１−フェニル−２−ピペリジノンの代わりに４−メトキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例２、段階Ｆに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製する。標記化合物は、シリカゲルのクロマトグラフィーによって単離される。段階Ｅ：（±）シス−および（±）トランス−３−［３−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝−１−プロピル］−４−メトキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］ −１−フェニル−２−ピペリジノンの代わりにシス−およびトランス−４−メトキシメチル−１−フェニル−３−［３−｛１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝−１−プロピル］−２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例２、段階Ｇに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製する。標記化合物を、分取ＨＰＬＣによって分離し、そしてそれらの塩酸塩に変換する。実施例５３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝−１−エチル］ −１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩段階Ａ：Ｎ−フェニル４−クロロブチルアミド塩化メチレン（１００ｍＬ）中にアニリン（１０．０ｍＬ、１１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ミリモル）を含む溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、４−クロロブチリルクロリド（１４．８ｍＬ、１３２ミリモル）を滴下した。その反応液を室温で１．５時間攪拌し、次に１Ｍ硫酸水素カリウムで抽出した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、白色固形物をヘキサンで粉砕し、そして濾過して、標記化合物を得た。段階Ｂ：１−フェニル−２−ピロリジノン段階Ａから得た生成物（２１．７ｇ、１１０ミリモル）を、アルゴン下で、ＴＨＦ（１５７ｍＬ）に溶解させ、そして水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）（５．０１ｇ、１２５ミリモル）を数回に分けてゆっくりと添加した。その反応液を一晩室温で攪拌した。追加の部分の水素化ナトリウムを添加（１ｇ）し、そしてその反応液を、３時間攪拌し続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％塩化水素水溶液に注ぎ入れた。有機相を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での濃縮により標記化合物を得た。段階Ｃ：３−（ｔ−ブチルカルボキシメチル）−１−フェニル−２−ピロリジノンＴＨＦ（９５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７２２ｍＬ、４１．０ミリモル）をアルゴン下で、−７８℃に冷却し、そしてヘキサン中にｎ−ブチルリチウムを含む溶液（１５．１ｍＬの２．５Ｍ溶液、３７．８ミリモル）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、この溶液を、カニューラを介して、ＴＨＦ（１０８ｍＬ）中に段階Ｂで得られた生成物を含む−７８℃の溶液（５．０８ｇ、３１．５ミリモル）に移した。添加が完了したら、反応液を０℃で、１時間攪拌し、次に−７８℃に冷却し、そしてブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．１２ｍＬ）３４．７ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応液を−７８℃で、２時間攪拌し、次に室温まで一晩で加温した。反応液を、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用い、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物を得た。段階Ｄ：３−（２−カルボキシメチル）−１−フェニル−２−ピロリジノン段階Ｃから得た生成物（２．３７ｇ、８．６０ミリモル）を、２％水および１０％トリフルオロ酢酸を含有する塩化メチレン（６０ｍＬ）中で攪拌した。続いて、追加の水（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、その反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間に分配した。混合有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発を行って、標記化合物を得た。段階Ｅ：３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−２−ピロリジノンクロロギ酸エチル（０．２０１ｍＬ、２．１０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にトリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１０ミリモル）および段階Ｄから得た生成物（０．４２０ｇ、１．９１ミリモル）を含む０℃の溶液に添加した。反応液を１．５時間攪拌し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．２１７ｇ、５．７４ミリモル）を添加した。その反応液を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。その層を分離し、そして水層をさらに別の酢酸エチルで抽出した。混合有機層を、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ヘキサン中の０−７０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルで精製した後、標記化合物を得た。段階Ｆ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾールＴＨＦ（５０ｍＬ）中の活性化亜鉛粉（３．５７ｇ、５４．９８ミリモル）の懸濁液に、ジブロモエタン（０．３１５ｍＬ、３．６０ミリモル）を添加し、そしてその反応液をアルゴン下で、２０℃で攪拌した。その懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のα−ブロモ−ｐ−トルイニトリル（９．３３ｇ、４７．６ミリモル）を１０分の時間かけて滴下した。次に、反応液を２０℃ で、６時間攪拌させ、そしてビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルＩＩクロリド（２．４ｇ、３．６４ミリモル）および４−ヨードトリチルイミダゾール（１５．９５ｇ、３６．６ミリモル）を一回で添加した。生じた混合液を１６時間、２０℃で攪拌し、次に追加の飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、そして混合液を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ８にし、そしてその溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸発させた。塩化メチレン中の０−２０％酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を白色固形物として得た。段階Ｇ：３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝−１− エチル］−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩塩化メチレン（２ｍＬ）中に段階Ｅから得た生成物（０．１００ｇ、０．４８７ミリモル）および段階Ｆから得た生成物（０．２０７ｇ、０．４８７ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３５ミリモル）を含む溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０８４ｍＬ、０．５０１ミリモル）を添加し、そしてその反応液を室温まで、２時間かけて加温した。反応液を室温で一晩攪拌し、次に真空中で溶媒を除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、２時間還流した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。塩化メチレン中の５０％アセトン、続いてクロロホルム中の１０％メタノールを用いて、シリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィーにかけた。ＨＣｌ塩に変換した後、標記化合物を得た。ＦＡＢｍｓ：３７１（Ｍ＋１）。分析計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ・１．５５ＨＣｌ）：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．９６実測値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１２．８２。実施例６１−ベンジル−３−［２−｛５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリル｝ −１−エチル］−２−ピロリジノン塩酸塩段階Ａ：Ｎ−ベンジル４−クロロブチルアミドアニリンの代わりにベンジルアミンを使用して、実施例５、段階Ａに記載された手順にしたがって、標記化合物を調製した。段階Ｂ：１−ベンジル−３−「２−｛５−（４−シアノベンジル−１−イミダゾリル−１−エチル−２−ピロリジノン塩酸塩段階Ａの生成物を用いて、実施例５、段階Ｂ−Ｇに記載された手順によって、標記化合物を調製した。ＦＡＢｍｓ：３８５（Ｍ＋１）。分析計算値：（Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ・２．３ＨＣｌ．０．６０・Ｅｔ₂Ｏに対して）：Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．９３実測値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．９７；Ｎ，１０．６１。実施例７（±）−１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）−１−（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の調製段階Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールの調製室温で２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩の溶液（３５．０ｇ、２６０ミリモル）を含む溶液に、トリエチルアミン（９０．６ｍＬ、６５０ミリモル）を添加した。その溶液から白色固形物を沈殿させた。５００ｍＬのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ミリモル）を滴下した。反応混合液を２０時間攪拌し、氷上に注ぎ入れ、濾過し、そして氷水で洗浄した。生じた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、そして真空中で乾燥させて、標記化合物を、次の段階に使用するのに充分純粋である白色固形物として得た。段階Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾールの調製段階Ａから得たアルコール（２６０ミリモル、上で調製された）を５００ｍＬのピリジンに懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ミリモル）を滴下し、その反応液を４８時間攪拌して反応液を均一にした。溶液を２ＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。次の反応に使用するのに充分に純粋である白色粉末として、そのアセテートを単離した。段階Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾール臭化水素酸塩の調製５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に段階Ｂから得た生成物（８５．８ｇ、２２５ミリモル）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ミリモル）を含む溶液を６０℃で２０時間攪拌して、その間に淡い黄色沈殿が形成した。反応液を室温に冷却し、濾過して、固形の臭化イミダゾリウム塩を得た。濾液を真空中で２００ｍＬの容量に濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、そして再度濾過した。濾液を、真空中で１００ｍＬの容量に濃縮し、６０℃でさらに２時間再加熱し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮して、淡い黄色固形物を得た。固形物質の全てを合せ、５００ｍＬのメタノールに溶解させ、そして６０℃ まで加温した。２時間後、溶液を真空中で再濃縮して、白色固形物を得、これをヘキサンで破砕して、可溶性物質を除去した。残留溶媒を真空中で除去して、標記生成物臭化水素酸塩を、さらなる精製なしに次の段階に使用される白色固形物として得た。段階Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールの調製０℃で１．５Ｌの３：１ＴＨＦ／水の中に段階Ｃから得たアセテート（５０．４ｇ、１５０ミリモル）を含む溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１８．９ｇ、４５０ミリモル）を添加した。１時間後、反応液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した。次に、溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を、さらなる精製なしに次の段階に使用されるのに充分に純粋である淡い黄色の毛羽立った固形物として得た。段階Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾール−カルボキシアルデヒドの調製室温で５００ｍＬのＤＭＳＯ中に段階Ｄから得たアルコール（２１．５ｇ、１０１ミリモル）を含む溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ミリモル）、次にＳＯ₃−ピリジン複合体（４０．５ｇ、２５４ミリモル）を添加した。４５分後、反応液を２．５ＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水（４×１Ｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、アルデヒドを、さらなる精製なしに次の段階に使用されるのに充分に純粋である白色粉末として得た。段階Ｆ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩の調製０℃で５００ｍＬのジクロロメタン中に３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、２８４ミリモル）を含む溶液に、１，４−ジオキサン中に４ＮＨＣｌを含む溶液（８０ｍＬ）３２０ミリモルＨＣｌ）を滴下した。その溶液を室温に加温し、次に、真空中で乾固するまで濃縮して、白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ、２８２ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃ で、１０時間加熱し、その間、その固形物は融解し、ガスの発生が観察された。反応液を冷却し、それにより、粗ジアミン塩酸塩が、淡い茶色の固形物として形成した。段階Ｇ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル）エチレンジアミンの調製段階Ｆから得たアミン塩酸塩（およそ２８２ミリモル、上で調製された粗製品）を、５００ｍＬのＴＨＦと５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に取り、０℃ に冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（６１．６ｇ、２８２ミリモル）を添加した。３０時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、標記カルバメートを、さらなる精製なしに次の段階に使用される茶色油状物として得た。段階Ｈ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３− クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの調製５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に段階Ｇから得た生成物(７７ｇ、およそ２８２ミリモル)およびトリエチルアミン（６７ｍＬ、４８０ミリモル）を含む溶液を、０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（２５．５ｍＬ、３２０ミリモル）を滴下し、そしてその反応液を、攪拌しながら０℃に維持した。３時間後、別の塩化クロロアセチル（３．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、その反応液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注ぎ入れ、水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、クロロアセトアミドを、さらなる精製なしに次の段階に使用される茶色油状物として得た。段階Ｉ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフェニル） −２−ピペラジノンの調製７００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に段階Ｈから得たクロロアセトアミド（およそ２８２ミリモル）に、Ｋ₂ＣＯ₃（８８ｇ、０．６４モル）を添加した。その溶液を油浴中で、７０−７５℃に、２０時間加熱し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮して、およそ５００ｍＬのＤＭＦを除去した。残りの物質を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注ぎ入れ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色油状物として得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な標記化合物を得た。段階Ｊ：（±）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）−１ −（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペラジノンの調製 −７８℃で、１．５ＬのＴＨＦ中に段階Ｉから得たピペラジノン（９８．０ｍｇ、０．３１６ミリモル）を含む溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．３３２ｍＬ、０．３３２ミリモル）を滴下した。２０分後、０．５ｍＬのＴＨＦ中に段階Ｅから得たアルデヒド（７６ｍｇ、０．３６０ミリモル）を含む溶液を添加した。３０分後、反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。その生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３−６％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、６０ｍｇの標記化合物をジアステレオマーの９：１混合物として得た。段階Ｋ：（±）−１−（３−クロロフェニル）−３− １−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）−１−（ヒドロキシ）メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の調製０℃で、２ｍＬのジクロロメタン中に段階Ｊから得たピペラジノン（６０ｍｇ、０．１１５ミリモル）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、そしてその反応液を室温に加温させた。６時間後、その溶液を真空中で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ＨＣｌ塩に変換した後、生成物を、ジアステレオマーの９：１混合物として単離した（６２ｍｇ）。ＦＡＢｍｓ：４２２（Ｍ＋１）。分析計算値：（Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮ₅Ｏ₂・２．１０ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏ）：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．７０；Ｏ，１３．５６実測値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，４．７０；Ｏ，１２．６６。実施例８ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのアッセイ部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１：３８００（１９９２）及びＧｉｂｂｓら，ＰＮＡＳＵ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、３１℃において１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ，７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌＦＰＴアーゼを含有する液体（１００μｌ）中で６０分間アッセイした。反応をＦＰＴアーゼで開始し、１ｍｌのエタノール中１．０ＭＨＣｌで停止させた。沈殿をＴｏｍＴｅｃＭａｃｈ II細胞収集装置を用いてフィルターマット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して直線的であった。反応中、１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰを使用した。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０倍に希釈してアッセイに供した。試験化合物の存在下での放射能の取り込み量を試験化合物の不在下での取り込み量と比較して阻害％を求めた。ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２：５１６７−５１７６（１９９３）に記載されているように調製した。ヒトＦＰＴアーゼ活性を、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μ.ＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加した以外は上記したようにしてアッセイした。反応を３０分間実施し、１００μｌのエタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で停止させ、ウシ酵素に関して上記したように処理した。実施例１及び５−７に記載の本発明化合物の、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性を上記したアッセイにより調べたところ、ＩＣ₅₀は５０μＭ以下であることが判明した。実施例９インビボｒａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで使用した細胞系はＲａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来し、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現させたｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは、実質的にＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５１：７１２−７１７（１９９１）に記載されているように実施する。１０ｃｍ皿中に５０〜７５％の集密度で存在する細胞を試験化合物（溶媒のメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処理する。３７℃で４時間後、細胞を、１０％標準ＤＭＥＭ、２％胎仔ウシ血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン−無ＤＭＥＭ３ｍｌにおいて標識する。更に２０時間後、細胞を溶菌緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）１ｍｌ中に溶菌し、ライゼートを１００，０００×ｇで４５分間遠心して清澄化する。同数の酸−沈殿カウントを含むライゼートのアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶菌緩衝液）を用いて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４（１９８２））を用いて免疫沈降させる。４℃で２時間抗体インキュベーション後、家兎抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ −セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分間添加する。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填する。染料の先端が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸し、乾燥し、オートラジオグラフィーにかける。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｔタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の阻害％を調べる。実施例１０インビボ増殖阻害アッセイＦＰＴアーゼ阻害の生理学的結果を調べるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に対する本発明化合物の影響を試験する。Ｒａｓ誘導細胞形質転換に対する本発明化合物の特異性を評価するために、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換した細胞を分析に含めてもよい。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を１×１０⁴個／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で、培地Ａ（１０％胎仔ウシ血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地）中０．３％アガロースからなる上層／０．６％アガロースからなる下層に接種する。両層は０．１％メタノールまたは適当な濃度の本発明化合物（アッセイに使用する最終濃度の１０００倍でメタノールに溶解させる）を含む。細胞に対して、０．１％メタノールまたは適当な濃度の本発明化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回供給する。培養物を接種してから１６日後に光学顕微鏡写真を撮影し、比較する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Inhibitors of farnesyl protein transferase Background of the Invention Ras proteins (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras and N-Ras) binds cell surface growth factor receptors to nuclear signals that initiate cell proliferation. Part of the combined signaling pathway. From biological and biochemical studies of Ras action , Ras was found to function like a G regulatory protein. In the inactive state , Ras is bound to GDP. When the growth factor receptor is activated, Ras becomes G Induces a DP-GTP exchange reaction and undergoes a conformational change. GTP binding type In Ras, the signal is terminated by Ras' intrinsic GTPase activity, Propagate the growth stimulating signal until the quality returns to its inactive GDP-bound form (DR . Lowy and D.M. M. Willumsen, Ann. Rev .. Blochem . , 62: 851-891 (1993)). Mutated ras gene (Ha -Ras, Ki4a-ras, Ki4b-ras and N-ras) are colorectal cancers Many humans, including exocrine pancreatic cancer and myeloid leukemia Recognized for cancer. The protein products of these genes have GTPase activity Lacks and constitutively transmits growth stimulus signals. Ras must be localized at the plasma membrane for both normal and carcinogenic functions I have to. At least three post-translational modifications are associated with Ras membrane localization and three All modifications occur at the C-terminus of Ras. Ras C-terminus is "CAAX "Cys-Aaaa¹-Aaaa^Two-Xaa "box (Cys is cysteine, Aaa is an aliphatic amino acid, Xaa is any amino acid) (Willumse n et al., Nature, 310: 583-586 (1984)). Including the chief. Depending on the specific sequence, this motif may Transferase enzyme (farnesyl protein transferase) or The signal sequence for geranylgeranyl protein transferase enzyme Function. The enzymes are each C₁₅Or C₂₀CA with isoprenoid Catalyzes the alkylation of cysteine residues in the AX motif (S. Clarke, A. nn. Rev .. Blochem. , 61: 355-386 (1992); R . Schaffer and J.M. Line, Ann. Rev .. Genetics, 30 : 209-237 (1992)). Ras protein is a protein that is known to undergo post-translational farnesylation. It is one of the proteins. Other farnesylated proteins have Ras-related GTP binding Synthetic proteins such as Rho, fungal mating factor, nuclear lamins and Contains the gamma subunit of transducin. James et al. (J. Biol. Chem. , 269, 14182 (1994)) are similarly farnesylated. Peroxisomal-related protein Pxf was identified. James et al. Farnesylated proteins whose structure and function are known in addition to the farnesylated proteins Suggests that there is some quality. Inhibition of farnesyl protein transferase results in R as transformed cells are prevented from growing and another characteristic of the transformed phenotype is altered. Was found to be changed. Certain farnesyl protein transferases Inhibitors selectively block intracellular processing of Ras oncoprotein (NE Kohl et al., Science, 260: 1934). -1937 (1993) and G.C. L. James et al., Science, 260 : 1937-1942 (1993)). Recently, farnesyl protein trans Fe Lase inhibitors are shown to prevent the growth of ras-dependent tumors in nude mice (NE Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. US. A. , 91: 9141-9145 (1994), ras transgenic mouse. Induce regression of breast and salivary gland carcinomas in mice (NE Koh). 1 et al., Nature Medicine, 1: 792-797 (1995)). Farnesyl protein transferase is lovastatin in vivo (Merck & Co., Rowway, NJ) and Compaq Kuching (Hancock et al., Supra; Casey et al., Supra; Schaffer et al., S. science, 245: 379 (1989)). Was done. These drugs are polyisoprene, including farnesyl pyrophosphate Inhibits HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in the production of noids. Fal Nesyl protein transferase uses farnesyl pyrophosphate The Cys thiol group of the RasCAAX box by a covalent bond with a farnesyl group. (Reiss et al., Cell, 62: 81-88 (1990); Sch aber et al. Biol. Chem. , 265: 14701-14704 (1990); Schaffer et al., Science. ce, 249: 1133-1139 (1990); Manne et al., Proc. N atl. Acad. Sci. USA, 87: 7541-7545 (1990)) . Inhibition of HMG-CoA reductase allows farnesyl pyrophosphate Suppression of biosynthesis of the salt prevents Ras membrane localization in cultured cells. I However, it is better to directly inhibit farnesyl protein transferase. Specific and does not occur when required amounts of common inhibitors of isoprene biosynthesis are used. Side effects will be reduced. Inhibitors of farnesyl protein transferase (FPTase) include 2 Classified into two classes. The first class of inhibitors is farnesyl difo An analog of sulfate (FPP), a second class of inhibitors is It is associated with a protein substrate (eg, Ras). Known peptide induction inhibitors Is associated with the CAAX motif, which is usually a signal for protein prenylation. (Schaber et al., Supra; Reiss et al., Supra; Reiss et al., PNAS, 88: 732-736 (1991)). The obstruction Pests act as alternative substrates for farnesyl protein transferase. Inhibitors that can suppress protein prenylation during use or are purely competitive (US Patent No. issued to University of Texas) No. 5,141,851; E. FIG. Kohl et al., Science, 260: 1934-1937 (1993); Graham et al. Med. Chem. , 37: 725 (1994)). Generally, the thiol is deleted from the CAAX derivative. It was found that the inhibitory ability of the compound was dramatically reduced. The thiol group is Potential therapeutic applications of FPTase inhibitors in terms of pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicity Has restricted. Therefore, it is desirable to replace the thiol group with another functional group. Recently, farnesyl protein transferase inhibitors have been introduced into vascular smooth muscle cells. It is an inhibitor of proliferation, and therefore, for the prevention and treatment of arteriosclerosis and vascular diabetic disorders It was reported to be useful (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-112930). Recently, certain tricyclic compounds, optionally containing a piperidine moiety, have been identified as FPTase inhibitors. It has been disclosed (WO 95/10514, WO 95/10515 and (WO 95/10516). Fa Also disclosed are imidazole-containing inhibitors of renesyl protein transferase (WO 95/09001 and EP 0,675,112 A1). Therefore, an object of the present invention is to inhibit farnesyl protein transferase. No thiol moiety, thus inhibiting post-translational farnesylation of proteins To develop a peptide-like compound. Another object of the invention is a compound of the invention And a method for producing the compound of the present invention. You.Summary of the Invention The present invention relates to a peptide-like inhibitor of farnesyl protein transferase. Related to piperazine-containing compounds. The compounds of the present invention lack a thiol moiety and therefore Excellent pharmacokinetic behavior in animals, chemical reactions with thiols (rapid autoxidation And disulfide formation with endogenous thiols) and low systemic toxicity. Demonstrate special advantages. Further, the farnesyl protein transferase inhibitor described above is used. Chemotherapeutic compositions containing harmful agents and methods for producing these inhibitors are also encompassed by the present invention. It is. The compounds of the present invention are represented by Formula A. Detailed description of the invention The compound of the present invention comprises farnesyl protein transferase and an oncogene. Useful for inhibiting the farnesylation of the protein Ras. First embodiment of the present invention Are inhibitors of farnesyl protein transferase of formula A or Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the above formula, R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two -C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten )-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC ( O) NR^Ten−, c) unsubstituted or substituted C₁-C₆Alkyl (where substituted C₁-C₆On alkyl Substituents include unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two -C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten)-, CN, R^Ten C (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAnd R¹¹OC (O) -NR^Ten-Selected from You. ) Selected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; unsubstituted or substituted C₁-C₈Alkyl, unsubstituted or Is the substitution C_Two-C₈Alkenyl, unsubstituted or substituted C_Two-C₈Alkynyl, unsubstituted or Is a substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, (Where the substituted group is one or more 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen, e) CN, f) aryl or heteroaryl, g) Perfluoro-C_1-4Alkyl, h) SR^6a, S (O) R^6a, SO_TwoR^6a An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR^6a, S (O) R^6aOr SO_TwoR^6a, 5) -NR⁶R⁷, 6)7) 8) 9) Ten) 11) -SO_Two-NR⁶R⁷ , 12) 13) 14)15) N_Three, 16) F, or 17) Perfluoro-C_1-4Alkyl Has been replaced by ) Selected from; or R^ThreeAnd R^FiveIs H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^ThreeOr R^FourAnd R^FiveIs attached to the same C atom, And together,-(CH_Two)_uIs formed (where one of the carbon atoms is One is arbitrarily O, S (O)_m, -NC (O)-, and -N (COR^Ten)-From Replaced by the selected part. ); R⁶, R⁷And R^7aIs independently H; unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoC substituted with_1-4Alkyl, C_Three-C₆Cycloalkyl, Heterocycle, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroaryl Selected from sulfonic acid, or R⁶And R⁷May be connected in a ring; R⁷And R^7aMay be connected in a ring; R^6aIs C_1-4Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, heterocycle, aryl Is unsubstituted, or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoHas been replaced by; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two -C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (N R^Ten)-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, cyanophenyl, heterocycle, C_Three-C_TenCyclo Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, (R^Ten)_Two NC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten)-, CN, R^TenC (O)-, N_Three, -N ( R^Ten)_TwoOr R^TenC substituted with OC (O) NH—_1-6Choose from alkyl Done; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _Two NC (NR^Ten)-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoN-C (NR^Ten)-, CN, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC ( O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl The R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C_1-6Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_Two N (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; W is a heterocycle; X is a bond, -CH_Two-, -C (= O)-, -C (O) NR⁶-, -NR⁶C (O) -, -NR⁶-Or -S (= O)_mY is a bond, -CH_Two-, -NH- , -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, a Reel, heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Replaced by C_1-4Alkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆Substituted with cycloalkyl. ), Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and And substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) Perfluoroalkyl Is replaced by one or two of ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 0 or 1; and u is 4 or 5. Preferred embodiments of the compounds of the present invention are the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof: Salt. In the above formula, R^1aIs independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_2-6Alkenyl, c) unsubstituted or substituted C₁-C₆Alkyl (where C₁-C₆Substituents on alkyl Is unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO -And -N (R^Ten)_TwoIs selected from ) Selected from; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H;Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Selected from alkyl, And R^Two, R^Three, R^Four, And R^FiveAre optionally attached to the same carbon atom Has been R⁶, R⁷And R^7aIs independently H; unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl, C_3-6Select from cycloalkyl, aryl, heterocycle Done; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoN- C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR¹ ⁰ −, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC ( O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆Perfluoroalkyl Le, F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹ ¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁-C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C_1-6Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2 -Oxopiperidinyl, indoyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and A heterocycle selected from nyl, c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, and Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2 -Selected from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, or isoquinolinyl Selected heterocycle; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond or -CH2-; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, a Reel, heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Replaced by C_1-4Alkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆It is substituted with one or more cycloalkyl. ) Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_3-6Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and Substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C₁-C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or two perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 0 or 1; and u is 4 or 5. Preferred embodiments of the compounds of the present invention are compounds of formula B or pharmaceutically acceptable And its salts. In the above formula, R^1aIs hydrogen or C_1-6Selected from alkyl; R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two− C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO -Or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Alkyl and R^Two, R^Three, R^Four , And R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C_1-6Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C_1-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two, Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹ ¹ OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^9aIs hydrogen or methyl; R^TenIs independently hydrogen, C_1-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and thienyl A heterocyclic ring selected from c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, and Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_Three-C₆Cycloalkyl, Aryl, heterocycle, HO, -S (O)_mR^6a-Or -C (O) NR⁶R⁷Put in Transformed C₁-C_FourAlkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆It is substituted with one or more cycloalkyl. ) Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and And substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or two perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; and r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0. A more preferred embodiment of the compound of the present invention is a farnesyltan represented by formula C: It is a protein transferase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the above formula, R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two -C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^Ten O- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Selected from alkyl; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Alkyl, and R^Two, R^Three, R^Four, And R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl ; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) C substituted with aryl or heterocycle_1-4Alkyl or C_3-6Cycloal Selected from kills; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C_1-6Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-_1-6Selected from alkyl; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Choose from alkyl and aryl Done; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, a Reel, heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Replaced by C₁-C_FourAlkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆It is substituted with one or more cycloalkyl. ) Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and And substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C₁-C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or more perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; and p is 0, 1, 2, 3, or 4. A second more preferred embodiment of the compounds according to the invention is the farnesyl of the formula D A protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the above formula, R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two -C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^Ten O- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Selected from alkyl; R^TwoAnd R^FourIs independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R^ThreeAnd R^FiveIs hydrogen; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl ; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is Unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Substituted with one or two cycloalkyl Mono- or bicyclic aryl, mono- or bicyclic heteroaryl, mono- or Is a bicyclic arylmethyl, mono- or bicyclic heteroarylmethyl, mono- or Or bicyclic arylsulfonyl, mono- or bicyclic heteroarylsulfonyl Is; m is 0, 1 or 2; and p is 0, 1, 2, 3, or 4. Preferred compounds of the invention are N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl] -3- Carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone, 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl 1-phenyl-2-piperidinone, 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl 1-phenyl-2-pyrrolidinone, (±) cis-3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl}- 1-propyl] -4-methoxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinone, (±) trans-3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl {-1-propyl] -4-methoxymethyl- 1-phenyl-2-pyrrolidinone, 3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone, 1-benzyl-3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -2-pyrrolidinone or (±) -1- (3-chlorophenyl) -3- [1- (1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl) -1- (hydr Roxy) methyl] -2-piperazinone Or a pharmaceutically acceptable salt or an optical isomer thereof. Particular examples of compounds of the present invention include: N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl] -3- Carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone 3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone 1-benzyl-3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -2-pyrrolidinone Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. The compounds of the present invention have asymmetric centers and are racemic, racemic mixtures and individual diastereomers. All isomers which exist as rheomers and which can exist including optical isomers are included in the present invention. Included. Variables (eg, aryl, heterocycle, R¹, R^TwoEtc.) If there is more than one occurrence in a component, its definition is independent each time. Also, If the combination of substituents and / or variables results in a stable compound, Such a combination is also acceptable. As used herein, “alkyl” has the specified number of carbon atoms "Alkoxy" means containing straight and branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups. Represents an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is bonded through an oxygen bridge. You. As used herein, “halogen” or “halo” refers to fluoro, chloro, bro Refers to mo and iodine. As used herein, “aryl” is a stable monocyclic ring wherein each ring is up to 7 members. Or a bicyclic carbocycle, wherein at least one ring is aromatic. Previous As the aryl described, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indane Nil, biphenyl, phenanthryl, anthryl or acenaphthyl. You. As used herein, “heterocycle” or “heterocyclic” is a 5-7 membered stable monocyclic A heterocyclic ring or a stable 8- to 11-membered bicyclic heterocyclic ring. It may be saturated and is selected from the group consisting of multiple carbon atoms and 1-4 N, O and S. Consisting of heteroatoms. Bicyclic with heterocycle as defined above fused to benzene ring Heterocycles are also included. Stable structure with heterocycle bound to heteroatom or carbon atom It can also be. Examples of the heterocycle include, but are not limited to, azepinyl, benzoy Midazolyl, Ben Zoisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl , Benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, Romanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, di Hydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfone, furyl, i Midazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, Isochromanyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, a Sothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadi Azolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, 2-oxopiperazinyl, 2 -Oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl , Pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pirimi Dinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl , Tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl , Thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolini Thienofuryl, thienothienyl and thienyl. As used herein, "heteroaryl" refers to each ring having up to 7 members. A stable monocyclic or bicyclic carbocycle, wherein at least one ring is aromatic A heteroatom wherein 1-4 carbon atoms are selected from the group consisting of N, O and S; Refers to those substituted with atoms. As the heterocycle, without limitation, Benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyra Nil, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl , Benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, di Hydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiovira Nilsulfone, furyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochroma Nil, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, Oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pirimi Dinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, tetrahydro Isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thienofuryl, thieno Thienyl and thienyl are exemplified. In the present specification, R^TwoAnd R^Four"Substituted group" in the definition of_1-8Al Kill, replace C_2-8Alkenyl, substituted C_2-8Alkynyl, substituted aryl or substituted Refers to elementary rings, from these Substituent R^TwoAnd R^ThreeIs selected. In the present specification, R⁶, R^6a, R⁷And R^7aC in the definition of_1-8Alkyl, Substitution C_3-6Cycloalkyl, substituted aroyl, substituted aryl, substituted heteroaroyl A substituted arylsulfonyl, a substituted heteroarylsulfonyl and a substituted heterocycle are Includes moieties that contain 1-3 substituents and points of attachment to the rest of the compound. Like Alternatively, the substituent is F, Cl, Br, CF_Three, NH_Two, N (C₁-C₆Alkyl)_Two , NO_Two, CN, (C₁-C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁-C₆Alkyl) S (O)_m−, (C₁-C₆Alkyl) C (O) NH—, H_TwoNC (NH)-, (C₁ -C₆Alkyl) C (O)-, (C₁-C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, (C₁ -C₆Alkyl) OC (O) NH—, phenyl, pyridyl, imidazolyl, oxo Sazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, isothiazolyl And C₁-C₂₀It is selected from the group including, but not limited to, alkyl. R^TwoAnd R^ThreeAre together-(CH_Two)_uWhen forming-, an annular portion is formed You. As the annular portion, without limitation,Is exemplified. Further, the cyclic portion may optionally contain a hetero atom. Such hetero Examples of the atom-containing cyclic moiety include, but are not limited to, Is exemplified. Substituents (eg, R^Two, R^Three, R^FourEtc.) to the ring system, the indicated bond is placed It means that it can be attached to any of the interchangeable ring carbon atoms. Preferably, R^1aAnd R^1bIs independently hydrogen, -N (R^Ten)_Two, R^TenC (O) NR^Ten-, Or unsubstituted or unsubstituted or substituted phenyl, -N (R^Ten)_Two , R^TenO- and R^TenC (O) NR^Ten-C substituted with a substituent selected from-₁− C₆Alkyl. Preferably, R^TwoIs H, -C (= O) -NR⁶R⁷, -C (= O) -OR⁶,as well as Unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, C) (CH_Two)_pN R⁶R⁷Or d) aryl or heterocycle substituted with halogen, 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR^6a, S (O) R^6aOr SO_TwoR^6a, 5) -NR⁶R⁷, 6) 7) 8) 9) Ten) 11) -SO_Two-NR⁶R⁷ , 12) 13) 14) 15) N_ThreeOr 16) F C substituted with one or more of_1-8Alkyl, C_2-8Alkenyl and C_2-8Alkini Le Is selected from Preferably, R^ThreeIs hydrogen and C_1-6Selected from alkyl. Preferably, R^FourAnd R^FiveIs hydrogen. Preferably, R⁶, R⁷And R^7aIs hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl Selected from unsubstituted or substituted aryl and unsubstituted or substituted cycloalkyl Is done. Preferably, R^6aIs unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl, unsubstituted or substituted Selected from substituted aryl and unsubstituted or substituted cycloalkyl. Preferably, R⁹Is hydrogen or methyl. Most preferably, R⁹Is hydrogen You. Preferably, R^TenIs hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl and benzyl. Preferably, A¹And A^TwoIs independently a bond, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-And -N (R^Ten) S (O)_Two-Selected from Preferably, V is selected from hydrogen, heterocycle and aryl. Most favorable Preferably, V is phenyl. Preferably, Y is a bond or -CH_Two-. More preferably, Y is -CH_Two -. Preferably, W is imidazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl , Pyrrolidinyl, thiazolyl and pyridyl. More preferably, W Is selected from imidazolinyl and pyridyl. Preferably, Z is a substituted or unsubstituted phenyl, Or substituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, unsubstituted or substituted furanyl And unsubstituted or substituted thienyl. More preferably, Z is unsubstituted Or substituted phenyl. Preferably, n and r are independently 0, 1 or 2. Preferably, p is 1, 2 or 3. Preferably, S is 0. Preferably, t is 1. Preferably, the part: Is the following Is selected from A substituent or variable at a particular position in the molecule (eg, R^1a, R⁹, It should be understood that the definition of n) is independent of the definition of other positions of the molecule. sand That is, -N (R^Ten)_TwoIs -NHH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. The present invention Compound substituents and substitution patterns are chemically stable and readily available It is readily synthesized from starting materials using methods known in the art and as described below. It should be understood that the resulting compound may be selected by one skilled in the art to provide. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, for example, non-toxic inorganic or inorganic salts. Common non-toxic salts of the compounds of the present invention, such as those formed from organic acids, are included. For example The above-mentioned common non-toxic salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and sulfamine. Salts derived from inorganic acids such as acid, phosphoric acid, nitric acid, and acetic acid, propionic acid, Citric, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, and Corbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glue Tamamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, Fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, Salts produced from organic acids such as uric acid, isethionic acid, trifluoroacetic acid and the like. You. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention is a compound of the present invention that contains a basic moiety. Can be synthesized by common chemical methods. The salt is usually ion-exchanged Stoichiometry by chromatography or free base in a suitable solvent or solvent mixture By reacting with an excess or excess of the desired salt-forming inorganic or organic acid. Manufactured. The reactants used to prepare the compounds of the present invention are shown in Schemes 1-15. Reactions and literature, or as exemplified in the experimental procedures. Prepared using other standard procedures such as ester hydrolysis, cleavage of protecting groups, etc. Is done. Substituent R is, as shown in the scheme,^Two, R^Three, R^FourAnd R^Five Represents However, their point of attachment to the ring is merely exemplary and is not limiting. Not something. The above reactions can be used sequentially to obtain the compounds of the present invention. Also, These reactions are used for the synthesis of fragments, which are then skied. The coupling may be carried out using an alkylation reaction described in the system.Overview of Reaction Scheme 1-15 The required intermediates are in some cases commercially available or In most cases, it can be prepared according to literature procedures. For example, the reaction Scheme 1 outlines the synthesis of 3-substituted-2-piperidone. Therefore, Catalytic hydrogenation of the appropriate substituted 2-hydroxynicotinic acid I to give 2-piperidone I I can be obtained. This intermediate is coupled to an appropriately substituted allyl moiety To give the important intermediate III. Saponification of ester of compound III And reacting the acid with an amine such as IV to give compound V of the present invention. Can be. Alternatively, intermediate III can be deprotonated and V The compound VII of the present invention can be obtained by reacting with an electrophile such as I. Compound VII may be decarboxylated to give compound VIII of the present invention. it can. Similar binding, deprotonation and alkylation to the aryl moiety Performed on pyrrolidinone as shown in Scheme 3 to give compound IX of the invention be able to. Reaction scheme 3a illustrates another synthesis of the pyrrolidinone compounds of the present invention. I mean The appropriately substituted 4-halobutanoyl chloride is converted to the amine with the amine in a two step procedure. Cyclization and then selective functionalization of the carbonyl adjacent position to provide the preferred Rumeth The present compounds having an imimidazoyl moiety may be obtained. The preparation of compounds of the present invention where Y is NH is illustrated in Scheme 3b. That is, An appropriately substituted N-aminoethylaniline is prepared and chloroacetyl chloride is prepared. Two-stage cyclization with benzyl to give protected pepazidinone. This intermediate is represented by the reaction scheme 3 and a selective alkylation reaction as exemplified below. 3 The art, such as using HCl in ethyl acetate after incorporating a substituent moiety at the -position The N-protecting group may be removed by a method known in the above. Reaction Scheme 3c illustrates the preparation of compounds of the present invention where Y is S. Properly replaced The thiomorpholinone thus obtained is selectively reacted with the reaction scheme 3 and the reagents shown below. Alkylation, and following the alkylation, as shown in the reaction scheme. It may be oxidized. Preparation of the thiomorpholinone intermediate having a substituent at the 5-position Illustrated in Reaction Scheme 3d. Scheme 4 illustrates the preparation of compounds of the present invention where the linker X is an amine. So As shown in the reaction scheme, the amine intermediate X is replaced with an appropriately substituted electrophile May be alkylated. The amine intermediate X can be reduced with various aldehydes such as XI. Can be alkylated. Aldehydes are O.D. P. Goel, U.S.A. Krolls, M . Stier and S.M. Kesten,Organic Syntheses, 67, 69-75, by standard procedures such as those described in 1988. Can be prepared from appropriate amino acids (Scheme 3). The reductive alkylation is Triacetate in a solvent such as roethane, methanol or dimethylformamide Species such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride This can be achieved at pH 5-7 with various reducing agents. Trifluoro vinegar in methylene chloride The product XII can be deprotected with an acid to give the final compound XIII . The final product XIII is, for example, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or vinegar, among others. It is isolated in the form of a salt as a salt of the acid. The product diamine XIII is more selectively To give XIV, which can be successively reduced with a second aldehyde To give XV. Removing protecting groups; and Conversion to cyclized products such as dihydroimidazole XVI is a procedure described in the literature. Can be achieved by: Alternatively, piperidone intermediate X can be substituted with 1-trityl-4-imid Dazolylcarboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazolylacetoacet Reductively alkylating with other aldehydes, such as aldehyde, to give XVII The product can be obtained (Scheme 6). Trityl protecting group removed from XVII Can obtain XVIII, or alternatively, first convert XVII to an alkyl Treatment with halide followed by deprotection afforded the alkylated imidazole XIX. Can be Alternatively, intermediate X can be acylated or quenched by standard techniques. Can be As shown in Reaction Scheme 7, imidazo by standard procedures Acetic acid XX can be converted to acetate XXI, and XXI can be And then treated with refluxing methanol to give regiospecifically alkylated Imidazole acetate XXII can be obtained. Hydrolysis and 1- Like (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) Reaction with intermediate X in the presence of a suitable condensing agent to produce an acylation such as XXIV Become something. Reaction Scheme 7a shows that the synthesis is Reaction Schemes 3b-3d (Reaction Schemes 7a and 7b) Suitable to react with the piperazinone and thiomorpholinone intermediates described in Permuted benzylimidazo 2 illustrates the preparation of a rilaldehyde intermediate. Intermediate X is an aldehyde also having a protected hydroxyl group, such as XXV in Scheme 8. When reductively alkylated, the protecting group is subsequently removed to remove the hydroxyl group. It can be caught (Reaction Schemes 8, 9). Oxidation of alcohols, for example, under standard conditions Can be converted to aldehydes, which in turn are treated with various reagents such as Grignard reagents. To give a secondary alcohol such as XXIX. Wear. Furthermore, the fully deprotected amino alcohol XXX can be converted to various aldehydes. With reductive alkylation (under the conditions described above) and a secondary such as XXXI An amine (Scheme 9) or a tertiary amine can be obtained. The Boc-protected amino alcohol XXVII is a 2-aziridine such as XXXII. It can also be used to synthesize nilmethylpiperazine (Scheme 10). In a solvent such as dimethylformamide, XXVII is converted to 1,1'-sulfonyldiyl Treatment with midazole and sodium hydride forms aziridine XXXII Is done. Aziridine reacts with nucleophiles such as thiols in the presence of bases. The ring-opened product XXXIII is correspondingly obtained. Further, by standard procedures, intermediate X can be prepared as an O-alkylated tyrosine. Reaction with aldehydes derived from various amino acids, as shown in Reaction Scheme 11 And a compound like XXXIX can be obtained. When R 'is an aryl group , XXXIX is first hydrogenated to give phenol and the amino group is acidified with an acid. Upon deprotection, XL is generated. Alternatively, the amine protecting group in XXXIX is removed And produce O-alkylated phenolic amines such as XLI it can. Schemes 12-15 illustrate compounds of the present invention wherein the variable W is present as a pyridyl moiety. 5 illustrates the synthesis of appropriately substituted aldehydes useful in the synthesis of Variable W A similar synthetic strategy for preparing alkanols incorporating other heterocyclic moieties is also currently available. Well known in the field.Reaction scheme 1 Reaction scheme 1 (continued) Reaction scheme 2 Reaction scheme 3 Reaction scheme 3a Reaction scheme 3a (continued) Reaction scheme 3b Reaction scheme 3c Reaction scheme 3d Reaction Scheme 4 Reaction scheme 5 Reaction Scheme 5 (continued) Reaction scheme 6 Reaction scheme 7 Reaction scheme 7 (continued) Reaction scheme 7a Reaction scheme 7a (continued) Reaction scheme 7b Reaction scheme 8 Reaction scheme 8 (continued) Reaction scheme 9 Reaction scheme 10 Reaction Scheme 11 Reaction Scheme 11 (continued) Reaction Scheme 12 Reaction Scheme 13 Reaction Scheme 14 Reaction Scheme 15 The compounds of the present invention are useful as drugs for mammals, especially humans. The present invention The compound can be administered to a patient to treat cancer. Treated with a compound of the present invention. Non-limiting examples of the types of cancer that can be obtained include colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer, myeloid leukemia and And nervous system tumors. The cancer has a ras gene mutation and Ras activity. Regulatable proteins (ie, neurofibromin (NF-1), neu, s cr, abl, lck, fyn) mutation or other mechanism. Can get. The compound of the present invention comprises farnesyl protein transferase and an oncogene. Inhibits farnesylation of the protein Ras. The compound of the present invention is Formation can also be inhibited, thus affecting tumor growth (J. Rak Et al., Cancer Research, 55: 4575-4580 (1995). ). The anti-angiogenic properties of the compounds of the present invention are specific to certain types of blindness associated with retinal neovascularization. Can be used for therapy. Further, the compound of the present invention shows that Ras protein has a tumorigenic mutation of another gene. As a result, it is abnormally activated (Ras gene itself suddenly changes to a tumorigenic form) Also used to prevent other benign and malignant proliferative diseases And before The described prevention can be achieved by administering an effective amount of a compound of the present invention to a mammal in need of such treatment. It is performed by administration. For example, components of NF-1 are benign growth Sexual disease. The compounds of the present invention are useful in the treatment of certain viral infections, especially hepatitis delta and related diseases. (JS Glenn et al., Science, 256). : 1331-1333 (1992)). The compound of the present invention is useful for preventing percutaneous transluminal coronary artery It is also used to prevent restenosis after surgery (C. Indolfi et al., Nat. ure medicine, 1: 541-545 (1995)). The compounds of the present invention can also be used in the treatment and protection of polycystic kidney disease (DL. Schaffner et al., American Journal of Patho. logic, 142: 1051-1060 (1993) and B.I. Cowley, J r. Et al., FASEB Journal, 2: A3160 (1988)). The compounds of the present invention can also be used for treating fungal infections. The compounds of the present invention can be used alone or in standard pharmaceuticals for mammals, especially humans. Optionally known in the form of a pharmaceutical composition according to the method In combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent with an excipient such as alum. It can be administered in combination. The latter method is preferred. The compound of the present invention is orally Or parenteral, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, enteral and topical routes of administration Can be administered. When orally administering the chemotherapeutic compound of the present invention, for example, a specific compound, tablets Can be administered in the form of an agent or capsule, or as an aqueous solution or suspension . In the case of tablets for oral administration, lactose and corn starch are commonly used as carriers. And a lubricant such as magnesium stearate is usually added. For oral administration In the case of capsules, lactose and dried corn starch are used as diluents You. In the case of aqueous suspensions for oral administration, the active ingredients are used with emulsifying and suspending agents. Desired In some cases, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. Intramuscular, intraperitoneal For subcutaneous and intravenous administration, a sterile solution of the active ingredient is usually prepared and the solution The pH must be properly adjusted and buffered. For intravenous administration, the formulation The total solute concentration must be controlled to make it isotonic. The compounds of the present invention may be particularly useful for the condition being treated. Can be administered together with other known therapeutic agents selected in the above. For example, the present invention The compounds can be used with known anticancer and cytotoxic agents. In addition, the present invention Compounds can be used to treat NF-1, restenosis, polycystic kidney disease, hepatitis delta and related viruses , As well as agents useful for the treatment and prevention of fungal infections. When formulated as a fixed dose, the above-mentioned combination product comprises the compound of the present invention in the following dose range and Other pharmaceutically active compounds in the approved dosage range are used. When the compound is inappropriate Can be used sequentially with known pharmaceutically acceptable substances. it can. The present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of the present invention as appropriate with a pharmaceutically acceptable carrier or Include a pharmaceutical composition for treating cancer, comprising together with a diluent. Suitable composition of the invention The product contains the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier (eg, saline). And an aqueous solution having a pH level of, for example, 7.4. The solution is a topical bolus injection Can be introduced into the patient's bloodstream. As used herein, "composition" refers to a product or a product containing a specified component in a specified amount. And all products obtained directly or indirectly by combining specific ingredients in specific quantities. Including. When administering the compound of the present invention to humans, the daily dose will usually be determined by the attending physician. Changes usually according to the age, weight and response of each patient and the severity of the patient's symptoms. It is. In one use case, an appropriate amount of a compound is administered to a mammal being treated for cancer. Administered. The daily dose is about 0.1 to about 60 mg / kg body weight, preferably Is from 0.5 mg to about 40 mg. The compound of the present invention is characterized by the fact that farnesyl protein transferase (F PTase) as a component in an assay to quickly determine the presence and amount of Also used. In this case, the composition to be tested is divided and the two parts are Known substrates of lyase (eg, tetrapeptides having a cysteine at the amine end) and And farnesyl pyrophosphate, but with one of the mixtures The compound of the present invention is present. The substrate was farnesylated by FPTase. Once the assay mixture has been incubated for a sufficient time as is known in the art to B) Determine the chemical content of the mixture by a known immunological, radiochemical or chromatographic method. It is measured according to the standard method. The compounds of the present invention are selective inhibitors of FPTase Therefore, it contains the compound of the present invention. Does not contain the compound of the present invention as compared to the substrate that is unchanged in the assay mixture The absence or reduced amount of substrate in the assay mixture is An indication of the presence of FPTase in the composition tested. As will be appreciated by those skilled in the art, the above-described assay is a farnesyl protein trans To identify tissue samples containing spherases and to quantify the enzymes used. Therefore. The potent inhibitor compounds of the present invention reduce the amount of enzyme in a sample. It can be used in an active site titration assay to measure. Unknown amount of farnesi Luprotein transferase, a known substrate of excess FPTase (eg, Tetrapeptide having cysteine at amine terminal) and farnesyl pyrophosph A series of samples consisting of multiple aliquots of tissue extract containing For a suitable time in the presence of different compounds of the invention. Powerful enough Inhibitor (ie, an inhibitor having a Ki substantially lower than the concentration of the enzyme in the assay vessel) The concentration required for the agent to inhibit the enzyme activity of the sample by 50% depends on the specific sample It is almost half the concentration of the enzyme in it.Example The examples provided are intended to aid in a further understanding of the invention. use The particular materials, species and conditions identified are intended to further clarify the invention. It is for illustration purposes and does not limit the valid range. Example 1 N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl] -3- Carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone hydrochloride Step A: 4-cyanobenzyl -N ^alpha - phthaloyl histamine N^r-Pivaloyloxymethyl-N^αPhthaloylhistamine (4.55 g, 12.8 mmol) as previously described (JC Emmett, FH Hol). lowway, and J.M. L. Turner, J.M. Chem. Soc. , Perk in Trans. 1, 1341, (1979)) Prepared in cage. α-bromo-p-tolunitrile (3.77 g, 19.2 mmol Was dissolved in acetonitrile (70 mL). The solution was added at 55 ° C for 4 hours. Heated, cooled to room temperature and filtered to remove white solid. Acetonitrile (30 mL) was concentrated to half its volume under reduced pressure. Heated overnight. The solution was cooled and filtered to give a white solid. Filtrate volume The volume was reduced to 10 mL and the solution was heated at 55 ° C. for 1 hour, then cooled to room temperature. , Diluted with EtoAc (25 mL) and filtered to give additional white solid . Combine the solids, dry and dissolve in methanol (100 mL) It was saturated with ammonia gas while maintaining the temperature below 30 ° C. The solution Stir for 1 hour, concentrate to dryness, and add CH_TwoCl_Two(3 × 200mL) Take out and dry (MgSO_Four), Concentrate, and chromatograph (silica gel 10: 90: 1 MeOH / CH_TwoCl_Two/ NH_FourOH) I got something.Step B: 4-cyanobenzylhistamine 4-cyanobenzyl-N^α-Phthaloylhistamine (1.64 g, 4.61 mi) Rimazine) and hydrazine (1.46 mL, 46.1 mmol) was dissolved in absolute ethanol (70 mL). An hour later Solution was concentrated and filtered to remove a white precipitate, which was washed several times with ethanol. And washed. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed (silica gel , 10: 90: 1 MeOH / CH_TwoCl_Two/ NH_FourOH) to give the title compound I gotStep C: 3-carbethoxy-1-phenyl-2-piperidinone 3-carbethoxy-2-piperidinone (1.00 g, 5.84 mmol), Liphenylbismuth (3.85 g, 8.77 mmol), copper (II) acetate (1. 58 g, 8.77 mmol) and triethylamine (1.22 mL, 8.77) Mmol) was stirred in ditarolomethane (25 mL) at 20 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is adsorbed on silica gel and 30-50% ethyl acetate / hex. Eluted. The title compound was obtained as an oil.Step D: 3-carboxy-1-phenyl-2-piperidinone The product from Step C (0.551 g, 2.56 mmol) was treated with methanol ( 3 mL) and 5% aqueous sodium hydroxide was added (3 mL) . After one hour, meta in vacuum And the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous HCl. Arranged. The organic layer is washed with saturated brine and dried over MgSO_FourDry on top. Mark The title compound was obtained as a white solid.Step E: N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl ] -3-carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone hydrochloride The product from Step D (0.223 g, 1.01 mmol) was added to dimethylform Dissolved in muamide (5 mL). To this solution was added 4-cyanobenzylhistamine. Dihydrochloride (0.220 g, 0.84 mmol), EDC.HCl (0.191 g 1.00 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.135 g , 1.00 mmol) were added. Adjust the pH to 7.5 with triethylamine Was. After 16 hours, the reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate. Organic phase Was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The crude product Chromatography on silica gel using 10% methanol in methylene chloride - The purified product was converted to the hydrochloride salt with 4N HCl in dioxane. The title compound is obtained as a white solid. Was done. FAB ms (m + 1) 428. analysis Calculated value (C_{twenty five}H_{twenty five}N_FiveO_Two・ 0.55H_TwoO): C, 63.37; H, 5.76; N, 14.78. Found: C, 63.37; H, 6.05; N, 13.28. Example 2 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl ] -1-Phenyl-2-piperidinone hydrochloride Step A: Methyl 3- (4-imidazoyl) -2-propenoate Saturate a suspension of urocanic acid (5.0 g) in methanol at 0 ° C. with HCl gas did. The reaction was stirred for 1 hour and then concentrated to dryness in vacuo to give the title compound. I gotStep B: Methyl 3- (4-imidazolyl) propionate At room temperature, methyl 3- (4-imidazolyl) -2-propenoate ( 5.3 g) to the solution containing Under the ket, 10% palladium on carbon (20 mg) was added. Hydrogen balloon And the reaction was stirred for 1 hour. The solution is filtered and in vacuo And concentrated to dryness to afford the title compound.Step C: Methyl 3- (1-triphenylmethyl-4-imidazolyl) propionate Le Methyl 3- (4-imidazolyl) propionate in 10 mL of dry DMF at room temperature Triethylamine (3.25 mL) was added to a solution containing toluene (1.77 g). . A white solid precipitated from the solution. Chlorotrife in 12 mL DMF Nylmethane (2.65 g) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 20 hours, then Poured into a 40% ethyl acetate / hexane solution and washed twice with water . The organic layer was washed with saturated NaHCO_ThreeExtract with aqueous solution and brine, then dry (Na_TwoS O_Four), Filtered and concentrated in vacuo to give the title compound.Step D: 4- (3-hydroxy-1-propyl) -3- (triphenylmethyl- 4-imidazolyl) propionate The product from Step C (0.063 g, 0.159 mmol) was dissolved in THF. Allowed to cool and cooled to 0 ° C. under nitrogen. TH Add a solution containing lithium aluminum hydride in F (1M, 0.180 mL) And the reaction was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was washed with saturated sodium tartrate Quenched with potassium and extracted with ethyl acetate. The title compound is a clear oil Was obtained.Step E: 1-phenyl-2-piperidinone Valerolactam (1.00 g, 10.18 mmol), triphenylbismuth (6.72 g, 15.27 mmol), copper (II) acetate (2.77 g, 15.2). 7 mmol) and triethylamine (2.12 mL, 15.27 mmol). The mixture was stirred in dichloromethane (25 mL) for 17 hours at 20 ° C. Reaction mixture The mixture is adsorbed on silica gel and chromatographed with 40% ethyl acetate / methylene chloride. It was subjected to mattography. The title compound was obtained as an oil.Step F: 3- [3- {1-Triphenylmethyl-4-imidazolyl} -1-pro Pyl] -1-phenyl-2-piperidinone hydrochloride A solution comprising 1-phenyl-2-piperidinone from Step F in THF is Solution containing 1 equivalent of LDA in THF at 78 ° C And stir for 30 minutes. 4- (3-hydroxy-1-prop) in methylene chloride Ropyl) -3- (1-triphenylmethyl-4-imidazolyl) propionate Is cooled to −78 ° C. under nitrogen. 1 equivalent of n-butyl lithium, followed by 1 equivalent of triflic anhydride was added and the reaction was Stir for a minute and then add to the LDA / 1-phenyl-2-piperidinone solution. The reaction is warmed to room temperature and quenched with saturated ammonium chloride. Next, Partition the reaction between ethyl acetate and saturated brine. Organic phase over magnesium sulfate , Filter and concentrate. The title compound was chromatographed on silica gel. Isolate by chromatography.Step G: 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1- Propyl] -1-phenyl-2-piperidinone hydrochloride The product from Step F is dissolved in acetonitrile and 1 eq. Add anobenzyl bromide. The reaction was stirred overnight at room temperature, concentrated, and And take up in methanol. The methanol solution is refluxed for 3 hours, concentrated, and vinegared. Partition between ethyl acid and saturated sodium bicarbonate solution. Saturate organic phase Wash with brine and dry over magnesium sulfate. Chromium on silica gel After chromatography and conversion to the dihydrochloride salt, the title compound is obtained. Example 3 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl-1-propyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone hydrochloride Step A: 1-phenyl-2-pyrrolidinone Example 2 except for using 2-pyrrolidinone instead of valerolactam. The title compound is prepared according to the procedure described in floor E. The crude product is Purified by column chromatography.Step B: 3- [3- {1-Triphenylmethyl-4-imidazolyl} -1-pro Pyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone 1-phenyl-instead of 1-phenyl-2-piperidinone The procedure was as described in Example 2, step F, except using 2-pyrrolidinone. Thus, the title compound is prepared. The title compound was chromatographed on silica gel. Isolated byStep C: 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1- Propyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone hydrochloride 3- [3- {1-triphenylmethyl-4-imidazolyl} -1-propyl] Instead of 3-phenyl-1-piperidinone, 3- [3- {1-triphenylme Tyl-4-imidazolyl {-1-propyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone But using the title compound according to the procedure described in Example 2, Step G, except that Prepare the product. The title compound is chromatographed on silica gel, and Obtained after conversion to the hydrochloride salt. Example 4 (±) cis- and (±) trans-3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl-4-methoxymethyl-1-phenyl- 2-pyrrolidinone hydrochloride Step A: 4-carbomethoxy-1-phenyl-2-pyrrolidinone Commercially available 4-carboxy-1-phenyl in 10% methanol in toluene Enyl-2-pyrrolidinone with excess trimethylsilyldiazomethane for 30 minutes To process. Decompose excess diazomethane reagent with glacial acetic acid. Remove solvent in vacuum And the title compound is isolated.Step B: 4-hydroxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinone The product obtained from step A in THF is treated with 2.5 equivalents of THF in THF under a nitrogen atmosphere. To 0 ° C solution of lithium aluminum hydride Added. After 30 minutes, the reaction was quenched with sodium hydrogen sulfate and Filter through a bed of gel. The filtrate is concentrated and the residue is washed with 2% sodium hydrogen sulfate. Partition between aqueous solution and ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated brine, and Dry over magnesium sulfate. Filtration and concentration gives the title compound.Step C: 4-hydroxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinone The product obtained from step C in THF is treated at 0 ° C. with 1.5 equivalents of hydrogenated hydride in THF. Add to thorium and one equivalent of methyl iodide. After 3 hours, quench the reaction solution with water. And extract with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with saturated brine , Dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Column chromatography After luffing, the title compound is isolated.Step D: (±) cis- and (±) trans-4-methoxymethyl-1-phenyl Ru-3- [3- {1-Triphenylmethyl-4-imidazolyl} -1-propyl ] -2-Pyrrolidinone 4-methoxymethyl-1-phenyl instead of 1-phenyl-2-piperidinone Except for using 2-pyrrolidinone. The title compound is prepared according to the procedure described in Example 2, Step F. Title The compound is isolated by chromatography on silica gel.Step E: (±) cis- and (±) trans-3- [3- {1- (4-cyanobe) Benzyl) -5-imidazolyl {-1-propyl] -4-methoxymethyl-1-fu Enyl-2-pyrrolidinone hydrochloride 3- [3- {1-triphenylmethyl-4-imidazolyl} -1-propyl] Cis- and trans-4-methoxy in place of -1-phenyl-2-piperidinone Xymethyl-1-phenyl-3- [3- {1-triphenylmethyl-4-imida Example 2, step 2, except that zolyl {-1-propyl] -2-pyrrolidinone was used. The title compound is prepared according to the procedure described in floor G. The title compound is Separated by preparative HPLC and converted to their hydrochloride salts. Example 5 3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone hydrochloride Step A: N-phenyl 4-chlorobutyramide Aniline (10.0 mL, 110 mmol) in methylene chloride (100 mL) And a solution containing triethylamine (18.4 mL, 132 mmol) The solution was cooled to 0 ° C under a gon, and 4-chlorobutyryl chloride (14.8 mL, 132 ml Lmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours, then 1M hydrogen sulfate Extracted with potassium. Separate the organic phase, wash with saturated brine, and add sodium sulfate Dry over lium. After concentration in vacuo, the white solid was triturated with hexane, Filtration gave the title compound.Step B: 1-phenyl-2-pyrrolidinone The product from Step A (21.7 g, 110 mmol) was added under argon under T Dissolve in HF (157 mL) and sodium hydride (60% suspension in oil) (5.01 g, 125 mmol) was added slowly in several portions. The reaction Liquid overnight Stir at room temperature. An additional portion of sodium hydride was added (1 g) and the The reaction was kept stirring for 3 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate and add 10% hydrogen chloride Poured into aqueous solution. Wash the organic phase with saturated brine and over sodium sulfate And dried. Concentration in vacuo gave the title compound.Step C: 3- (t-butylcarboxymethyl) -1-phenyl-2-pyrrolidino N Diisopropylamine (0.722 mL, 41.0) in THF (950 mL) Mmol) was cooled to -78 ° C under argon and n-butyl in hexane. Add a solution containing lithium (15.1 mL of a 2.5 M solution, 37.8 mmol) did. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, the solution was added via cannula to THF ( (78 mL) containing the product obtained in Step B in -108 ° C (5.08 g, 31.5 mmol). When the addition is complete, stir the reaction at 0 ° C for 1 hour And then cooled to -78 ° C and t-butyl bromoacetate (5.12 mL) 34 . 7 mmol) was added via syringe. Stir the reaction at -78 ° C for 2 hours And then warmed to room temperature overnight. Quench the reaction with 10% aqueous HCl And extracted with ethyl acetate. Yes The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Hexane After chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate in The title compound was obtained.Step D: 3- (2-carboxymethyl) -1-phenyl-2-pyrrolidinone The product from Step C (2.37 g, 8.60 mmol) was combined with 2% water and 1% Stir in methylene chloride (60 mL) containing 0% trifluoroacetic acid. Continued And add additional water (1 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) and react The solution was stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is washed with saturated ammonium chloride Partitioned between ammonium and ethyl acetate. Wash the combined organic layers with saturated brine and remove And dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation of the solvent gave the title compound. I gotStep E: 3- (2-hydroxyethyl) -1-phenyl-2-pyrrolidinone Ethyl chloroformate (0.201 mL, 2.10 mmol) was added to THF (10 m L) triethylamine (0.294 mL, 2.10 mmol) and Step D (0.420 g, 1.91 mmol) from a solution at 0 ° C. Was. Reaction solution Stir for 1.5 hours and add sodium borohydride (0.217 g, 5.74 ml). Lmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature, then saturated sodium bicarbonate Quenched with a solution. Separate the layers and separate the aqueous layer with additional ethyl acetate. Extracted. Wash the combined organic layers with saturated brine and dry over sodium sulfate. Let dry. Purified on silica gel using 0-70% ethyl acetate in hexane Later, the title compound was obtained.Step F: 1-trityl-4- (4-cyanobenzyl) -imidazole Of activated zinc powder (3.57 g, 54.98 mmol) in THF (50 mL) To the suspension was added dibromoethane (0.315 mL, 3.60 mmol) and The reaction was then stirred at 20 ° C. under argon. The suspension was cooled to 0 ° C And α-bromo-p-toluinitrile (9.33) in THF (100 mL). g, 47.6 mmol) was added dropwise over a period of 10 minutes. Next, the reaction solution was cooled to 20 ° C. And stirred for 6 hours, and bis (triphenylphosphine) nickel II Lido (2.4 g, 3.64 mmol) and 4-iodotrityl imidazole ( 15.95 g, 36.6 mmol) in one portion. Arising The mixture is stirred for 16 hours at 20 ° C. and then additional saturated ammonium chloride solution ( (100 mL) and the mixture was stirred for 2 hours. Saturated bicarbonate Sodium solution was added to pH 8 and the solution was added to ethyl acetate (2 × 25 0 mL), dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. I let you. The residue was purified on silica gel using 0-20% ethyl acetate in methylene chloride. Chromatography provided the title compound as a white solid. Step G: 3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1- Ethyl] -phenyl-2-pyrrolidinone hydrochloride The product from Step E in methylene chloride (2 mL) (0.100 g, 0.48 7 mmol) and the product from Step F (0.207 g, 0.487 mmol) ), And diisopropylethylamine (0.094 mL, 0.535 mmol) ) Was cooled to −78 ° C. under argon. Anhydrous trifluoro Methanesulfonic acid (0.084 mL, 0.501 mmol) was added and Was warmed to room temperature over 2 hours. The reaction was stirred at room temperature overnight, then The solvent was removed in vacuo. Dissolve the residue in methanol (3 mL) and reflux for 2 hours did. Evaporate the methanol and elute the residue with ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. Partitioned between the solutions. The organic phase is washed with saturated brine and sodium sulfate Dry on top. 50% acetone in methylene chloride followed by 1 in chloroform The crude product is chromatographed on silica gel using 0% methanol. Was. After conversion to the HCl salt, the title compound was obtained. FAB ms: 371 (M + 1 ). analysis Calculated value (C_{twenty three}H_{twenty two}N_FourO.1.55HCl): C, 63.89; H, 5.63; N, 12.96 Found: C, 63.88; H, 5.64; N, 12.82. Example 6 1-benzyl-3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -2-pyrrolidinone hydrochloride Step A: N-benzyl 4-chlorobutyramide Example 5 Step A is described using benzylamine instead of aniline. The title compound was prepared according to the procedure described.Step B: 1-benzyl-3- "2- {5- (4-cyanobenzyl-1-imidazo) Lil-1-ethyl-2-pyrrolidinone hydrochloride Using the product of Step A, according to the procedure described in Example 5, Steps BG The title compound was prepared. FABms: 385 (M + 1). analysis Calculated value: (C_{twenty four}H_{twenty four}N_FourO · 2.3HCl. 0.60 · Et_TwoO): C, N, 10.93; 61.83; H, 6.35; Found: C, 61.85; H, 5.97; N, 10.61.Example 7 (±) -1- (3-chlorophenyl) -3- [1- (1- (4-cyanobenzyl) ) -5-Imidazolyl) -1- (hydroxy) methyl] -2-piperazinone hydrochloride Preparation of salt Step A: 1-triphenylmethyl-4- (hydroxymethyl) -imidazole Preparation 4- (Hydroxymethyl) imidazole salt in 250 mL of dry DMF at room temperature To a solution containing a solution of the acid salt (35.0 g, 260 mmol) was added triethylamine ( 90.6 mL, 650 mmol) were added. A white solid precipitates from the solution I let you. Chlorotriphenylmethane (76.1 g, 273) in 500 mL DMF Mmol) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 20 hours, poured on ice, filtered And washed with ice water. The resulting product is slurried in cold dioxane and filtered. And dried in vacuo to give the title compound pure enough to be used in the next step As a white solid.Step B: 1-Triphenylmethyl-4- (acetoxymethyl) -imidazole Preparation Alcohol from Step A (260 mmol, prepared above Was suspended in 500 mL of pyridine. Acetic anhydride (74 mL, 780 mmol) ) Was added dropwise, and the reaction solution was stirred for 48 hours to homogenize the reaction solution. Add 2 L of solution Pour into EtOAc, water (3 × 1 L), 5% aqueous HCl (2 × 1 L), saturated NaHCO_ThreeAqueous solution, and brine, then dried (Na_TwoSO_Four), Filtration and concentration in vacuo gave the crude product. Not enough to use for the next reaction The acetate was isolated as a white powder which was pure in minutes.Step C: 1- (4-cyanobenzyl) -5- (acetoxymethyl) -imidazo Preparation of hydrobromide The product from Step B (85.8 g, 225 mm) in 500 mL of EtOAc Mol) and α-bromo-p-tolunitrile (50.1 g, 232 mmol). The solution was stirred at 60 ° C. for 20 hours, during which a pale yellow precipitate formed. reaction The liquid was cooled to room temperature and filtered to give a solid imidazolium bromide salt. Vacuum the filtrate In 200 mL volume, reheat at 60 ° C. for 2 hours, cool to room temperature, And filtered again. The filtrate is concentrated in vacuo to a volume of 100 mL and further Reheat for 2 hours, cool to room temperature and concentrate in vacuo to give a pale yellow solid Was. Combine all of the solid materials, dissolve in 500 mL of methanol, and Until warmed up. After 2 hours, the solution was re-concentrated in vacuo to give a white solid, which was Triturated with hexane to remove soluble material. The residual solvent is removed in vacuo and the standard The product hydrobromide is used as a white solid for the next step without further purification. As obtained.Step D: 1- (4-cyanobenzyl) -5- (hydroxymethyl) -imidazo Preparation of The acetate obtained from Step C (50 ° C. in 1.5 L of 3: 1 THF / water at 50 ° C.) . 4 g, 150 mmol) in a solution containing lithium hydroxide monohydrate (18.9). g, 450 mmol). After 1 hour, the reaction was concentrated in vacuo and EtO Dilute with Ac (3 L) and add water, saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution and brine Was cleaned. Next, the solution is dried (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate in vacuo The crude product is sufficiently pure to be used in the next step without further purification. Obtained as a pale yellow fluffy solid.Step E: 1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazole-carboxyaldehyde Preparation of Alcohol from step D (21.5 g, 1 in 500 mL DMSO at room temperature) 01 mmol) in a solution containing triethylamine (56 mL, 402 mmol). And then SO_Three-Pyridine conjugate (40.5 g, 254 mmol) was added. 4 After 5 minutes, pour the reaction into 2.5 L of EtOAc, add water (4 × 1 L) and And then dried (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate in vacuo to afford The aldehyde is purified from white, pure enough to be used in the next step without further purification. Obtained as a colored powder.Step F: Preparation of N- (3-chlorophenyl) ethylenediamine hydrochloride 3-chloroaniline (30.0 mL, 284 mmol) in a solution containing 4N HCl in 1,4-dioxane. Liquid (80 mL) 320 mmol HCl) was added dropwise. Warm the solution to room temperature, Then, it was concentrated to dryness in vacuo to give a white powder. This powder and 2-oxa A mixture of zolidinone (24.6 g, 282 mmol) was heated at 160 ° C. under a nitrogen atmosphere. For 10 hours, during which time the solids melted and gas evolution was observed. The reaction was cooled, thereby forming the crude diamine hydrochloride as a light brown solid. Done.Step G: N- (tert-butoxycarbonyl) -N '-(3-chlorophenyl ) Preparation of ethylenediamine Amine hydrochloride from step F (approximately 282 mmol, crude product prepared above ) With 500 mL of THF and 500 mL of saturated NaHCO_ThreeTake in aqueous solution, 0 ° C And di-tert-butyl pyrocarbonate (61.6 g, 282 Mmol). After 30 hours, pour the reaction into EtOAc and add water and Wash with brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate in vacuo The title carbamate with the brown oil used in the next step without further purification I got it.Step H: N- [2- (tert-butoxycarbamoyl) ethyl] -N- (3- Preparation of (chlorophenyl) -2-chloroacetamide 500 mL CH_TwoCl_TwoIn the product obtained from Step G (77 g, approx. Solution) and triethylamine (67 mL, 480 mmol). Cooled to 0 ° C. Chloroacetyl chloride (25.5 mL, 320 mmol) was added dropwise. The reaction was maintained at 0 ° C. with stirring. Three hours later, another Chloroacetyl chloride (3.0 mL) was added dropwise. After 30 minutes, the reaction was washed with EtO Pour into Ac (2 L), add water, saturated NH_FourCl aqueous solution, saturated NaHCO_ThreeAqueous solution And washed with brine. The solution is dried (Na_TwoSO_Four), Filter, and Concentrate in vacuo and use chloroacetamide for next step without further purification Obtained as a brown oil.Step I: 4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl) Preparation of 2-piperazinone Chloroacetamide from Step H (approximately 28%) in 700 mL dry DMF 2 mmol), K_TwoCO_Three(88 g, 0.64 mol) was added. Oil the solution Heat in a bath to 70-75 ° C. for 20 hours, cool to room temperature and concentrate in vacuo To remove approximately 500 mL of DMF. 33% EtOAc / Pour into hexane, wash with water and brine, dry (Na_TwoSO_Four), Filtration And concentrated in vacuo to give the product as a brown oil. This substance is Purify by gel chromatography (25-50% EtOAc / hexane) To give the pure title compound.Step J: (±) -4- (tert-butoxycarbonyl) -1- (3-chlorophenyl Enyl) -3- [1- (1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl) -1 Preparation of-(Hydroxy) methyl] -2-piperazinone Piperazinone from step I (98.0 m) in 1.5 L of THF at -78 ° C. g, 0.316 mmol) in a solution containing lithium hexamethyldisilazide. (0.332 mL, 0.332 mmol) was added dropwise. After 20 minutes, 0.5 mL Contain the aldehyde from Step E (76 mg, 0.360 mmol) in THF The solution was added. After 30 minutes, the reaction was quenched with saturated NH_FourQuench with aqueous Cl solution and Et Pour into OAc and add saturated NaHCO_ThreeWashed with aqueous solution and brine. The solution is dried (Na_TwoSO_Four), Filter and concentrate in vacuo to give the crude product. Obtained. The product is purified by flash chromatography on silica gel (3-6% M OH / CH_TwoCl_Two) To give 60 mg of the title compound Obtained as a 9: 1 mixture of mers.Step K: (±) -1- (3-chlorophenyl) -3- 1- (1- (4-cyano Benzyl) -5-imidazolyl) -1- (hydroxy) methyl] -2-piperazi Preparation of non-hydrochloride At 0 ° C., piperazinone from Step J (60 mg) in 2 mL of dichloromethane , 0.115 mmol) was added to trifluoroacetic acid (1.0 mL) And the reaction was allowed to warm to room temperature. After 6 hours, concentrate the solution in vacuo And CH_TwoCl_TwoAnd diluted NaHCO_ThreeWash with aqueous solution, dry (Na_TwoSO_Four ), Filtered and concentrated in vacuo to give the crude product. Formed after conversion to HCl salt Was isolated as a 9: 1 mixture of diastereomers (62 mg). FAB ms: 422 (M + 1). analysis Calculated value: (C_{twenty two}H₂₀ClN_FiveO_Two・ 2.10HCl ・ 1.00H_TwoO): C, 51 . 16; H, 4.70; O, 13.56 Found: C, 51.21; H, 4.70; O, 12.66. Example 8 In vitro inhibition of ras farnesyltransferase Assay for farnesyl protein transferase Partially purified bovine FPTase and Ras peptide (Ras-CVLS, Ras-CVIM and Ras-CAIL), respectively.J. Biol. Chem. 265: 14701-14704 (1990); Pompliano et al.,Biochem istry 31: 3800 (1992) and Gibbs et al.PNAS U. S . A. 86: 6630-6634 (1989). did. Bovine FPTase was treated with 100 mM N- (2-hydroxy) at 31 ° C. Ethyl) piperazine-N '-(2-ethanesulfonic acid) (HEPES), pH 7 . 4,5mM MgCl_Two, 5mM dithiothreitol (DTT), 100m M [^ThreeH] -Farnesyl diphosphate ([^ThreeH] -FPP, 740 CBq / m mol, New England Nuclear), 650 nM Ras-C 6 in a liquid (100 μl) containing VLS and 10 μg / ml FPTase Assayed for 0 minutes. The reaction is started with FPTase and 1. Stopped with 0 M HCl. Precipitate using a TomTec Mach II cell harvester. And collected on a filter mat, washed with 100% ethanol, dried, LK Counted on a Bβ-plate counter. Assay is substrate, FPTase level And linear with respect to time. During the reaction, less than 10% [^ThreeH] -FPP Used. The purified compound was treated with 100% dimethyl sulfoxide (DM SO) and diluted 20-fold for assay. In the presence of the test compound Radioactivity uptake was compared to uptake in the absence of test compound to determine% inhibition. I did. Human FPTase is described in Omer et al., Biochemistry 32: 516. 7-5176 (1993). Human FPTase The activity was determined using 0.1% (w / v) polyethylene glycol 20,000, 10 μM ZnCl_TwoAnd 100 nM Ras-CVIM were added to the reaction mixture Assayed as described above. The reaction was performed for 30 minutes and 100 μl of ethanol With 30% (v / v) trichloroacetic acid (TCA) in And treated as described above. Inhibition of the compounds of the present invention described in Examples 1 and 5-7 against human FPTase When the activity was examined by the above-mentioned assay, IC₅₀Is less than 50μM There was found. Example 9 In vivo ras farnesylation assay The cell lines used in this assay were derived from Rat1 or NIH3T3 cells, V-ras cell line expressing the virus Ha-ras p21. Assay Is substantially DeClue, J. E. FIG. Et al.,Cancer Research 51: 712-717 (199) Perform as described in 1). 50-75% confluence in a 10cm dish The cells present are tested with the test compound (solvent methanol or dimethyl sulfoxide). (Final concentration is 0.1%). After 4 hours at 37 ° C., the cells are DMEM, 2% fetal calf serum and 400 mCi [³⁵S] methionine (1000C labeling in 3 ml of methionine-DMEM-free supplemented with i / mmol). Change After 20 hours, cells were washed with lysis buffer (1% NP40 / 20 mM HEPES, p H7.5 / 5mM MgCl_Two/ 1mM DTT / 10mg / ml aprotine / 2mg / ml leupeptin / 2mg / ml antipain / 0.5mM (PMSF) Lysate in 1 ml and centrifuge lysate at 100,000 xg for 45 minutes And clarify. Aliquots of lysate containing the same number of acid-precipitate counts were IP Make up to 1 ml using a buffer solution (lysis buffer without DTT), and Clonal antibody Y13-259 (Furth, ME et al.,J. Virol.4 3: 294-304 (1982)). Antibody at 4 ° C for 2 hours After incubation, protein A coated with rabbit anti-rat IgG -Add 200 ml of a 25% suspension of Sepharose for 45 minutes. Immunoprecipitate I P buffer (20 nM HEPES, pH 7.5 / 1 mM EDTA / 1% Tr iton X-100. 0.5% deoxycholate / 0.1% SDS / 0.1M NaCl), boiled in SDS-PAGE sample buffer, 13 % Acrylamide gel. When the tip of the dye reaches the bottom, fix the gel, Soak in Enlightening, dry and autoradiograph. Intensities of bands corresponding to farnesylated and non-farnesylated rat proteins To determine the% inhibition of farnesyl transfer to the protein. Example 10 In vivo growth inhibition assay To examine the physiological consequences of FPTase inhibition, v-ras, v-raf, Or the anchorage-independent growth of Rat1 cells transformed with the v-mos oncogene. The effect of the compounds of the invention is tested. Invention of Ras-Induced Cell Transformation Cells evaluated with v-Raf and v-Mos to evaluate the specificity of the compound May be included in the analysis. Transformed with v-ras, v-raf or v-mos Rat1 cells 1 × 10^FourMedium A (1) at a density of pieces / plate (35 mm in diameter) 0.3% agarose in Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with 0% fetal calf serum Inoculate the upper layer consisting of agarose / the lower layer consisting of 0.6% agarose. 0.1% for both layers Methanol or an appropriate concentration of the compound of the present invention (1% of the final concentration used in the assay) 000-fold dissolved in methanol). 0.1% methanol for cells Or 0.5 ml of medium A containing the compound of the present invention at an appropriate concentration twice a week. Supply. Photomicrographs are taken and compared 16 days after inoculation of the culture .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4178 31/415 ６１２ 31/454 31/445 ６１４Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ウイリアムズ，テリーザ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 35/00 A61K 31/00 635 43/00 643D A61K 31/4178 31/415 612 31/454 31/445 614 C07D 401/06 C07D 401/06 403/06 403/06 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S) D, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, C , CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Williams, Theresa M USA, New Jersey 07065, Lowway East Lincoln Avenue 126

Claims

[Claims] 1. Formula A: [Where, R^1aAnd R^1bIndependently a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two -C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN ( R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten)-, CN, NO_Two, R^TenC (O) -, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or substituted C₁-C₆Alkyl (where substituted C₁-C₆On alkyl Substituents include unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two -C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC ( O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten)-, CN, R^TenC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoAnd R¹¹OC (O) -NR^Ten-Selected from ) Selected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; unsubstituted or substituted C₁-C₈Alkyl, unsubstituted or Is the substitution C_Two-C₈Alkenyl, unsubstituted or substituted C_Two-C₈Alkynyl, unsubstituted or Is a substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, (Where the substituted group is one or more 1) unsubstituted or a) C₁−_FourAlkyl, b) (CH_Two)_pOR⁶, c) (CH_Two)_pNR⁶R⁷, d) halogen, e) CN, f) aryl or heteroaryl, g) Perfluoro-C_1-4Alkyl, h) SR^6a, S (O) R^6a, SO_TwoR^6a An aryl or heterocyclic ring substituted with 2) C_3-6Cycloalkyl, 3) OR⁶, 4) SR^6a, S (O) R^6aOr SO_TwoR^6a, 5) -NR⁶R⁷, 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) N_Three, 16) F, or 17) Perfluoro-C_1-4Alkyl Has been replaced by ) Selected from; or R^ThreeAnd R^FiveIs H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^ThreeOr R^FourAnd R^FiveAttach to the same C atom and come together And-(CH_Two)_uIs formed, wherein one of the carbon atoms is optionally O, S (O)_m, -NC (O)-, and -N (COR^Ten)-To the part selected from Will be replaced. ); R⁶, R⁷And R^7aIs independently H; unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoC substituted with_1-4Alkyl, C_3-C₆Cycloalkyl, Heterocycle, aryl, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroaryl Selected from sulfonic acid, or R⁶And R⁷May be connected in a ring; R⁶And R^7aMay be connected in a ring; R^6aIs C_1-4Alkyl, C_3-6Selected from cycloalkyl, heterocycle, aryl Is unsubstituted, or a) C_1-4Alkoxy, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) HO, e) f) -SO_TwoR¹¹Or g) N (R^Ten)_TwoHas been replaced by; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two -C₆Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (N R^Ten)-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, cyanophenyl, heterocyclic, C_Three-C_Ten Cycloalkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, perfluoroal Kill, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, (R^Ten )_TwoNC (O)-, R^Ten _TwoNC (NR^Ten)-, CN, R^TenC (O)-, N_Three, − N (R^Ten)_TwoOr R^TenC substituted with OC (O) NH—_1-6From alkyl Selected; R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _Two NC (NR^Ten)-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten)_TwoNC (O)-, R^Ten _Two NC (NR^Ten)-, CN, R^TenC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C_1-6Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two− Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; W is a heterocycle; X is a bond, -CH_Two-, -C (= O)-, -C (O) NR⁶-, -NR⁶C (O) -, -NR⁶-Or -S (= O)_mIs- Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroaryl Non-methyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl A substituted or substituted group wherein the substituted group is: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, ant , Heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Is replaced by C_1-4Alkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆Substituted with cycloalkyl. ) Or 2) unsubstituted C₁− C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloalkyl or substituted Exchange C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and substituted C_Three-C₆ Shiku Loalkyl is the following: a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) Perfluoroalkyl Is replaced by one or two of ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 0 or 1; and u is 4 or 5] A compound that inhibits farnesyl protein transferase represented by Its pharmaceutically acceptable salts. 2. Y is a bond, -CH_Two2. The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by the formula A wherein object. 3. Formula A: [Where, R^1aIs independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_2-6 Alkenyl, c) unsubstituted or substituted C₁-C₆Alkyl (where C₁-C₆Substituents on alkyl Is unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO -And -N (R^Ten)_Two Is selected from ) Selected from; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Alkyl and R^Two, R^Three, R^Four , And R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶, R⁷And R^7aIs independently H; unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl, C_3-6Select from cycloalkyl, aryl, heterocycle Done; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Al Selected from kills; R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆Perfluoroalkyl Le, F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹ ¹ OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁-C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R¹¹ S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplaced with- C_1-6Alkyl Selected from; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2 -Oxopiperidinyl, indoyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and A heterocycle selected from nyl, c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, and Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2 -Selected from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, or isoquinolinyl Selected heterocycle; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond or -CH_TwoIs- Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, ant , Heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Is replaced by C_1-4Alkyl, b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆Substituted with one or more cycloalkyl Have been. ), Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_3-6Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and Substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C₁-C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or two perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is from 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0 is there; t is 0 or 1; and u is 4 or 5] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Formula B: [Where, R^1aIs hydrogen or C_1-6Selected from alkyl; R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two− C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO- Or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Alkyl Selected from; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Alkyl and R^Two, R^Three, R^Four , And R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆A Lucinyl, C_1-6Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) N R^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenO C (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two, Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) aryl or heterocycle C substituted with_1-4Alkyl or C_3-6Selected from cycloalkyl; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten −, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-₁-C₆Alkyl Selected from; R^9aIs hydrogen or methyl; R^TenIs independently hydrogen, C¹-C⁶Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs independently a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-Or S (O)_mSelected from; V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Oxopiperidinyl, indolyl, quinolini A heterocycle selected from phenyl, isoquinolinyl, and thienyl; c) aryl, d) 0 to 4 carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N C being replaced₁-C₂₀Alkyl, and e) C_Two-C₂₀Selected from alkenyl, and Where A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹Is a bond, and n is 0 and A^TwoIs S (O)_mWhen V is not hydrogen; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_Three-C₆Cycloalkyl, Aryl, heterocycle, HO, -S (O)_mR^6a-Or -C (O) NR⁶R⁷Put in Transformed C₁-C_FourArchi Le b) aryl or heterocycle, c) halogen, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆It is substituted with one or more cycloalkyl. ) Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and And substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or two perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; and r is from 0 to 5, with the proviso that when V is hydrogen, r is 0. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Formula C: [Where, R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two -C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO -Or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Selected from alkyl; R^ThreeAnd R^FiveIs independently H and CH_ThreeSelected from; R^TwoAnd R^FourIs independently H; Unsubstituted or one or more 1) aryl, 2) heterocycle, 3) OR⁶, 4) SR^6a, SO_TwoR^6aOr 5) Unbranched or branched C substituted with_1-5Alkyl, and R^Two, R^Three, R^Four, And R^FiveAny two are optionally attached to the same carbon atom; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl ; R^6aIs unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) halogen, or c) C substituted with aryl or heterocycle_1-4Alkyl Is C_3-6Selected from cycloalkyl; R⁸Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C_1-6Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O ) NR^TenC substituted with-_1-6Selected from alkyl; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is 1) aryl, heteroaryl, arylmethyl, heteroarylmethyl, ant Unsubstituted or substituted selected from arylsulfonyl and heteroarylsulfonyl Substituted groups wherein the substituted groups are: a) unsubstituted or C_1-4Alkoxy, NR⁶R⁷, C_3-6Cycloalkyl, ant , Heterocycle, HO, -S (O)_mR^6aOr -C (O) NR⁶R⁷Is replaced by C₁-C_FourAlkyl, b) aryl or heterocycle, c) haloken, d) OR⁶, e) NR⁶R⁷, f) CN, g) NO_Two, h) CF_Three, i) -S (O)_mR^6a, j) -C (O) NR⁶R⁷Or k) C_Three-C₆It is substituted with one or more cycloalkyl. ) Or 2) Unsubstituted C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, unsubstituted C_Three-C₆Cycloa Alkyl or substituted C_Three-C₆Cycloalkyl (where substituted C₁-C₆Alkyl and And substitution C_Three-C₆Cycloalkyls are: a) C₁-C_FourAlkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) -NR⁶C (O) R⁷, e) HO, f) -S (O)_mR^6a, g) halogen, or h) substituted with one or more perfluoroalkyl. ) Selected from; m is 0, 1 or 2; and p is 0, 1, 2, 3, or 4] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Formula D:[Where, R^1bIs, independently, a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr C_Two -C₆Alkenyl, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO -Or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁-C₆Selected from alkyl; R^TwoAnd R^FourIs independently hydrogen or C₁-C₆Selected from alkyl; R^ThreeAnd R^FiveIs hydrogen; R⁶And R⁷Is, independently, a) hydrogen, b) C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl, C₁-C₆ Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^Ten C (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR¹ ⁰ −, And c) C₁-C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁-C₆Selected from alkyl ; R^TenIs independently hydrogen, C₁-C₆Selected from alkyl, benzyl and aryl Be; R¹¹Is independently C₁-C₆Selected from alkyl and aryl; X is -CH_Two— Or —C (＝ O) —; Y is a bond, -CH_Two-, -NH-, -S (= O)_m-Or O; Z is Unsubstituted or 1) unsubstituted or a) C_1-4Alkoxy, b) NR⁶R⁷, c) C_3-6Cycloalkyl, d) aryl or heterocycle, e) HO, f) -S (O)_mR⁶Or g) -C (O) NR⁶R⁷C substituted with_1-4Alkyl, 2) aryl or heterocycle, 3) halogen, 4) OR⁶, 5) NR⁶R⁷, 6) CN, 7) NO_Two, 8) CF_Three, 9) -S (O)_mR⁶, 10) -C (O) NR⁶R⁷Or 11) C_Three-C₆Substituted with one or two cycloalkyl Mono- or bicyclic aryl, mono- or bicyclic heteroaryl, mono- or Is a bicyclic arylmethyl, mono- or bicyclic heteroarylmethyl, mono- or Or bicyclic aryl sulfo Yl, mono- or bicyclic heteroarylsulfonyl; m is 0, 1 or 2; and p is 0, 1, 2, 3, or 4] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl]- 3-carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone, 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl 1-phenyl-2-piperidinone, 3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} -1-propyl 1-phenyl-2-pyrrolidinone, (±) cis-3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl}- 1-propyl] -4-methoxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinone, (±) trans-3- [3- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl {-1-propyl] -4-methoxymethyl-1-phenyl-2-pyrrolidinone, 3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -1-phenyl-2-pyrrolidinone, 1-benzyl-3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl] -2-pyrrolidinone or (±) -1- (3-chlorophenyl) -3- [1- (1- (4-cyanobenzyl) ) -5-Imidazolyl) -1- (hydroxy) methyl] -2-piperazinone Or a compound that inhibits farnesyl protein transferase Or a salt thereof or an optical isomer thereof. 8. N- [2- {1- (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl} ethyl]- 3-carbamoyl-1-phenyl-2-piperidinone The compound according to claim 7, which is or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. body. 9.3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazolyl} -1-ethyl 1] -phenyl-2-pyrrolidinone The compound according to claim 7, which is or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. body. 10.1-benzyl-3- [2- {5- (4-cyanobenzyl) -1-imidazo Ryl {-1-ethyl] -2-pyrrolidinone The compound according to claim 7, which is or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof. body. 11. A pharmaceutically acceptable carrier, and a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 12. A pharmaceutically acceptable carrier, and a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 13. A pharmaceutical carrier, and dispersed therein, and a pharmaceutically effective A pharmaceutical composition comprising an amount of the compound of claim 4. 14． A pharmaceutical carrier, and a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 15. A method of inhibiting farnesyl protein transferase, the method comprising: Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 11. The method comprising: 16. A method of inhibiting farnesyl protein transferase, the method comprising: Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 12. The method comprising: 17． A method of inhibiting farnesyl protein transferase, the method comprising: Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 13. The method comprising: 18. A method of inhibiting farnesyl protein transferase, the method comprising: Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 14. The method comprising: 19. A method of treating cancer wherein a mammal in need thereof is treated with a therapeutically effective amount. A method comprising administering the composition of claim 11. 20. A method of treating cancer, wherein the mammal in need is 13. A method comprising administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 12. . 21. A method of treating cancer wherein a mammal in need thereof is treated with a therapeutically effective amount. 14. A method comprising administering the composition of claim 13. 22. A method of treating cancer wherein a mammal in need thereof is treated with a therapeutically effective amount. 15. A method comprising administering the composition of claim 14. 23. A method for treating benign proliferative disorders of neurofibromin, the method comprising: Administering to a mammal a therapeutically effective amount of the composition of claim 11. The method comprising: 24. A method of treating blindness associated with retinal neovascularization, which is needed. Administering to the mammal a therapeutically effective amount of the composition of claim 11. Said method. 25. A method of treating infection from hepatitis delta and related viruses, comprising: Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 10. Said method comprising: 26. A method for preventing restenosis, which is useful in mammals in need thereof. Administering an amount of the composition of claim 11. The above method comprising: 27. A method of treating polycystic kidney disease, wherein the mammal in need is treated. 12. A method as claimed in claim 11 comprising administering an effective amount of the composition of claim 11. 28. A medicament prepared by combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. Drug composition. 29. A medicament comprising the compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a composition.