JP4914719B2 - Novel 2-oxoheterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Novel 2-oxoheterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
JP4914719B2
JP4914719B2 JP2006532046A JP2006532046A JP4914719B2 JP 4914719 B2 JP4914719 B2 JP 4914719B2 JP 2006532046 A JP2006532046 A JP 2006532046A JP 2006532046 A JP2006532046 A JP 2006532046A JP 4914719 B2 JP4914719 B2 JP 4914719B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
hydroxy
propionamide
dihydro
pyrrol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006532046A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2007501855A (en
Inventor
ユン ヒー コウ，
ギュン ヒー ハン，
ホ ジェ リー，
ブン ウー パク，
ヒョ コン チュン，
ファン ムク キム，
ソン キュ パク，
サン バク ハン，
ドン キュ リュウ，
テ ギュ チュン，
ジン ハ リー，
チャン ウー リー，
フン リー，キ
ユン リー，ヒー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Original Assignee
Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020040031841A external-priority patent/KR100594376B1/en
Priority claimed from KR1020040032263A external-priority patent/KR100594377B1/en
Priority claimed from KR1020040033388A external-priority patent/KR20050108187A/en
Priority claimed from KR1020040033387A external-priority patent/KR100571749B1/en
Application filed by Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB filed Critical Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KRIBB
Priority claimed from PCT/KR2004/001169 external-priority patent/WO2004101523A1/en
Publication of JP2007501855A publication Critical patent/JP2007501855A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP4914719B2 publication Critical patent/JP4914719B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

本発明は、有効な抗炎症剤としての新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物に関するものである。 The present invention relates to a novel 2-oxoheterocyclic compound as an effective anti-inflammatory agent and a pharmaceutical composition containing the same.

機械的な傷痕またはバクテリア等の種々の感染によって引き起こされる炎症は、浮腫、疼痛等を伴う、人体の正常な応答である。一般に、関節炎の炎症の症候群は、一時的に起こるが、それが酷く進行すると、長期の終局の変形をもたらす。関節炎の疾患は、それぞれの疾患に応じて、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、リウマチ性炎症関連疾患などのような、いくつかの疾患に分類される。これらのうちで、とくに、関節炎の炎症は、関節の被膜の内層の滑膜での炎症変化で特徴付けられる、最も頻繁に起こる慢性の疾患であり、それは人体の全関節に影響するまでに進行し無能者になるまでに悪化し得る。リウマトイド関節炎のような進行性の関節炎疾患は、関節異常や関節不屈症のような関節障害を引き起こし、それは、しばしば、有効な処置の不在および該疾患の連続的な悪化によって、酷い物理的障害をもたらす。
骨関節炎（ＯＡ）は複合した多数の因子に相関しているが、それらのうちで最も重要な因子は滑液の炎症であることが知られている。滑液の損傷は、滑膜細胞と軟骨細胞との間の相互作用の結果としてプロテオグリカン（ＰＧ）の解離を促進し得る。その活性化された滑膜細胞は、関節軟骨の消耗を誘発し得る多数の因子、例えばインターロイキン−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファ）およびプロスタグランジンを再生する。軟骨細胞の直接損傷は更に、コラゲナーゼ、ストメリシンおよびゼラチナーゼのような酵素、ならびに種々の炎症性調停器を活性化する、マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の再生を促進する。関節軟骨の作用が低減するところでは、それはＯＡ疾患の発症をもたらす。ＯＡ関節組織でのＰＧの疾患は、軟骨の弾性を低減し、それは軟骨細胞、準軟骨の骨細胞および滑膜細胞に機械的ストレスを与える。 Inflammation caused by various infections such as mechanical scars or bacteria is a normal response of the human body with edema, pain and the like. In general, the inflammation syndrome of arthritis occurs temporarily, but if it progresses severely, it leads to long-term, final deformation. Arthritic diseases are classified into several diseases, such as rheumatoid arthritis (RA), rheumatic inflammation-related diseases, etc., depending on the respective disease. Of these, arthritic inflammation, in particular, is the most frequent chronic disease characterized by inflammatory changes in the synovial lining of the joint capsule, which progresses to affect all joints of the human body And it can get worse before becoming incompetent. Progressive arthritic diseases such as rheumatoid arthritis cause joint disorders such as joint abnormalities and joint instability, often resulting in severe physical impairment due to the absence of effective treatment and continuous deterioration of the disease. Bring.
Osteoarthritis (OA) correlates with a number of complex factors, the most important of which is known to be synovial inflammation. Synovial injury can promote dissociation of proteoglycan (PG) as a result of the interaction between synovial cells and chondrocytes. The activated synoviocytes regenerate a number of factors that can induce articular cartilage depletion, such as interleukin-1, tumor necrosis factor (TNF-alpha) and prostaglandins. Direct chondrocyte damage further promotes regeneration of matrix metalloproteases (MMPs) that activate enzymes such as collagenase, stromelysin and gelatinase, and various inflammatory mediators. Where the effects of articular cartilage are reduced, it leads to the development of OA disease. PG disease in OA joint tissue reduces cartilage elasticity, which places mechanical stress on chondrocytes, subchondral bone cells and synovial cells.

ＯＡおよびリウマトイド関節炎（ＲＡ）の両者は、関節軟骨を破壊せしめ、軟骨表面の局所的な糜爛で特徴付けられる、代表的な疾患である。例えば、ＯＡ患者の大腿関節軟骨中へのラジオ（放射性同位元素）標識された硫酸塩の導入は、コントロール群のそれと比較して、著しく低減され、そのことはＯＡ患者における軟骨の解離速度が増大されることを示していることが、報告されている（Mankinら、J. Bone Joint Surg.，５２巻Ａ，４２４〜４３４頁、１９７０年）。
４種の蛋白質分解酵素、すなわちセリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテアーゼが、哺乳類細胞中に存在する。蛋白質分解酵素の１つ、メタロプロテアーゼは、ＯＡおよびＲＡ患者における関節細胞の細胞外受媒質加水分解作用についての重要な因子であり、更に、コラゲナーゼおよびストロメリシンの増大された活性がＯＡ患者の軟骨中に見出され、その活性がＯＡもしくはＲＡ疾患の重度と密接に相関することが報告されている（Mankinら、Arthritis Rheum.，２１巻，７６１〜７６６頁（１９７８年）；Woessnerら、Arthritis Rheum.，２６巻，６３〜６８頁（１９８３年）および同書，２７，３０５〜３１２頁（１９８４年））。最近、アグレカナーゼはまたＯＡおよびＲＡ患者中に見出され、それはメタロプロテアーゼ酵素類似の活性を示しプロテオグリカンの特異的断片化物を与える（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年））。
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、細胞に結合されたサイトカイン、は３６ｋＤ前駆体から活性化された又はそれの１７ｋＤに処理される。ＴＮＦは、ヒトおよび動物における炎症，熱，急性感染およびショックの間に起こる現象に類似した急性相反応の第１の制御因子であり、従ってＴＮＦの過剰な再生は死の原因となり得ることが見出された。現在、ＴＮＦ再生の阻止は、リウマトイド関節炎（ＲＡ）、インスリン非依存性糖尿病およびクローン病のような自己免疫疾患と共に、種々の疾患を治療し得ることが、報告された（Lohrmander L.S.ら、Arthritis Rheum.，３６巻，１２１４〜１２２２頁（１９９３年）；Macdonald T.ら、Clin.Exp.Immnol.，８１巻，３０１頁，１９９０年）。 Both OA and rheumatoid arthritis (RA) are typical diseases that destroy articular cartilage and are characterized by local wrinkles on the cartilage surface. For example, the introduction of radiolabeled sulfate into the femoral articular cartilage of OA patients is significantly reduced compared to that of the control group, which increases the rate of cartilage dissociation in OA patients. It has been reported (Mankin et al., J. Bone Joint Surg., 52A, 424-434, 1970).
Four types of proteolytic enzymes are present in mammalian cells: serine, cysteine, aspartic acid and metalloproteases. One of the proteolytic enzymes, metalloprotease, is an important factor for the extracellular mediator hydrolysis of joint cells in OA and RA patients, and the increased activity of collagenase and stromelysin is also present in the cartilage of OA patients. And its activity has been reported to correlate closely with the severity of OA or RA disease (Mankin et al., Arthritis Rheum., 21, 761-766 (1978); Woessner et al., Arthritis Rheum 26, 63-68 (1983) and ibid., 27, 305-312 (1984)). Recently, aggrecanase has also been found in OA and RA patients, which show a similar fragmentation of proteoglycans with activity similar to metalloprotease enzymes (Lohrmander LS et al., Arthritis Rheum., 36, 1214-1222 (1993)). Year)).
TNF (Tumor Necrosis Factor), a cell-bound cytokine, is activated from the 36 kD precursor or processed to its 17 kD. TNF is the first regulator of the acute phase reaction similar to that occurring during inflammation, fever, acute infection and shock in humans and animals, and thus it has been found that excessive regeneration of TNF can cause death. It was issued. It has now been reported that inhibition of TNF regeneration can treat a variety of diseases along with autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA), non-insulin dependent diabetes mellitus and Crohn's disease (Lohrmander LS et al., Arthritis Rheum 36, 1214-1222 (1993); Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81, 301, 1990).

従って、ＴＮＦの再生阻止剤が、炎症性疾患の治療において潜在的に治療上の重要性を有する。最近、マトリックスメタロプロテアーゼ、ならびにＴＮＦ−Ｃ（腫瘍壊死因子−転換酵素）として知られている他のメタロプロテアーゼは、その不活性化型からその活性化型へと変換され得る（Gearingら、Nature，３７０巻，５５５頁，１９９４年）ので、そのさいにの細胞からの活性化されたＴＮＦ−アルファの放出またはＭＰｓの変換の何れかを阻止することが、炎症性疾患の治療における重要なメカニズムであり得る。
ＴＮＦの産生過剰は、ＭＭＰにより仲介される細胞溶解の特徴を有する多くの疾患に顕著な現象であるから、ＭＭＰとＴＮＦの両方の阻止剤は、両メカニズムに相関した特異的な炎症性小生疾患の治療に好ましい利点を有する。
ＰＣＴ ＷＯ９２／２１３２６０Ａ１はヒドロキサメートおよびカルボキレートマトリックスＭＭＰの酵素阻止剤として有用なＮ−カルボキシアルキルペプチジル化合物を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９０／０５７１６Ａ１およびＰＣＴ ＷＯ９２／１３８３１Ａ１はヒドロキサメートマトリックスコラゲナーゼ阻止剤を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９４／２４４６Ａ１はＭＭＰ阻止剤として有用な天然アミノ酸誘導体を開示し；ＰＣＴ ＷＯ９５／９８４１Ａ１はサイトカイン阻止剤として有用なヒドロキサメート誘導体を開示し；ＧＢ Ａ２，２６８，９３４およびＰＣＴ ＷＯ９４／２４１４０Ａ１はＴＮＦ再生を阻止するＭＭＰのヒドロキサメート阻止剤を開示しており、これらの引用された文献の開示は本明細書中に参照文献として組み込まれる。 Therefore, TNF regeneration inhibitors have potential therapeutic significance in the treatment of inflammatory diseases. Recently, matrix metalloproteases, as well as other metalloproteases known as TNF-C (tumor necrosis factor-converting enzyme), can be converted from their inactivated form to their activated form (Gearing et al., Nature, 370, 555 (1994), therefore, blocking either the release of activated TNF-alpha from cells or the conversion of MPs is an important mechanism in the treatment of inflammatory diseases. possible.
Since overproduction of TNF is a prominent phenomenon in many diseases with characteristics of cell lysis mediated by MMPs, both MMP and TNF inhibitors are specific inflammatory microbiologic diseases correlated with both mechanisms. Has favorable advantages in the treatment of
PCT WO92 / 213260A1 discloses N-carboxyalkylpeptidyl compounds useful as enzyme inhibitors of hydroxamate and carbochelate matrix MMPs; PCT WO90 / 05716A1 and PCT WO92 / 13831A1 disclose hydroxamate matrix collagenase inhibitors PCT WO94 / 2446A1 discloses natural amino acid derivatives useful as MMP inhibitors; PCT WO95 / 9841A1 discloses hydroxamate derivatives useful as cytokine inhibitors; GB A2,268,934 and PCT WO94 / 24140A1 Disclosed are hydroxamate inhibitors of MMPs that inhibit TNF regeneration, the disclosures of these cited references are incorporated herein by reference.

ＲＡまたはＯＡ疾患を治療するために、従来の薬剤、例えば、コルチゾンおよび他のＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）のような、ステロイド；アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン等のような、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン等のような、金剤；クロロキノン、Ｄ−ペニシラミン等のような、抗リウマチ薬；コルチシンのような、痛風阻止剤；およびシクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、レバミゾール等のような、免疫抑制剤が、今もなお処方されている。しかしながら、従来の薬剤による治療は、満足すべき効能を与えず種々の悪影響を有し、従来の薬剤の使用を制限する。
例えば、アスピリンやブタゾリンのような抗炎症性薬剤はＯＡおよびＲＡｓの症候群を軽減するのに用いられてきたが、それらの悪影響、たとえば、すなわち胃痙攣、胃潰瘍などをもたらす酷い胃痛、の故に、該薬剤の一貫した投与は難しい。
従って、従来の薬剤の問題点を解決し得る、とくに抗炎症効能を改善し且つこれまでの副作用なしに安全な長期投与を与え得る、新規な満足すべき抗リウマチ剤を開発すべく、研究され検討されてきた。
本発明者は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す新規な化合物を見出すべく鋭意検討し、ついにＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生に強力な阻止活性を示す新規な２−オキソ複素環化合物を見出し、本発明を完成した。

（発明の要約） To treat RA or OA disease, conventional drugs such as cortisone and other ACTHs (adrenocorticotropic hormones), steroids; NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory, such as aspirin, piroxicam, indomethacin, etc. Drugs); gold drugs such as aurothioglucose, gold sodium thiomalate, auranofin, etc .; anti-rheumatic drugs such as chloroquinone, D-penicillamine, etc .; gout inhibitors such as cortisine; and cyclophosphine Immunosuppressants such as do, azathioprine, methotrexate, levamisole, etc. are still prescribed. However, conventional drug treatments do not provide satisfactory efficacy and have various adverse effects, limiting the use of conventional drugs.
For example, anti-inflammatory drugs such as aspirin and butazoline have been used to alleviate the syndrome of OA and RAs, but because of their adverse effects, such as severe stomach pain resulting in gastric spasms, gastric ulcers, etc. Consistent administration of is difficult.
Therefore, it has been studied to develop new and satisfactory anti-rheumatic agents that can solve the problems of conventional drugs, especially improve anti-inflammatory efficacy and provide safe long-term administration without side effects. Has been studied.
The present inventor has intensively studied to find a novel compound that exhibits a strong inhibitory activity on the regeneration of NO and TNF-alpha, and finally, a novel 2-oxo complex that exhibits a potent inhibitory activity on the regeneration of NO and TNF-alpha. The present inventors have completed the present invention by finding a ring compound.

(Summary of the Invention)

本発明は、ＮＯおよびＴＮＦ−アルファの再生について強力な阻止活性を示す、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を提供する。
本発明はまた、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を活性成分として炎症性疾患を治療し阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患を治療し阻止する薬剤組成物を調製するための、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩の使用を提供する。
The present invention provides novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmacologically acceptable salts thereof that exhibit potent inhibitory activity for the regeneration of NO and TNF-alpha.
The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a novel 2-oxoheterocyclic compound and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient in an amount effective for treating and preventing inflammatory diseases.
The present invention also provides the use of the novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmacologically acceptable salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions for treating and preventing inflammatory diseases.

かくして、本発明は、次の一般式（Ｉ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩を提供する。 Thus, the present invention provides a novel compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.

Figure 0004914719
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
Figure 0004914719
 In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,

Figure 0004914719
であり；

Ａは水素，Ａ１基または
Figure 0004914719
 Is;

A is hydrogen, A1 group or

Figure 0004914719
であり、
Ａ１は低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
式中、Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり、
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、ｍおよびｒはＡ２残基においてそれぞれ独立に１〜５の整数である。

ｐは０，１または２の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。

好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
Figure 0004914719
 And
A1 is selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower allyl having C1-C5 carbon atoms, heterocyclic group or aromatic aryl group, preferably thiopenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group and biphenyl group. Group,
In the formula, Y is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group,
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted by R ′, R ′ is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy group, and m and r are each independently an integer of 1 to 5 in the A2 residue. is there.

p is an integer of 0, 1 or 2;
n is an integer from 1 to 5;
A broken line () means a single bond or a double bond.

In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof.

Figure 0004914719
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
Figure 0004914719
 In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,

Figure 0004914719
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。

一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド。

好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。

Figure 0004914719
 Is;
Y is a lower alkyl group, lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group;
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted with R ′, and R ′ is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group;
m and r are each independently an integer of 1 to 5;
n is an integer from 1 to 5;
A broken line () means a single bond or a double bond.

Preferred compounds of general formula (II) are one selected from the group consisting of:
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenylpropyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (4-bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- [1- (4-chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid,
N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide
N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide,
N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide,
2- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide,
3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
3- {1- [3- (4-bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide.

In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof.

Figure 0004914719
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
Figure 0004914719
 In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,

Figure 0004914719
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。
Figure 0004914719
 Is;
R is selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower allyl having C1 to C5 carbon atoms, heterocyclic group or aromatic aryl group, preferably thiopenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group and biphenyl group. Group,
n is an integer from 1 to 5;
A broken line () means a single bond or a double bond.

一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド、

好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（ＩＶ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。
Preferred compounds of general formula (III) are one selected from the group consisting of:
N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (3-biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,

In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (IV), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof.

Figure 0004914719
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
Figure 0004914719
 In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,

Figure 0004914719
であり；
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。

一般式（ＩＶ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、


好ましい実施態様において、本発明はまた、次の一般式（Ｖ）で示される新規な化合物、その薬理学的に許容し得る塩またはその異性体を提供する。

Figure 0004914719
 Is;
Y is a lower alkyl group, lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group;
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted with R ′, and R ′ is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group;
m and r are each independently an integer of 1 to 5;
n is an integer from 1 to 5;
A broken line () means a single bond or a double bond.

Preferred compounds of general formula (IV) are one selected from the group consisting of:
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl} -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -propionamide,
3- (1-Benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [2-oxo- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-pyridin-2-yl-propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-benzyloxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-4- [5- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3- [1- (4-benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -hydroxy-acetamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
[1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
(1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid,
(2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid,
[2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
[2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-butyramide,
(2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -acetic acid,
[2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -acetic acid,
4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-butyramide,
4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide,


In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (V), a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof.

Figure 0004914719
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
Figure 0004914719
 In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,

Figure 0004914719
であり；
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線（ ）は単結合または二重結合を意味する。

一般式（Ｖ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。
本発明のもう1つの目的は、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に痛性疾患または炎症性疾患を軽減または治療するに有効な量において、含有する薬剤組成物を提供することである。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される本発明の化合物は、当該技術においてよく知られた従来の方法によって、それらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和物に変換され得る。塩としては、その薬理学的に許容し得る酸によって形成された酸付加塩が有用であり、従来の方法によって調製し得る。例えば、該化合物を酸の溶液の過剰量に溶解した後、該塩を水混和性有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルで沈殿してその酸付加塩を調製し、更に水またはアルコール類たとえばグリコール・モノメチルエーテルで希釈された酸と化合物との当量混合物は加熱され次いで蒸発乾燥され又は減圧下で濾過されて乾燥された形のその塩を得ることができる。
上記の方法の遊離の酸としては、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、有機酸、たとえばメタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸など、及び無機酸、たとえば塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などが、ここで使用され得る。
更に、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形は、塩基を用いて製造され得る。そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は従来の方法により、例えば該化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液の過剰量に溶解した後、不溶性塩を濾過し、残留する濾液を蒸発乾燥させてその金属塩を得ることにより、調製され得る。本発明の金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が薬学的に適しており、相当する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩たとえば硝酸銀と反応させることにより調製され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩には、全ての酸性もしくは塩基性の塩が含まれ、それは本明細書中でとくに指示しないならば複数の化合物であってもよい。例えば、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩には、水酸基の塩、たとえばそのナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩；アミノ基の塩、たとえば臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、ジヒドロ燐酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ-トルエンスルホン酸塩（トシレート）などが含まれ、それらは当該技術でよく知られている従来の方法によって製造され得る。
一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の本発明の化合物は、次の以下の反応スキームで説明される方法によって化学的に製造され得るが、それらは単に模範例であり決して本発明を限定しない。該反応スキームは本発明の代表的化合物を調製するステップを示し、他の化合物もまた、当業者に予想される、出発物質および試薬を適宜変更して次のステップによって製造され得る。
一般的合成手順
スキーム１
Figure 0004914719
 Is;
R is selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower allyl having C1 to C5 carbon atoms, heterocyclic group or aromatic aryl group, preferably thiopenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group and biphenyl group. Group,
n is an integer from 1 to 5;
A broken line () means a single bond or a double bond.

Preferred compounds of general formula (V) are one selected from the group consisting of:
3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-benzyloxy-3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (naphthalen-2-yl-methyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide.
Another object of the present invention is to provide an effective amount of a compound represented by the general formulas (I) to (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. And providing a pharmaceutical composition containing it in an amount effective to reduce or treat painful or inflammatory diseases.
The compounds of the present invention represented by general formulas (I)-(V) can be converted to their pharmaceutically acceptable salts and solvates by conventional methods well known in the art. As salts, acid addition salts formed with pharmacologically acceptable acids are useful and can be prepared by conventional methods. For example, after dissolving the compound in an excess of an acid solution, the salt is precipitated with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile to prepare its acid addition salt, and further water or alcohols such as An equivalent mixture of acid and compound diluted with glycol monomethyl ether can be heated and then evaporated to dryness or filtered under reduced pressure to give the salt in dried form.
Organic acids or inorganic acids can be used as the free acid in the above process. For example, organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, Glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonyl acid, vanillic acid, hydroiodic acid and the like, and inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid and the like may be used here.
Furthermore, pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention can be prepared using bases. The alkali metal or alkaline earth metal salt is retained by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution and then filtering the insoluble salt. It can be prepared by evaporating the filtrate to obtain its metal salt. Sodium, potassium or calcium salts are pharmaceutically suitable as the metal salts of the present invention, and the corresponding silver salts are prepared by reacting an alkali metal salt or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt such as silver nitrate. obtain.
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formulas (I)-(V) include all acidic or basic salts, which are a plurality of compounds unless otherwise indicated herein. It may be. For example, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include hydroxyl group salts such as the sodium, calcium and potassium salts; amino group salts such as hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphoric acid. Salt, hydrogen phosphate, dihydrophosphate, acetate, oxalate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonate (tosylate), etc. Included, and can be produced by conventional methods well known in the art.
The compounds of the invention of general formulas (I) to (V) can be chemically prepared by the methods illustrated in the following reaction schemes below, but they are merely exemplary and in no way limit the invention. The reaction scheme shows steps for preparing representative compounds of the invention, and other compounds can also be prepared by the following steps, with appropriate changes in starting materials and reagents, as would be expected by one skilled in the art.
General Synthesis Procedure Scheme 1

Figure 0004914719
上記スキーム１に表されるように、該スキームは４ステップからなるヒドロキサム酸化合物（ｅ）を調製する方法を説明する；
第１ステップにおいて、化合物（ａ）は、有機溶媒中でフニッヒ（Hunig）塩基の存在下に１−ブロモ−３−ブテンと反応されて化合物（ｂ）を合成する。このステップにおいて、アセトニトリル、ジクロルメタン等のような有機溶媒が好ましく、ジエチルイソプロピルアミンがフニッヒ塩基として化合物（ａ）に対して２〜３当量の量で使用され得る。該反応は０℃〜室温（ＲＴ）の温度で行われるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｂ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にモノ酸と反応される。このステップにおいて、ジクロルメタン、ＴＨＦ等のような有機溶媒が好ましく、化合物（ｂ）に対して１〜１．２当量の量のモノ酸たとえば２−メチレンペンタンジオン酸−５−メチルエステルが好ましい。該反応は０℃〜ＲＴの温度で行われるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｃ）は、有機溶媒下にグラブス（Ｉ）触媒たとえばルテニウム触媒の存在下に化合物（ｄ）に変換される。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で該触媒を化合物（ｃ）に対して０．０２〜０．１当量の量用いるのが好ましい。
第４ステップにおいて、ステップ３で得られた化合物（ｄ）はアミン塩と反応されて、一般式ＩにおいてＸがＮＨＯＨである場合のヒドロキサム酸化合物（ｅ）を合成する。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のカリウムホドロキサミド（ＫＯＮＨ２）を用いるのが好ましい。

スキーム２
Figure 0004914719
 As represented in Scheme 1 above, the scheme describes a method of preparing a hydroxamic acid compound (e) comprising 4 steps;
In the first step, compound (a) is reacted with 1-bromo-3-butene in the presence of a Hunig base in an organic solvent to synthesize compound (b). In this step, an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or the like is preferred, and diethylisopropylamine can be used as the Hunig base in an amount of 2-3 equivalents relative to compound (a). The reaction is preferably performed at a temperature of 0 ° C. to room temperature (RT).
In the second step, the compound (b) obtained in Step 1 is reacted with a monoacid in the presence of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDC) in an organic solvent. The In this step, an organic solvent such as dichloromethane, THF or the like is preferable, and a monoacid such as 2-methylenepentanedioic acid-5-methyl ester in an amount of 1 to 1.2 equivalents relative to the compound (b) is preferable. The reaction is preferably performed at a temperature of 0 ° C. to RT.
In the third step, compound (c) obtained in step 2 is converted to compound (d) in the presence of a Grubbs (I) catalyst such as a ruthenium catalyst in an organic solvent. In this step, it is preferable to use the catalyst in an amount of 0.02 to 0.1 equivalent to the compound (c) at a temperature of 0 ° C. to RT.
In the fourth step, the compound (d) obtained in step 3 is reacted with an amine salt to synthesize the hydroxamic acid compound (e) in the general formula I where X is NHOH. In this step, it is preferable to use 2 to 3 equivalents of potassium fodoxamide (KONH 2 ) with respect to compound (d) at a temperature of 0 ° C. to RT.

Scheme 2

Figure 0004914719
上記スキーム２に表されるように、エステル化合物は、ＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩と反応されて、カルボン酸（ｆ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のＬｉＯＨを用いるのが好ましい。

スキーム３
Figure 0004914719
 As represented in Scheme 2 above, the ester compound is reacted with a metal hydroxide salt in an organic solvent such as THF to synthesize the carboxylic acid (f). In this reaction, it is preferred to use LiOH in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (d) at a temperature of 0 ° C. to RT.

Scheme 3

Figure 0004914719
上記スキーム２に表されるように、スキーム２で得られたカルボン酸化合物（ｆ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、ベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンと反応されて、Ｘがベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼン基であるアミド化合物を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンを化合物（ｆ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。

スキーム４
Figure 0004914719
 As represented in Scheme 2 above, the carboxylic acid compound (f) obtained in Scheme 2 is present in the presence of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDC) in an organic solvent. below, benzyloxyamine (BnONH 2), is reacted with pyridylamine or diaminobenzene, X is benzyloxy amine (BnONH 2), to synthesize a pyridylamine or amide compound is a diaminobenzene group. In this reaction, it is preferable to use benzyloxyamine (BnONH 2 ), pyridylamine or diaminobenzene in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (f) at a temperature of 0 ° C. to RT.

Scheme 4

Figure 0004914719
上記スキーム４に示されるように、エステル化合物（ｄ）から、次の手順で、ヒドロキサミド化合物（ｊ）およびカルボン酸化合物（ｋ）が調製される；
第１ステップにおいて、スキーム２から得られた化合物（ｄ）は、有機溶媒下で亜鉛粉と反応されて化合物（ｈ）を合成する。このステップにおいて、該亜鉛を化合物（ｈ）に対して２〜５当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｈ）は、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌと反応されて、化合物（ｉ）を合成する。このステップにおいて、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌを化合物（ｈ）に対して１〜３当量の量用いるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｉ）は、メタノールのような有機溶媒下にアミン塩と反応されて、化合物（ｊ）、すなわちＸがＮＨＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、アミン塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕か、或いはＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩たとえばＬｉＯＨと反応されて、化合物（ｋ）、すなわちＸがＯＨである一般式Ｉ化合物を合成する〔この場合、金属塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕。

スキーム５
Figure 0004914719
 As shown in Scheme 4 above, hydroxamide compound (j) and carboxylic acid compound (k) are prepared from ester compound (d) by the following procedure;
In the first step, compound (d) obtained from Scheme 2 is reacted with zinc powder in an organic solvent to synthesize compound (h). In this step, the zinc is preferably used in an amount of 2 to 5 equivalents relative to compound (h).
In the second step, compound (h) obtained in step 1 is reacted with (AcO) 2 O, PhCOCl, MsCl or TsCl to synthesize compound (i). In this step, (AcO) 2 O, PhCOCl, MsCl or TsCl is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to compound (h).
In the third step, compound (i) obtained in step 2 is reacted with an amine salt in an organic solvent such as methanol to synthesize compound (j), ie a compound of general formula I where X is NHOH. [In this case, the amine salt is preferably used in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (i)] or reacted with a metal hydroxide salt such as LiOH in an organic solvent such as THF to give compound (k ), That is, a compound of the general formula I in which X is OH [in this case the metal salt is preferably used in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (i)].

Scheme 5

Figure 0004914719
上記スキーム５に示されるように、１，２，５，６−ジヒドロピリジン化合物（ｄ）は、アルコール溶媒下に、化合物（ｄ）の０．１〜０．２当量の量のパラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）と反応させてピペリジン化合物（ｌ）に還元され、更にピペリジン化合物（ｌ）はＭｅＯＨ中でＫＯＮＨ２と反応されて、化合物（ｍ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でアミン塩を化合物（ｍ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。

スキーム６
Figure 0004914719
 As shown in Scheme 5 above, the 1,2,5,6-dihydropyridine compound (d) is prepared by adding palladium-carbon (Pd) in an amount of 0.1 to 0.2 equivalents of the compound (d) in an alcohol solvent. / C) and reduced to the piperidine compound (l), and the piperidine compound (l) is further reacted with KONH 2 in MeOH to synthesize the compound (m). In this reaction, the amine salt is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to the compound (m) at a temperature of 0 ° C. to RT.

Scheme 6

Figure 0004914719
上記スキーム６に示されるように、ベンジル化合物（ｄ）は、化合物（ｄ）の１〜１．５当量の量の存在下におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応されて化合物（ｌ）を調製する。化合物（ｌ）は更にＴＨＦ溶媒中でヘキサメチルジシリラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）と反応され、次いでＲ−Ｘ（Ｒ：アリル，メチル等；Ｘ：ハロゲン原子）と反応されて、化合物（ｍ）を製造する。この反応において、ＮａＨＭＤＳを化合物（ｌ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。

スキーム７
Figure 0004914719
 As shown in Scheme 6 above, benzyl compound (d) is reacted with trifluoroacetic acid (TFA) in the presence of an amount of 1-1.5 equivalents of compound (d) to prepare compound (l). . Compound (l) is further reacted with sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) in a THF solvent, and then reacted with RX (R: allyl, methyl, etc .; X: halogen atom) to give compound (m) Manufacturing. In this reaction, NaHMDS is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (l).

Scheme 7

Figure 0004914719
上記スキーム７に示されるように、出発物質としての化合物（ｂ）が、次の手順で調製される；
第１ステップにおいて、従来から市場もしくは化学会社で入手され得る化合物（ｚ）は、ジクロルメタンのような有機溶媒下にウィッティッヒ試薬と反応されて、化合物（ａａ）を合成する。このステップにおいて、６０〜７０℃の温度で、該ウィッティッヒ試薬を化合物（ｚ）に対して１．５〜２当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ａａ）は、エチルアルコール溶媒下にＨ２雰囲気下で化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のＰｄ／Ｃと反応されて、化合物（ａｂ）を合成する。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ａｂ）は、０℃でＴＨＦのような有機溶媒下にリチウムハイドライド（ＬＡＨ）と反応されて、化合物（ａｃ）を製造する。
第４ステップにおいて、化合物（ａｃ）は、次いでエチルアルコール溶媒下に化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドと反応されて、化合物（ａｃ）を合成する。
第５ステップにおいて、アセトニトリルに溶解された化合物（ａｄ）に、アリルアミンおよびフニッヒ塩基の両者が加えられ、８０℃で時間混合撹拌されて、化合物（ｂ）の１つである、化合物（ａｅ）を合成する。
Figure 0004914719
 As shown in Scheme 7 above, compound (b) as a starting material is prepared by the following procedure;
In the first step, compound (z), which is conventionally available on the market or at a chemical company, is reacted with a Wittig reagent in an organic solvent such as dichloromethane to synthesize compound (aa). In this step, the Wittig reagent is preferably used in an amount of 1.5 to 2 equivalents relative to compound (z) at a temperature of 60 to 70 ° C.
In the second step, the compound (aa) obtained in step 1 is reacted with 0.1 to 0.2 equivalent amount of Pd / C of the compound (aa) in an H 2 atmosphere in an ethyl alcohol solvent. Compound (ab) is synthesized.
In the third step, compound (ab) obtained in step 2 is reacted with lithium hydride (LAH) in an organic solvent such as THF at 0 ° C. to produce compound (ac).
In the fourth step, compound (ac) is then washed with p-toluene in the presence of diisopropylethylamine or 4- (dimethylamino) pyridine in an amount of 0.1-0.2 equivalents of compound (aa) in an ethyl alcohol solvent. Reaction with sulfonyl chloride synthesizes compound (ac).
In the fifth step, both allylamine and a Hunig base are added to the compound (ad) dissolved in acetonitrile, mixed and stirred at 80 ° C. for a time, and the compound (ae), which is one of the compounds (b), is added. Synthesize.

本発明はまた、活性成分として一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体と共に、炎症性疾患を治療または阻止するに有効な量含有する薬剤組成物を提供する。
本発明に係る一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、薬学的に許容し得る、担体、補助剤または希釈剤を含有する薬剤組成物を提供し得る。例えば、本発明の化合物は、注射薬を製造するのに普通に用いられている、油、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール，植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、それらに限定されるものではない。局所性投与のためには、本発明の化合物は軟膏およびクリームの形で処方され得る。
本発明の化合物からなる薬剤組成物は、リウマチ性疾患、たとえばリウマトイド関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、ならびに、炎症性症候群、たとえば筋炎、歯肉炎、滑膜炎、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷および傷痕、炎症性クローン病、Ｉ型糖尿病、によって引き起こされる、苦痛または炎症からなる、炎症性疾患を治療および阻止し得る。
本発明の化合物は有力な抗炎症活性を有し、本発明の薬剤組成物は従ってリウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するのに用いられ得る。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を阻止または治療する方法を提供する。該方法は、そのような阻止または治療において、一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物群から選択される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、抗炎症剤として、該塩またはその薬学的に許容し得るハイドレートの治療的に有効な量投与することからなる。
本発明はまた、リウマチ性疾患および炎症性症候群によって引き起こされる苦痛または炎症からなる炎症性疾患を治療および阻止するための医薬における活性成分としての該化合物の使用を提供する。 The present invention also treats an inflammatory disease or an effective amount of a compound represented by the general formulas (I) to (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions are provided that contain an amount effective to inhibit.
The compounds of the general formulas (I) to (V) according to the present invention can provide a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent. For example, the compounds of the present invention can be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents that are commonly used to produce injectables. Suitable examples of the carrier include, but are not limited to, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil, isopropyl myristate, and the like. For topical administration, the compounds of the invention may be formulated in the form of ointments and creams.
A pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention comprises rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus and juvenile arthritis, and inflammatory syndromes such as myositis, gingivitis, It can treat and prevent inflammatory diseases consisting of pain or inflammation caused by synovitis, ankylosing spondylitis, bursitis, burns and scars, inflammatory Crohn's disease, type I diabetes.
The compounds of the present invention have potent anti-inflammatory activity and the pharmaceutical compositions of the present invention can therefore be used to treat and prevent inflammatory diseases consisting of pain or inflammation caused by rheumatic diseases and inflammatory syndromes .
The present invention also provides a method for preventing or treating inflammatory diseases consisting of pain or inflammation caused by rheumatic diseases and inflammatory syndromes. In such prevention or treatment, the method comprises treating a compound selected from the group of compounds of general formulas (I) to (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an anti-inflammatory agent, Administration of a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable hydrate.
The present invention also provides the use of said compounds as active ingredients in a medicament for treating and preventing inflammatory diseases consisting of pain or inflammation caused by rheumatic diseases and inflammatory syndromes.

以下において、次の製剤化方法および賦形剤は単に例示であって本発明を何ら限定するものではない。
薬剤調剤形態において本発明の化合物は、それらの薬学的に許容し得る塩の形で用いられてもよく、また単独で又は適当な組合せで、並びに他の薬学的に活性な化合物と組合せて用いられてもよい・
本発明の化合物は、それらを、水性溶媒、たとえば生理食塩水，５％デキストロース、又は非水性溶媒、たとえば植物油，合成脂肪族酸グリセリド，高級脂肪族酸のエステルもしくはプロピレングリコール、中に溶解，懸濁もしくは乳化することによって、注射用の調合物に製剤化され得る。製剤には、従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤，乳化剤、安定化剤および保存剤、が含有されていてもよい。
本発明の化合物の望ましい投与量は、投与の対象、重症度、製剤形態、投与経路および期間の条件および重要度によって変り、当業者によって選択され得る。しかし、望ましい効果を得るためには、一般に、本発明の化合物を、重量／日で、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することが推奨される。投与は、日当り、単回投与されても、数回に分割投与されてもよい。組成物に関して、該化合物は、組成物の全重量に基づいても、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、存在すべきである。
本発明の薬剤組成物は、種々の投与経路で、対象動物、たとえば哺乳類（ラット、マウス、家畜またはヒト）に投与され得る。投与のあらゆる態様が考慮され、例えば、投与は、経口で、経直腸的に、又は静脈，筋肉，皮下，くも膜下，硬膜外もしくは脳室内注射によって行われ得る。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。
In the following, the following formulation methods and excipients are merely illustrative and do not limit the present invention in any way.
The compounds of the present invention in pharmaceutical dosage form may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts and used alone or in any suitable combination as well as in combination with other pharmaceutically active compounds. You may be
The compounds of the present invention dissolve or suspend them in an aqueous solvent such as saline, 5% dextrose, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil, synthetic aliphatic acid glycerides, esters of higher aliphatic acids or propylene glycol. It can be formulated into an injectable preparation by turbidity or emulsification. The formulation may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives.
The desired dosage of the compounds of the present invention will vary depending on the subject and severity of the administration, severity, formulation form, route of administration and duration and can be selected by one skilled in the art. However, in order to obtain the desired effect, it is generally recommended to administer the compounds of the invention in an amount of 0.0001-100 mg / kg, preferably 0.001-100 mg / kg, weight / day. . Administration may be a single dose per day or may be divided into several doses. With respect to the composition, the compound should be present in an amount of 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.0001 to 1% by weight, based on the total weight of the composition.
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject animal such as a mammal (rat, mouse, domestic animal or human) by various administration routes. All aspects of administration are contemplated, for example, administration can be performed orally, rectally, or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, subarachnoid, epidural or intracerebroventricular injection.
The invention is more specifically described by the following examples. However, it should be understood that the present invention is not limited to these examples in any way.

本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の組成物、使用および調製において種々の修正および変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。
本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。

（実施例）
次の参考例、実施例および実験例は、本発明を、その範囲を限定することなく、例証しようとするものである。

実施例１：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製 It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the composition, use and preparation of the present invention without departing from the spirit or scope of the invention.
The invention is more specifically described by the following examples. However, it should be understood that the present invention is not limited to these examples in any way.

(Example)
The following reference examples, examples and experimental examples are intended to illustrate the invention without limiting its scope.

Example 1: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e)

Figure 0004914719
ステップ１：アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された２，４−ジメトキシベンジルアミンの５００ｍｇ（３．３３ミリモル）を含有する反応溶液にアリルブロマイドの０．３２ｍｌ（３．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．７ｍｌ（３．９９ミリモル）が撹拌下に加えられ、その溶液は室温で放置された。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の２７６ｍｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.12（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.44-6.39（ｍ，２Ｈ），5.99-5.86（ｍ，1Ｈ），5.21-5.09（ｍ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，６Ｈ），3.74（ｓ，２Ｈ），3.23（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，２Ｈ）

ステップ２：4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の調製
ステップ１で調製された化合物（１ｂ）を溶解している反応溶液の０．５Ｍに、２−メチレン-ペンタンジオン酸５−メチルエステルの２５３ｍｇ(1．6ミリモル)、[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの３３１ｍｇ（１．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの４８ｍｇ（０．３９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の３２４ｍｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.14（ｓ，1Ｈ），6.44（ｄ，２Ｈ），5.72（ｓ，1Ｈ），5.12（ｓ，４Ｈ），4.56-4.81（ｍ，２Ｈ），3.91-3.83（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝5.3Ｈｚ，６Ｈ），3.65（ｄ，Ｊ＝1.4Ｈｚ，３Ｈ），2.63（ｔ，Ｊ＝5.7Ｈｚ，２Ｈ），2.54（ｔ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，２Ｈ）
Figure 0004914719
 Step 1: Preparation of allyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (1b) Allyl bromide was added to a reaction solution containing 500 mg (3.33 mmol) of 2,4-dimethoxybenzylamine dissolved in methylene chloride. 0.32 ml (3.66 mmol) and 0.7 ml (3.99 mmol) of diisopropylethylamine were added with stirring and the solution was allowed to stand at room temperature. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to obtain 276 mg of allyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (1b). (Yield: 40%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H) 3.79 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H)

Step 2: Preparation of 4- [allyl- (2,4-dimethoxy-benzyl) -carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (1c) Reaction in which compound (1b) prepared in Step 1 is dissolved To 0.5M of the solution was added 253 mg (1.6 mmol) of 2-methylene-pentanedioic acid 5-methyl ester, 331 mg (1.73 mmol) of [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide. And 48 mg (0.39 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 2) as an eluent to give 4- [allyl- (2,4-dimethoxy-benzyl) -carbamoyl] -pent- 324 mg of 4-enoic acid methyl ester (1c) was obtained (yield: 70%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.14 (s, 1H), 6.44 (d, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.12 (s, 4H), 4.56-4.81 (m, 2H), 3.91 -3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.3Hz, 6H), 3.65 (d, J = 1.4Hz, 3H), 2.63 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.4Hz, 2H)

ステップ３：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の９３ｍｌ中に溶解されているルテニウムの７４ｍｇ（０．０９ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ２で調製された化合物（１ｃ）の３２４ｍｇ（０．９３３ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の２６８ｍｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.61（ｂｒｔ，１Ｈ），6.43（ｓ，1Ｈ），6.40（ｄ，Ｊ＝2.7Ｈｚ，１Ｈ），4.56（ｓ，２Ｈ），3.78（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，９Ｈ），3.65（ｓ，２Ｈ），2.61（ｓ，４Ｈ）

ステップ４：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
上記ステップ３で調製された化合物（ｄ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．２７ｍｌ、０．４７ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.04（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.53-6.44（ｍ，２Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），3.81（ｔ，Ｊ＝2.0Ｈｚ，６Ｈ），2.56（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.34（ｔ，Ｊ＝7.4Ｈｚ，２Ｈ），1.9（ｓ，３Ｈ）

実施例２：3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例３：N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例４：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例５：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例６：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例７：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例８：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）が調製された（表１ａ参照）。

実施例９：N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１０：N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１１：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１２：3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１３：3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１４：3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。

実施例１５：N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
 Step 3: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (1d) dissolved in 93 ml of CH 2 Cl 2 To a catalyst solution containing 74 mg (0.09 mmol) of ruthenium, 324 mg (0.933 mmol) of compound (1c) prepared in Step 2 above was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 1) as an eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1H- 268 mg of pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (1d) were obtained (yield: 90%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (brt, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.4Hz, 9H), 3.65 (s, 2H), 2.61 (s, 4H)

Step 4: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e) Step 3 above 100 mg of the compound (d) prepared in step 1 was dissolved in a methanol solution (0.313 mmol) and then a 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.27 ml, 0.47 mmol) was obtained. To this was added at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2. , 5-Dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53-6.44 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.81 (t , J = 2.0 Hz, 6H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.9 (s, 3H)

Example 2: Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxypropionamide (2e) Same as described in Example 1 above According to the procedure, 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxypropionamide (2e) was prepared (see Table 1a).

Example 3: Preparation of N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (3e) Similar to that described in Example 1 above The procedure prepared N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (3e) (see Table 1a).

Example 4: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4e) Example 1 above N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4e) Prepared (see Table 1a).

Example 5: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5e) N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5e) was prepared by a procedure similar to that described. (See Table 1a).

Example 6: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6e) Prepared (see Table 1a).

Example 7: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (7e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (7e) Prepared (see Table 1a).

Example 8: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8e) Prepared (see Table 1a).

Example 9: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (9e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (9e) (See Table 1b).

Example 10: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (10e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (10e) (See Table 1b).

Example 11: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (11e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (11e) (See Table 1b).

Example 12: Preparation of 3- [1- (4-Bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (12e) In a similar procedure as described in 1, 3- [1- (4-Bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (12e ) Was prepared (see Table 1b).

Example 13: Preparation of 3- [1- (4-Chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (13e) In a similar procedure as described in 1, 3- [1- (4-chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (13e ) Was prepared (see Table 1b).

Example 14 Preparation of 3- [1- (4-Benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (14e) In a similar procedure as described in Example 1, 3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (14e) was prepared (see Table 1b).

Example 15: Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (15e) Example 1 above N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (15e) (See Table 1b).

Figure 0004914719
Figure 0004914719

Figure 0004914719
実施例１６：3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸の調製
Figure 0004914719
 Example 16: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid

Figure 0004914719
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの５５５ｍｇ（０．１７ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液の０．８６ｍｌに、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液の１０．８ｍｇ（０．２５ミリモル）が滴下された。その反応混合物は０℃で２時間撹拌され、ｐＨが１になるまで５％ＨＣｌが加えられた。次いで、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出され、その有機層が飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸（１６ｆ）の４１ｍｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.65（ｂｒｔ，１Ｈ），6.41（ａｂ，Ｊ＝6.5Ｈｚ，２Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.81-3.76（ｍ，８Ｈ），2.63（ｓ，４Ｈ）

実施例１７：3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）の調製
上記実施例１６に記述したと同様の手順で、3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）が調製された（表２参照）。
Figure 0004914719
 THF containing 555 mg (0.17 mmol) of 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester To 0.86 ml of the solution, 10.8 mg (0.25 mmol) of LiOH · H 2 O solution was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and 5% HCl was added until the pH was 1. The mixture was then extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo- 41 mg of 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid (16f) was obtained (yield: 80%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (brt, 1H), 6.41 (ab, J = 6.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 8H), 2.63 (s, 4H)

Example 17: Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (17f) In a similar procedure as described in Example 16 above, 3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (17f) was prepared (see Table 2).

Figure 0004914719
実施例１８：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（１８ｊ）の調製

ステップ１：3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの９０ｍｇ（０．３ミリモル）が室温でメタノール溶液中に溶解された。次いで、Ｚｎの２９０ｍｇ（４．４４ミリモル）および酢酸の０．０２ｍｌ（０．３ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は室温で４８時間撹拌された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の２０ｍｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.01（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.62（ｄ，Ｊ＝1.8Ｈｚ，２Ｈ），6.60（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），3.68（ｄ，Ｊ＝1.2Ｈｚ，３Ｈ），3.65（ｓ，４Ｈ），2.66-2.58（ｍ，４Ｈ）

ステップ２：3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
上記ステップ１で調製された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の１０ｍｇが室温でメチレンクロライド溶液（０．０４ミリモル）中に溶解された。次いで、ベンゾイルクロライドの８．５μｌ（０．０７ミリモル）およびジイソプロピルアミンの１９．１μｌ（０．１１ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は０℃で２時間撹拌された。反応はメタノールでクエンチされ、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出された。その有機層は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-べンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の１２ｍｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.83（ｍ，３Ｈ），7.62-7.47（ｍ，６Ｈ），6.68（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.62（ｓ，２Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），3.68（ｓ，３Ｈ），2.67-2.64（ｍ，４Ｈ）
Figure 0004914719
 Example 18: Preparation of N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (18j)

Step 1: Preparation of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (h)
90 mg (0.3 mmol) of 3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester in methanol at room temperature It was dissolved in. Then 290 mg (4.44 mmol) of Zn and 0.02 ml (0.3 mmol) of acetic acid were added thereto and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using acetic acid as eluent to give 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- 20 mg of yl] -propionic acid methyl ester (h) was obtained (yield: 25%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.60 (brt, 1H), 4.48 (s, 2H) 3.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.66-2.58 (m, 4H)

Step 2: Preparation of 3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) Prepared in Step 1 above 10 mg of the prepared 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) at room temperature in methylene chloride solution ( 0.04 mmol). Then 8.5 μl (0.07 mmol) of benzoyl chloride and 19.1 μl (0.11 mmol) of diisopropylamine were added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction was quenched with methanol and the mixture was extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 2) as an eluent to give 3- [1- (4-benzoylamino-benzyl) -2-oxo- 12 mg of 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) was obtained (yield: 87%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88-7.83 (m, 3H), 7.62-7.47 (m, 6H), 6.68 (brt, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (d, 2H) ), 3.68 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 4H)

ステップ３：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の調製
ステップ２で調製された化合物（ｉ）の７ｍｇがメタノール溶液中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０１ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の３．２ｍｇを得た（収率：４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.86（ｄ，Ｊ＝6.6Ｈｚ，２Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，２Ｈ），7.53-7.39（ｍ，４Ｈ），7.17（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.77（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.77（ｓ，２Ｈ），2.58（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.31（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１９：N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）が調製された（表３参照）。
 Step 3: Preparation of N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (j) Step 2 7 mg of the compound (i) prepared in step 1 was dissolved in methanol solution, then 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.4 ml, 0.68 mmol) was added to it at 0 ° C. And the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.01 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2- 3.2 mg of oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (j) was obtained (yield: 46%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (br t, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H)

Example 19: N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (19j In the same manner as described in Example 1 above, N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro- 1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (19j) was prepared (see Table 3).

Figure 0004914719
実施例２０：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２０ｑ）の調製

ステップ１：3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の調製
メチレンクロライド溶液（０．５Ｍ）に溶解されたアリルベンジルアミンの３００ｍｇ（２．０４ミリモル）を含有する反応溶液に、２−メチレンコハク酸４−メチルエステルの５８７ｍｇ（４．０７ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル-3-エチルカーボジイミドの７８１ｍｇ（４．０７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの７５ｍｇ（０．６１ミリモル）が室温で１０時間撹拌しながら加えられた。得られる混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液との溶液混合物の１０ｍｌで洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２７２ｍｇを得た（収率：４９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.30-7.22（ｍ，５Ｈ），5.84-5.71（ｍ，１Ｈ），5.37-5.15（ｍ，４Ｈ），4.75-4.65（ｍ，２Ｈ），4.02（ｓ，２Ｈ），3.63（ｓ，３Ｈ），3.48（ｓ，２Ｈ）

ステップ２：(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解されたルテニウムなどのグラブス（Ｉ）触媒の３６ｍｇを含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ１で調製された3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２３４ｍｇ（０．１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の１８０ｍｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.33-7.18（ｍ，５Ｈ），6.94（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），4.61（ｓ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝0.7Ｈｚ，２Ｈ），3.70（ｓ，３Ｈ），3.37（ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，２Ｈ）

ステップ３：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の調製
上記ステップ２で調製された(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の２４ｍｇがメタノール溶液（０．１ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.21（ｍ，５Ｈ），7.05（ｂｒ ｔ，１Ｈ），4.63（ｓ，２Ｈ），3.90（ｓ，２Ｈ），3.30（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），3.13（ｓ，２Ｈ）


実施例２１：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）が調製された（表４参照）。

実施例２２：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）が調製された（表４参照）。

実施例２３：N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）が調製された（表４参照）。

実施例２４：2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）が調製された（表４参照）。
Figure 0004914719
 Example 20: Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (20q)

Step 1: Preparation of 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o) 300 mg (2.04 mmol) of allylbenzylamine dissolved in methylene chloride solution (0.5 M). To the reaction solution contained, 587 mg (4.07 mmol) of 2-methylenesuccinic acid 4-methyl ester, 781 mg (4.07 mmol) of 1- [3- (dimethylamino) -propyl-3-ethylcarbodiimide, And 75 mg (0.61 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine was added with stirring at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 10 ml of a solution mixture of saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, and the organic and aqueous layers And separated. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 1) as eluent to give 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o). Of 272 mg (yield: 49%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.22 (m, 5H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.37-5.15 (m, 4H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.02 ( s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (s, 2H)

Step 2: Preparation of (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester (p) Grubbs such as ruthenium (I ) dissolved in CH 2 Cl 2 (I ) To a catalyst solution containing 36 mg of catalyst, 234 mg (0.1) of 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o) prepared in Step 1 above under Ar atmosphere. Mmol) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Yl) -acetic acid methyl ester (p) 180 mg was obtained (yield: 85%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 6.94 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (d, J = 0.7 Hz, 2H ), 3.70 (s, 3H), 3.37 (d, J = 1.5Hz, 2H)

Step 3: Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (q) Prepared in step 2 above (1-benzyl 24 mg of -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester (p) was dissolved in methanol solution (0.1 mmol) and then NH 2 OK (0.4 ml , 0.68 mmol) was added to this at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H- 12 mg of pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (q) was obtained (yield: 48%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.21 (m, 5H), 7.05 (br t, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H)


Example 21: Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (21q) In a similar procedure as described in Example 20, 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (21q) was prepared (see Table 4).

Example 22: Preparation of N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (22q) Similar to that described in Example 20 above The procedure prepared N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (22q) (see Table 4).

Example 23: Preparation of N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (23q) Above Example 20 N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (23q) Prepared (see Table 4).

Example 24: Preparation of 2- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (24q) In a similar procedure as described in 20, 2- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (24q ) Was prepared (see Table 4).

Figure 0004914719
実施例２５：2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
Figure 0004914719
ステップ１：(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の調製
1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-酢酸メチルエステルの３０ｍｇがメタノール溶液（０．１２ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃの２．６ｍｇ（０．０２ミリモル）がこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）を得た（収率：９５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.44（ａｂ，Ｊ＝19.8Ｈｚ，7.4Ｈｚ，２Ｈ），3.67（ｓ，３Ｈ），3.21-3.16（ｍ，２Ｈ），2.96（ｍ，２Ｈ），2.43（ｄｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，7.9Ｈｚ，１Ｈ），2.34-2.23（ｍ，１Ｈ），1.76-1.65（ｍ，１Ｈ）

ステップ２：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
上記ステップ１で調製された(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の１２ｍｇがメタノール溶液（０．０４ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．０７ｍｌ、０．１２ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の１．６ｍｇを得た（収率：８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.46（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，２Ｈ），3.35-3.20（ｍ，２Ｈ），3.01-2.71（ｍ，２Ｈ），2.66-2.44（ｍ，２Ｈ），2.35-2.22（ｍ，２Ｈ），1.81-1.58（ｍ，２Ｈ）

実施例２６：2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）が調製された（表５参照）。

実施例２７：N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２７ｓ）が調製された（表５参照）。
Figure 0004914719
 Example 25: Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (25s)
Figure 0004914719
Step 1: Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetic acid methyl ester (25r)
30 mg of 1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester was dissolved in methanol solution (0.12 mmol). Then 2.6 mg (0.02 mmol) of Pd—C was added and hydrogenated under a hydrogen balloon at room temperature for 1-2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 1) as eluent to give (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetic acid methyl ester (25r) was obtained (yield: 95%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 4.44 (ab, J = 19.8 Hz, 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H) ), 2.96 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H)

Step 2: Preparation of 2- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (25s) Prepared in Step 1 above (2-oxo 12 mg of -1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetic acid methyl ester (25r) is dissolved in methanol solution (0.04 mmol) and then contains NH 2 OK (0.07 ml, 0.12 mmol) A 1.7M methanolic suspension was added to this at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N 1.6 mg of 2-hydroxy-acetamide (25s) was obtained (yield: 8%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.01-2.71 (m, 2H) 2.66-2.44 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 2H)

Example 26: Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (26s) Similar to that described in Example 25 above. The procedure prepared 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (26s) (see Table 5).

Example 27: Preparation of N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide (2s) In a similar procedure as described in Example 25 above, N-hydroxy-2 -(2-Oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide (27s) was prepared (see Table 5).

Figure 0004914719
実施例２８：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
Figure 0004914719
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の調製
メチレンクロライド溶液に溶解された2-（2-フルオロ-フェニル）-エタノールの５００ｍｇ（３．５７ミリモル）を含有する反応溶液（３．５７ミリモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの１．０２ｇ（５．３５ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミンの１．２４ｍｌ（７．１３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの８６ｍｇ（０．７１ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。得られた混合物は塩化アンモニウムで中和され、酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の７４０ｍｇを得た（収率：７０％）。

ステップ２：アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の調製
アセトニトリル中に溶解された、上記ステップ１で調製されたトルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の３５０ｍｇを含有する反応溶液（１．２ミリモル）に、アリルアミンの０．８９ｍｌ（１１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．３１ｍｌ（１．７８ｍＭ）が８０℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１４１ｍｇを得た（収率：６６％）。

ステップ３：4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の調製
上記ステップ２で調製されたアリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１００ｍｇをメチレンクロライド中に溶解している反応溶液（０．５６ミリモル）に、２−メチレン-ペンタン-ジオン酸-５−メチルエステルの１０６ｍｇ(０．６７ミリモル)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの１３９ｍｇ（０．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｍｇ（０．１７ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１２８ｍｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.09（ｍ，1Ｈ），7.04-6.94（ｍ，３Ｈ），5.84-5.57（ｍ，1Ｈ），5.13（ｔ，Ｊ＝10.7Ｈｚ，４Ｈ），5.06-4.94（ｍ，２Ｈ），3.79（ｓ，２Ｈ），3.62（ｓ，４Ｈ），3.53（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，３Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，３Ｈ）

ステップ４：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の３．１３ｍｌ中に溶解されたルテニウム触媒の２７ｍｇ（０．０３ミリモル）を含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ３で調製された4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１００ｍｇ（０．３１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の６９ｍｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.16-7.12（ｍ，２Ｈ），7.03-6.93（ｍ，２Ｈ），6.59（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.67-3.65（ｍ，４Ｈ），3.62（ｓ，３Ｈ），2.89（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.56（ｓ，４Ｈ）

ステップ５：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
上記ステップ４で調製された3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の３８ｍｇがメタノール溶液（０．１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．３８ｍｌ、０．６５ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の２５ｍｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.08（ｍ，２Ｈ），7.02-6.92（ｍ，２Ｈ），6.69（ｂｒ ｔ，１Ｈ），3.69（ｓ，２Ｈ），3.63（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.87（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.51（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.25（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２９：3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）が調製された（表６ａ参照）。

実施例３０：3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）が調製された（表６ａ参照）。
Figure 0004914719
 Example 28: 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y) Preparation of
Figure 0004914719
Step 1: Preparation of toluene-4-sulfonic acid-2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl ester (u) 500 mg of 2- (2-fluoro-phenyl) -ethanol dissolved in methylene chloride solution (3. 57 ml) was added to a reaction solution (3.57 mmol), 1.02 g (5.35 mM) of p-toluenesulfonyl chloride, 1.24 ml (7.13 mmol) of diisopropylethylamine and 4- (dimethylamino) 86 mg (0.71 mmol) of pyridine was added with stirring at 0 ° C. under Ar atmosphere for 6 hours, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting mixture was neutralized with ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaCl solution, and separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 7) as an eluent to give toluene-4-sulfonic acid-2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl ester ( 740 mg of u) was obtained (yield: 70%).

Step 2: Preparation of allyl- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v) Toluene-4-sulfonic acid-2- (2) prepared in Step 1 above, dissolved in acetonitrile. To a reaction solution (1.2 mmol) containing 350 mg of -fluoro-phenyl) -ethyl ester (u) was added 0.89 ml (11.9 mmol) of allylamine and 0.31 ml (1.78 mM) of diisopropylethylamine. Added with stirring at 80 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give allyl- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v) 141 mg of was obtained (yield: 66%).

Step 3: Preparation of 4- {allyl- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -carbamoyl} -pent-4-enoic acid methyl ester (w) Allyl- [2-prepared in Step 2 above To a reaction solution (0.56 mmol) in which 100 mg of (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v) is dissolved in methylene chloride, 2-methylene-pentane-dioic acid-5-methyl ester is added. 106 mg (0.67 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide 139 mg (0.73 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine 20 mg (0.17 mmol) The mixture was added and stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 2) as eluent to give 4- {allyl- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -carbamoyl. }-Pent-4-enoic acid methyl ester (w) 128 mg was obtained (yield: 72%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.09 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 5.84-5.57 (m, 1H), 5.13 (t, J = 10.7 Hz, 4H) , 5.06-4.94 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.53 (d, J = 5.4Hz, 3H), 2.89 (d, J = 6.0Hz, 3H)

Step 4: Preparation of 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester (x) A catalyst solution containing 27 mg (0.03 mmol) of the ruthenium catalyst dissolved in 3.13 ml of CH 2 Cl 2 was added to the 4- {allyl- [2- 100 mg (0.31 mmol) of (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -carbamoyl} -pent-4-enoic acid methyl ester (w) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give 3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2- 69 mg of oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester (x) was obtained (yield: 75%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.59 (brt, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.62 (s , 3H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H)

Step 5: of 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y) Preparation 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester prepared in step 4 above 38 mg of (x) was dissolved in a methanol solution (0.13 mmol), then a 1.7M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.38 ml, 0.65 mmol) was added to this at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl]- 25 mg of 2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y) was obtained (yield: 65%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.08 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.69 (br t, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.3Hz, 2H)

Example 29: 3- {1- [2- (3-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (29y) In a similar procedure as described in Example 28 above, 3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (29y) was prepared (see Table 6a).

Example 30: 3- {1- [2- (4-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (30y) In a similar procedure as described in Example 28 above, 3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (30y) was prepared (see Table 6a).

実施例３１：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）が調製された（表６ａ参照）。

実施例３２：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）が調製された（表６ａ参照）。

実施例３３：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）が調製された（表６ａ参照）。

実施例３４：3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）が調製された（表６ａ参照）。

実施例３５：3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。

実施例３６：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、


実施例３７：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。

実施例３８：N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。

実施例３９：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）が調製された（表６ｂ参照）。
Example 31: N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (31y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (31y) was prepared (see Table 6a).

Example 32: N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (32y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (32y) was prepared (see Table 6a).

Example 33: N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (33y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (33y) was prepared (see Table 6a).

Example 34: 3- {1- [2- (2-Bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (34y) In a similar procedure as described in Example 28 above, 3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (34y) was prepared (see Table 6a).

Example 35: 3- {1- [2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (35y) In a similar procedure as described in Example 28 above, 3- {1- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (35y) was prepared (see Table 6b).

Example 36: N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (36y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (36y) was prepared (see Table 6b).

N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,


Example 37: N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (37y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (37y) was prepared (see Table 6b).

Example 38: N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (38y) In a similar procedure as described in Example 28 above, N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (38y) was prepared (see Table 6b).

Example 39: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (39y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (39y) was prepared (see Table 6b).

Figure 0004914719
Figure 0004914719

Figure 0004914719
実施例４０：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
ステップ１：3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の調製
ｐ-トルアルデヒドの１．０ｇおよびトリフェニルホスファニリデン酢酸メチルエステルの４．１６ｇ（１２．４５ミリモル）がメチレンクロライドに溶解され、その反応溶液は９０℃で一夜撹拌された。得られる混合物が減圧下で濃縮され、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：７）の混合溶媒が１時間撹拌しながらこれに加えられた、次いで、フィルター上で白色固体が除去され、その残留物が濾過され、真空で濃縮されて、3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇを得た（収率：９５％）。

ステップ２：3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の調製
上記ステップ１で調製された3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇがアルゴン雰囲気下でメタノール溶液（７．９ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃがこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１０）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇを得た（収率：９５％）。

ステップ３：3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の調製
上記ステップ２で調製された3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇがアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランの１００ｍｌに溶解された。次いで、これにリチウムアルミニウムハイドライドの２７ｍｌが０℃で２時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物に蒸留水の３ｍｌ、ＮａＯＨ（１Ｎ）の３ｍｌおよび蒸留水の９ｍｌが順次加えられた後、その混合物は３０分間撹拌され、グラスフィルター中のセライトを用いて濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを得た（収率：９３％）。

ステップ４：トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された上記ステップ３で調製された3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｄ）の９７１ｍｇを含有する反応溶液（６．４６ミリモル）に、トシルクロライドの２．４６ｇ（１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミンの３．４ｍｌ（１９．４ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１５８ｍｇ（１．２９ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。その反応混合物が塩化アンモニウムで中和された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の１．３ｇを得た（収率：７０％）。

ステップ５：アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の調製
アセトニトリル中に溶解された上記ステップ４で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の１．３ｇを含有する反応溶液（４．２７ミリモル）に、アリルアミンの１．６ｍｌ（２１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．９７ｍｌ（５．５ｍＭ）が１００℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の６８７ｍｇを得た（収率：８５％）。

ステップ６：4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の調製
メチレンクロライド溶液の０．５Ｍ中に上記ステップ５で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）６８７ｍｇを溶解している反応溶液（３．６２ミリモル）に、２−メチレン-ペンタンジオン酸−５−メチルエステルの６８３ｍｇ(４．３ミリモル)、1-[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの９０２ｍｇ（４．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１３３ｍｇ（１．０９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.05（ｓ，４Ｈ），5.70（ｓ，１Ｈ），5.16-5.07（ｍ，４Ｈ），3.94（ｓ，２Ｈ），3.64（ｔ，Ｊ＝3.3Ｈｚ，３Ｈ），3.36（ｓ，２Ｈ），2.67-2.15（ｍ，６Ｈ），2.28（ｓ，３Ｈ），1.83（ｔ，Ｊ＝7.7Ｈｚ，２Ｈ）

ステップ７：3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の２００ｍｌ中に溶解されているルテニウムの１８０ｍｇ（０．１ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ６で調製された4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇ（２．６ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の３９１得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ6.96（ｓ，４Ｈ），6.56（ｓ，１Ｈ），3.67（ｓ，２Ｈ），3.55（ｓ，３Ｈ），3.37（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.48（ｔ，Ｊ＝8.2Ｈｚ，６Ｈ），2.19（ｓ，３Ｈ），1.76（ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，２Ｈ）

ステップ８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
上記ステップ７で調製された3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの１００ｍｇがメタノール溶液（０．３３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．８２ｍｌ、５．０ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.21（ｓ，４Ｈ），6.95（ｓ，１Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），3.60（ｓ，２Ｈ），2.72（ｓ，５Ｈ），2.45（ｓ，３Ｈ），1.99（ｓ，２Ｈ）
Figure 0004914719
 Example 40: Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (40ah)
Step 1: Preparation of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) 1.0 g of p-tolualdehyde and 4.16 g (12.45 mmol) of triphenylphosphanylidene acetic acid methyl ester are dissolved in methylene chloride. And the reaction solution was stirred at 90 ° C. overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 7) was added to this with stirring for 1 hour, then the white solid was removed on the filter and the residue was filtered. And concentrated in vacuo to give 1.39 g of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) (yield: 95%).

Step 2: Preparation of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab) 1.39 g of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) prepared in Step 1 above was dissolved in a methanol solution ( 7.9 mmol). Pd-C was then added to it and hydrogenated under a hydrogen balloon at room temperature for 1-2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1:10) as an eluent to obtain 1.24 g of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab). (Yield: 95%).

Step 3: Preparation of 3-p-tolyl-propan-1-ol (40ac) 1.24 g of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab) prepared in Step 2 above was dissolved in tetrahydrofuran under argon atmosphere. Dissolved in 100 ml. Next, 27 ml of lithium aluminum hydride was added thereto with stirring at 0 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was sequentially added 3 ml of distilled water, 3 ml of NaOH (1N) and 9 ml of distilled water, and the mixture was stirred for 30 minutes, filtered using Celite in a glass filter, and concentrated in vacuo. It was. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 2) as an eluent to give 971 mg of 3-p-tolyl-propan-1-ol (40ac) ( Yield: 93%).

Step 4: Preparation of toluene-4-sulfonic acid-3-p-tolyl-propyl ester (40ad) 3-p-tolyl-propan-1-ol (40ad) prepared in Step 3 above dissolved in methylene chloride ) In a reaction solution (6.46 mmol) containing 971 mg, 2.46 g (13 mmol) of tosyl chloride, 3.4 ml (19.4 mmol) of diisopropylethylamine and 158 mg of 4- (dimethylamino) pyridine ( 1.29 mmol) was added with stirring at 0 ° C. under Ar atmosphere for 6 hours, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction mixture was neutralized with ammonium chloride, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 7) as the eluent to give 1 of toluene-4-sulfonic acid-3-p-tolyl-propyl ester (40ad). 0.3 g was obtained (yield: 70%).

Step 5: Preparation of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) Allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) prepared in step 4 above dissolved in acetonitrile To a reaction solution containing 1.3 g of (4.27 mmol), 1.6 ml (21.4 mmol) of allylamine and 0.97 ml (5.5 mM) of diisopropylethylamine were added with stirring at 100 ° C. for 6 hours. It was. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as eluent to give 687 mg of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae). (Yield: 85%).

Step 6: Preparation of 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (40af) Prepared in Step 5 above in 0.5M of methylene chloride solution. To a reaction solution (3.62 mmol) in which 687 mg of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) was dissolved, 683 mg (4.3 of 2-methylene-pentanedioic acid-5-methyl ester was added. Mmol), 902 mg (4.7 mmol) of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide and 133 mg (1.09 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added and the mixture Was stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl] -pent- 797 mg of 4-enoic acid methyl ester (40af) was obtained (yield: 73%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.05 (s, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.64 (t, J = 3.3 Hz , 3H), 3.36 (s, 2H), 2.67-2.15 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (t, J = 7.7Hz, 2H)

Step 7: Preparation of 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (40ag) CH 2 Cl 2 To the catalyst solution containing 180 mg (0.1 mmol) of ruthenium dissolved in 200 ml of 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl] -pent was prepared in step 6 above. 797 mg (2.6 mmol) of -4-enoic acid methyl ester (40af) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 1) as eluent to give 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2 , 5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (40ag) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.96 (s, 4H), 6.56 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H ), 2.48 (t, J = 8.2 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H)

Step 8: Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (40ah) Step 7 above 100 mg of 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester prepared in 1 33 M), then 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.82 ml, 5.0 mmol) was added thereto at 0 ° C., and the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 Stir for hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -Propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (40ah) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.21 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 5H), 2.45 (s , 3H), 1.99 (s, 2H)

実施例４１：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４２：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４３：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４４：3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４５：3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４６：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４７：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）が調製された（表７参照）。

実施例４８：N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）が調製された（表７参照）。
Example 41: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (41ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (41ah) was prepared (see Table 7).

Example 42: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (42ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (42ah) was prepared (see Table 7).

Example 43: N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (43ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (43ah) was prepared (see Table 7).

Example 44: 3- {1- [3- (4-Bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (44ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, 3- {1- [3- (4-bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (44ah) was prepared (see Table 7).

Example 45: 3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (45ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, 3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -N-hydroxy-propionamide (45ah) was prepared (see Table 7).

Example 46: N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (46ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (46ah) was prepared (see Table 7).

Example 47: N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (47ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrol-3-yl} -propionamide (47ah) was prepared (see Table 7).

Example 48: N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (48ah) In a similar procedure as described in Example 40 above, N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H- Pyrrol-3-yl} -propionamide (48ah) was prepared (see Table 7).

Figure 0004914719
実施例49. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e') の調整

N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1e')は、前期の実施例１に記したものと同様の操作で調整した（表８参照）。
Figure 0004914719
 Example 49. Preparation of N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1e ')

N-Hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1e ′) Adjustment was performed in the same manner as described (see Table 8).

Figure 0004914719
実施例50. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h') の調整
Figure 0004914719
 Example 50 Preparation of N-Hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1h ′)

Figure 0004914719

ステップ１．3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の調整
Figure 0004914719

Step 1. Preparation of 3- (2-oxo-2,5-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2f)

0.1ｍｌのトリエチルシラン（0.63 mmol）を、０℃で0.7ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解された200 g の3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイド-1H-ロピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(0.63 mmol)を含む反応溶液に加える。反応後混合物は、１時間加熱し、溶媒を取り除くためにろ過して、真空中で濃縮した。次に、得られた混合物は、20ｍｌのクロロフォルム溶液に溶かし、有機層と水層に分離した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（19：1）の溶媒混合物を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、50ｍｇの3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)を得た（収量：47％）。

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.89(d,J=1.3 Hz,2H),3.63(t,J=1.9 Hz,3H),2.58(s,4H)

ステップ2．3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)の調整 0.1 ml of triethylsilane (0.63 mmol) was dissolved in 0.7 ml of trifluoroacetic acid solution at 0 ° C. with 200 g of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5- Dihydr-1H-lopyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (0.63 mmol) is added to the reaction solution. After the reaction, the mixture was heated for 1 hour, filtered to remove the solvent and concentrated in vacuo. Next, the obtained mixture was dissolved in 20 ml of chloroform solution and separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was washed with 5 ml saturated NaHCO 3 solution and 5 ml saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using a solvent mixture of EtOAc and hexane (19: 1) as an extract, and 50 mg of 3- (2-oxo-2,5-1H-pyrrole-3- Yl) -propionic acid methyl ester (2f) was obtained (yield: 47%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.76 (br t, 1H), 3.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 1.9 Hz, 3H), 2.58 (s, 4H )

Step 2. Preparation of 3- (1-Methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2g)

0.33ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.33mmol）を、−79℃で50ｍｇのステップ１で調整した3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)（0.30mmol）を含む0.6ｍｌのTHF溶液に滴下して加え、30分攪拌する。それに0.3ｍｌの硫酸ジメチル（0.36mmol）を加えた後、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物は次に、2ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃl溶液に溶かし、7ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機層と水層に分離した。有機層は、2ｍｌの飽和NaHCO3溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、18ｍｇの3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)を得た（収量：33％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.65(br t,1H),3.81(s,1H), 3.64(s,3H), 3.01(s, 3H), 2.60(t,4H).

ステップ3. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(1h)の調整

前記ステップ２で調整された3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)18ｍｇをメタノール溶液（0.1mmol）に溶かし、次に、０℃でそれにNH2OK（0.09ml, 0.15 mmol）を含む1.7Mのメタノールけん濁液を加える。得られた混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物は0.03ｍｌの酢酸で中和し、10％のメタノール／クロロフォルム溶液で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとメタノール（5：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇのN-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(2h)
を得た（収量：59％）。
Methyl 3- (2-oxo-2,5-1H-pyrrol-3-yl) -propionate prepared in 0.33 ml of NaHMDS solution (1.0 M in THF, 0.33 mmol) at −79 ° C. in 50 mg of step 1 Add dropwise to 0.6 ml THF solution containing ester (2f) (0.30 mmol) and stir for 30 minutes. 0.3 ml of dimethyl sulfate (0.36 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. The resulting mixture was then dissolved in 2 ml saturated NH 4 Cl solution, extracted with 7 ml ethyl acetate and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was washed with 2 ml saturated NaHCO 3 solution and 2 ml saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using EtOAc as an extract, and 18 mg of 3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propion was obtained. The acid methyl ester (2 g) was obtained (yield: 33%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.65 (br t, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.60 (t, 4H).

Step 3. Preparation of N-Hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1h)

Dissolve 18 mg of 3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2 g) prepared in Step 2 above in a methanol solution (0.1 mmol). Then at 0 ° C. add 1.7 M methanol suspension containing NH 2 OK (0.09 ml, 0.15 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was neutralized with 0.03 ml of acetic acid, diluted with 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and methanol (5: 2) as an extract, and 11 mg of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2, 5-Dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (2h)
(Yield: 59%).

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.84(s,2H), 3.00(s,3H), 2.59（ｔ,
J=7.2 Hz,2H),(t,J=7.2 Hz,2H)

実施例51. 3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h') の調整

3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3h')は、前記実施例50に記したものと同様の操作によって調整した（表9参照）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.76 (br t, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), (t, J = 7.2 Hz, 2H)

Example 51 Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (3h ′)

3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (3h ′) is the same as described in Example 50 above. Adjusted by operation (see Table 9).

Figure 0004914719
実施例52. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(4n') の調整

N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(3n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例53. N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(5n') の調整
Figure 0004914719
 Example 52. N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (4n ′ ) Adjustment of

N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (3n ') Was adjusted by the same operation as described in Example 28 (see Table 10).
Example 53. N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (5n ′ ) Adjustment of

N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(5n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
実施例54. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n') の調整

N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(6n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調整した（表10参照）。
N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (5n ') Was adjusted by the same operation as described in Example 28 (see Table 10).
Example 54 N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6n ′ ) Adjustment of

N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6n ′) Adjustments were made in the same manner as described in Example 28 (see Table 10).

（表１０）

Figure 0004914719

実施例55. 3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') の調整

3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-1H-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(7w') は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
実施例56. N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w') の調整

N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w')は、前記実施例40に記したものと同様の操作によって調整した（表11参照）。
(Table 10)
Figure 0004914719

Example 55 Preparation of 3- [1- (3-biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (7w ′)

3- [1- (3-Biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (7w ′) was described in Example 40 above. Adjustments were made in the same manner as described above (see Table 11).
Example 56. N-Hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8w ′ ) Adjustment of

N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8w ′) Adjustment was carried out in the same manner as described in Example 40 (see Table 11).

Figure 0004914719

実施例57. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整
ステップ１．３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）の調整

0.5ｍｌの1-ブロモ-3-ブテン（4.93 mmol）と0.94ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（5.40 mmol）を、0.74ｍｌの2,4−ジメトキシベンジルアミン(a)(4.93 mmol)を塩化メチレンに溶かしたものから成る反応溶液に攪拌しながら加える。混合物は、室温で終夜攪拌した。反応混合物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、436ｍｇの純粋な標記の化合物(b)を得た（収量：40 ％）。

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.1 Hz, 1H),6.41(m,2H),5.75(m,1H), 5.01(m,2H), 3.78(s,3H), 3.77(s, 3H), 3.70(s,2H),2.63(t,J=7.5 Hz,2H),2.24（m,2H）.
ステップ２．４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）の調整
Figure 0004914719
Example 57 Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -N-hydropropionamide (e1)
Step 1.3 Preparation of Butenyl- (2,4-Dimethoxybenzyl) amine (b)

0.5 ml 1-bromo-3-butene (4.93 mmol) and 0.94 ml diisopropylethylamine (5.40 mmol) dissolved in 0.74 ml 2,4-dimethoxybenzylamine (a) (4.93 mmol) in methylene chloride Add to the reaction solution consisting of with stirring. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting material was purified by silica gel column chromatography using EtOAc as an extract to obtain 436 mg of the pure title compound (b) (yield: 40%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H).
Step 2. Preparation of 4- [3-butenyl- (2,4-dimethoxybenzyl) -carbamoyl] -4-pentenoic acid methyl ester (c)

714ｍｇの2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステル（4.52 mmol）と953ｍｇのEDC（4.97 mmol）と110ｍｇのDMAP（0.9mmol）を、前記ステップ１で調整した化合物(b)を塩化メチレンに溶かした0.5Mの反応溶液に加える。得られた混合物は、酢酸エチルで希釈し、5％のＨＣl溶液（10 ｍｌ）と10 ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層と水層に分離した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAcとヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、1.39ｇの４−[３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-4-ペンテノイック酸メチルエステル（ｃ）を得た（収量：４０％）。
ステップ3．3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）の調整 714 mg of 2-methylene-pentanedionate-5-methyl ester (4.52 mmol), 953 mg of EDC (4.97 mmol) and 110 mg of DMAP (0.9 mmol) were dissolved in compound (b) prepared in Step 1 in methylene chloride. Add to 0.5M reaction solution. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 5% HCl solution (10 ml) and 10 ml saturated NaHCO 3 solution, and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained material was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as an extract, and 1.39 g of 4- [3-butenyl- (2,4-dimethoxybenzyl) -carbamoyl. ] -4-Pentenoic acid methyl ester (c) was obtained (yield: 40%).
Step 3. Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (d)

前記ステップ２で調整された化合物（ｃ）130ｍｇ（0.360 mmol）を、20ｍｇのルテニウム（0.024 mmol）をＣＨ２Ｃl2に溶かした触媒溶液に加えた。次に混合物は、室温で２４時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、10８ｇの化合物（ｄ）を得た（収量：９０％）。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d,J=8.9 Hz, 1H),6.41(m,2H),6.26(t,J=4.3 Hz,1H),4.53（s,2H）,3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.28(t,J=7.1 Hz,2H),2.61-2.47(m,4H),2.22(m,2H).

13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9
ステップ４．3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル]-N-ハイドロプロピオンアミド(e1) の調整

前記ステップ3で調整された化合物（ｄ）46ｍｇ（0.138 mmol）を、メタノール溶液に溶かし(0.138 mmol)、次に0℃で、それにNH2OK（0.122 ｍｌ、0.207 mmol）を含む1.7Mメタノールけん濁液を加え、そのけん濁液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物は、0.02 ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、32ｍｇの標記化合物（ｄ）を得た（収量：７３％）。 130 mg (0.360 mmol) of the compound (c) prepared in Step 2 was added to a catalyst solution in which 20 mg of ruthenium (0.024 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 . The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an extract to obtain 108 g of compound (d) (yield: 90%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.26 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.22 (m, 2H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9
Step 4. Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -N-hydropropionamide (e1)

46 mg (0.138 mmol) of the compound (d) prepared in Step 3 above was dissolved in a methanol solution (0.138 mmol), then at 0 ° C., 1.7 M methanol suspension containing NH 2 OK (0.122 ml, 0.207 mmol). And the suspension was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an extract to obtain 32 mg of the title compound (d) (yield: 73%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.122 (d,J=9.0 Hz, 1H),6.415-6.331 (m,3H), 4.505（s,2H）, 3.750(s,3H), 3.744(s,3H), 3.271(t,J=6.9 Hz,2H), 2.552(m,2H), 2.381(m,2H), 2.220(m,2H) . 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.122 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.415-6.331 (m, 3H), 4.505 (s, 2H), 3.750 (s, 3H), 3.744 ( s, 3H), 3.271 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.552 (m, 2H), 2.381 (m, 2H), 2.220 (m, 2H).

13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ170.1, 165.4, 160.2, 158.5, 135.8, 133.5, 130.4, 117.5, 104.2, 98.3, 55.3, 44.9, 44.6, 32.8, 27.1, 23.8

実施例58. N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) の調整

N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例59. N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3) の調整 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ170.1, 165.4, 160.2, 158.5, 135.8, 133.5, 130.4, 117.5, 104.2, 98.3, 55.3, 44.9, 44.6, 32.8, 27.1, 23.8

Example 58. Preparation of N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionic acid (e2)

N-Hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionic acid (e2) is the same as described in Example 57 above (See Table 12).
Example 59. Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionamide (e3)

N-ハイドロオキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(e3)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例60. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4) の調整

3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシプロピオンアミド(e4)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例61. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5) の調整 N-Hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionamide (e3) was prepared as described in Example 57. Adjustments were made in the same manner as described in (see Table 12).
Example 60 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide (e4)

3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide (e4) is the same as described in Example 57. Adjusted by operation (see Table 12).
Example 61 N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e5) Adjustment

N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e5)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
実施例62. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6) の調整

N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(e6)は、前記実施例57に記したものと同様の操作によって調整した（表12参照）。
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e5) is the same as in the above example. Adjustments were made in the same manner as described in 57 (see Table 12).
Example 62 Preparation of N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenylethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e6)

N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenylethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e6) is as described in Example 57 above (See Table 12).

（表１２）

Figure 0004914719
実施例63. 3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ１) の調整
Figure 0004914719
11ｍｇのLiOH・H2O溶液（0.26 mmol）を、０℃で、3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）（0.17 mmol）58mg を含む0.75ｍｌのTHF溶液へ滴下して加える。反応混合物は０℃で２時間そして室温で１時間攪拌した後、5％のＨＣlを加えてpＨ2にした。次に混合物は10ｍｌの酢酸エチルで３度抽出し、有機層は飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44 ｍｇの標記化合物（ｆ１）を得た（収量：80％）。 (Table 12)
Figure 0004914719
Example 63 Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f1)
Figure 0004914719
11 mg of LiOH.H 2 O solution (0.26 mmol) was added at 0 ° C. with 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3. -Il] -propionic acid methyl ester (d) (0.17 mmol) is added dropwise to a 0.75 ml THF solution containing 58 mg. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 1 hour and then brought to pH 2 by addition of 5% HCl. The mixture was then extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an extract to obtain 44 mg of the title compound (f1) (yield: 80%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (m,2H), 6.29(t, J=4.3 Hz, １H), 4.54（s,2H）, 3.76(s,3H), 3.76(s,3H), 3.29(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.56(m,4H), 2.22(m,2H).

13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8
実施例64. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2) の調整 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.22 (m, 2H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8
Example 64 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f2)


3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2)は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例65. 3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) の調整

3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例66. 3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) の調整

3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例67. 3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) の調整
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f2) was prepared by the same procedure as described in Example 63 above. (See Table 13).
Example 65 Preparation of 3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f3)

3- [1- (4-Nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f3) is as described in Example 63 above. (See Table 13).
Example 66 Preparation of 3- [2-oxo- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f4)

3- [2-Oxo- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f4) is the same as described in Example 63 above (See Table 13).
Example 67 Preparation of 3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f5)

3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
実施例68. 3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) の調整

3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) は、前記実施例63に記したものと同様の操作によって調整した（表13参照）。
3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f5) is as described in Example 63 above. (See Table 13).
Example 68 Preparation of 3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f6)

3- (2-Oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f6) was prepared by the same procedure as described in Example 63 above. (See Table 13).

（表１３）

Figure 0004914719
実施例69. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド(ｇ1) の調整
Figure 0004914719
ピリジルアミンを、3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸をEDCに溶かした有機溶媒に加える。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、16 ｍｇの標記化合物（ｇ1）を得た（収量：39％）。

実施例70. N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2) の調整
(Table 13)
Figure 0004914719
Example 69. 3- (1-Benzyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-pyridin-2-yl-propionamide (g1) Adjustment of
Figure 0004914719
Pyridylamine is added to an organic solvent in which 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) propionic acid is dissolved in EDC. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an extract to obtain 16 mg of the title compound (g1) (yield: 39%).

Example 70 Preparation of N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g2)

Figure 0004914719
40ｍｇの1,2-フェニレンジアミン(0.37 mmol)と77ｍｇのEDC（0.4mmol）と1ｍｇのDMAP（3M％）を、前記実施例8で調製した3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1ｍｌの塩化メチレンに溶かした反応溶液へアルゴン雰囲気条件下で加える。混合物を室温で13時間攪拌した後、得られた混合物は酢酸エチルで希釈し、10％NaOH溶液（10ｍｌ）で洗浄した。次に、クロロホルム50ｍｌで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、96ｍｇのN-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ2)
を得た（収量：91％）。
Figure 0004914719
40 mg of 1,2-phenylenediamine (0.37 mmol), 77 mg of EDC (0.4 mmol) and 1 mg of DMAP (3M%) were prepared according to 3- (1-benzyl-2-oxo-1, 2,5,6-Tetrahydro-pyridin-3-yl) propionic acid is added to a reaction solution in 1 ml of methylene chloride under argon atmosphere. After the mixture was stirred at room temperature for 13 hours, the resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% NaOH solution (10 ml). It was then extracted with 50 ml of chloroform, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an extract, and 96 mg of N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2 -Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g2)
(Yield: 91%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.29(s,1H), 7.29-7.19(m,5H), 7013(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99-6.94 (m,1H), 6.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 6.37(t,1H, J=8.4 Hz), 4.57 (t,2H, J=7.4 Hz), 3.88(s,2H), 3.29-3.21 (m,2H), 2.68(t,2H, J=6.5Hz), 2.59(t,2H,6.5 Hz), 2.26-2.217 (m,2H).
実施例71. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) の調整

N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ3) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
実施例72. N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) の調整

N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ4) は、前記実施例69と70に記したものと同様の操作によって調整した（表14参照）。
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ8.29 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 5H), 7013 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.68 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H ), 2.68 (t, 2H, J = 6.5Hz), 2.59 (t, 2H, 6.5 Hz), 2.26-2.217 (m, 2H).
Example 71. N- (2-Amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propion Adjustment of amide (g3)

N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g3) Was adjusted by the same operation as described in Examples 69 and 70 (see Table 14).
Example 72. N- (2-Amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propion Adjustment of amide (g4)

N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g4) Was adjusted by the same operation as described in Examples 69 and 70 (see Table 14).

（表１４）

Figure 0004914719

実施例73. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｇ5) の調整
Figure 0004914719
ベンジルオキシアミンを、前記実施例12で調製された3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸30ｍｇ（0.15 mmol）をEDC中に溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、酢酸エチル／クロロフォルム（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、41ｍｇの標記化合物 (ｇ5)を得た（収量：75％）。 (Table 14)
Figure 0004914719

Example 73 Preparation of N-benzyloxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g5)
Figure 0004914719
Benzyloxyamine was added 30 mg (0.15 mmol) of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid prepared in Example 12 above. Added to the organic solvent dissolved in EDC. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / chloroform (1: 1) mixed solvent as an extract to obtain 41 mg of the title compound (g5) (yield: 75%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.15(m,1H), 6.34(br t, 1H), 4.88(s, 2H), 3.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19(dd, J=11.4, 7.1 Hz, 2H).
実施例74. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド(j1) の調整
ステップ１． 3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製

前記実施例１のステップ3で調製した3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）50ｍｇ（0.16mmol）を、室温で、メタノールへ溶かした。次に、それにZn 154ｍｇ（2.36 mmol）と酢酸0.01ｍｌ（0.16 mmol）を加えた。混合物は８０℃で20時間攪拌した。得られた化合物は、酢酸エチルとヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、43ｍｇの3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）を得た（収量：92％）。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.3 Hz), 6.33(t, 1H, J=4.3 Hz), 4.66(d, 2H, J=7.5 Hz), 3.63(s, 3H), 3.29(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.63(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.54(,2H, J=6.6 Hz), 2.28(t, 2H, J=4.2 Hz)
ステップ2． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.41-7.15 (m, 1H), 6.34 (br t, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19 (dd, J = 11.4 , 7.1 Hz, 2H).
Example 74. 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (j1) Adjustment of
Step 1. Preparation of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h)

3- [1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester prepared in Step 3 of Example 1 above (D) 50 mg (0.16 mmol) was dissolved in methanol at room temperature. Next, 154 mg (2.36 mmol) of Zn and 0.01 ml (0.16 mmol) of acetic acid were added to it. The mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using (1: 1) mixed solvent of ethyl acetate and hexane as an extract, and 43 mg of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo was obtained. -1,2,5,6-Tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) was obtained (yield: 92%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.33 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.54 (, 2H, J = 6.6 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 4.2 Hz)
Step 2. Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (i)

前記ステップ１によって調整された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）17.5 mg を塩化メチレン溶液に溶かした（0.06 mmol）。そして次に，6μmolの(AcO)2O (0.07 mmol)と0.01 mol のトリエチルアミン(0.08 mmol)と1.0 mgのＤＭAP(0.008 mmol)をそれに加え，混合物を０℃で３時間撹拌した。反応は，メタノールを加えることによって停止され，混合物は10mlの酢酸エチルで３度抽出した。有機層は，飽和NaCl溶液で洗浄し，無水MgSO4で乾燥し，ろ過をして，真空中で濃縮した。得られた化合物は，酢酸エチルを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し，46 ｍｇの3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）を得た（収量：44％）。

1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ8.34(s，1H)， 7.40(d，2H，J=8.4 Hz)， 7.10(d， 2H， J=8.4 Hz)， 6.29(t， 1H， J=4.2 Hz)， 4.50(s，2H)， 3.61(s， 3H)， 3.22(t， 2H， J=7.1 Hz)， 2.59(t，2H， J=7.1 Hz)， 2.51(d， 2H， J=6.6 Hz)， 2.22(dd， 2H， J=6.9 Hz)， 2.09(s， 3H)
ステップ3． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）の調製
3- [1- (4-Amino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) 17.5 prepared by Step 1 above mg was dissolved in methylene chloride solution (0.06 mmol). And then 6 μmol (AcO) 2O (0.07 mmol), 0.01 mol triethylamine (0.08 mmol) and 1.0 mg DMAP (0.008 mmol) were added to it and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction was stopped by adding methanol and the mixture was extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an extract, and 46 mg of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) was obtained (yield: 44%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.22 (dd, 2H, J = 6.9 Hz), 2.09 (s, 3H)
Step 3. Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (j1)

Figure 0004914719
前記ステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をメタノールのような有機溶媒に溶かし，アミン塩と反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）を得た。

1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.0 Hz， 2H)， 6.44(br t， 1H)， 4.57(s， 2H)， 3.33(t， J=6.5 Hz)， 6H)， 2.57(br t， 2H)， 2.30-2.26(m， 4H)， 2.10(s， 2H)
実施例75. N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) の調整
Figure 0004914719
3- [1- (4-Acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester prepared according to Step 2 (i) Is dissolved in an organic solvent such as methanol and reacted with an amine salt to give 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl ] -N-Hydroxy-propionamide (j1) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 (br t, 1H), 4.57 (s, 2H ), 3.33 (t, J = 6.5 Hz), 6H), 2.57 (br t, 2H), 2.30-2.26 (m, 4H), 2.10 (s, 2H)
Example 75 Preparation of N-4- [5- (2-Hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide (j2)

N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例76. N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3)の調整

N-2-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]プロピオンアミド(j3) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
実施例77. N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4)の調整

N-2-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4) は，前記実施例74に記したものと同様の操作によって調整した（表15参照）。
N-4- [5- (2-Hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide (j2) is the same as in Example 74 above. Adjustments were made in the same manner as described in (see Table 15).
Example 76. N-2-Hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] propionamide ( j3) adjustment

N-2-Hydroxy-3- [1- (4-Dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] propionamide (j3) is Adjustments were made in the same manner as described in Example 74 (see Table 15).
Example 77. N-2-Hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -Adjustment of propionamide (j4)

N-2-Hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide ( j4) was adjusted by the same operation as described in Example 74 (see Table 15).

（表１５）

Figure 0004914719
実施例78. 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)の調整
Figure 0004914719
前記実施例１８のステップ２によって調整された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をテトラハイドロフランのような有機溶媒に溶かし，LiOHと反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-バンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)を得た。

1H-NMR(300 MHz， CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz， 2H)， 7.23(d， J=8.6 Hz， 2H)， 6.45(t, J=4.5 Hz 1H), 4.58(s， 2H)， 3.32(t， J=7.5 Hz, 3H)， 2.57( t，J=7.5 Hz, 2H)，2.46(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例79. 3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２)の調整 (Table 15)
Figure 0004914719
Example 78 Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k)
Figure 0004914719
Methyl 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionate prepared by Step 2 of Example 18 above Ester (i) is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran and reacted with LiOH to give 3- [1- (4-acetylamino-vanyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- Pyridin-3-yl] -propionic acid (k) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 4.5 Hz 1H), 4.58 ( s, 2H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
Example 79 Preparation of 3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k2)

3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
実施例80. 3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3)の調整

3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3) は，前記実施例78に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k2) was described in Example 78 above. Adjustments were made in the same manner as described above (see Table 16).
Example 80 3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propion Adjustment of acid (k3)

3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k3) Was adjusted by the same operation as described in Example 78 (see Table 16).

（表１６）

Figure 0004914719
実施例81. N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整
ステップ１． [1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）の調製

3-[1-(2-4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを窒素雰囲気でアルコール溶媒中に溶かした。次に、それにPd-Cを加え、混合物は室温で１から２時間水素バルーンで水素化された。反応混合物は、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサンの（1：1）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）を得た（収量：74％）。 (Table 16)
Figure 0004914719
Example 81 Preparation of N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m)
Step 1. Preparation of [1- (2-4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (l)

3- [1- (2-4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-piperidin-3-yl] -propionic acid methyl ester was dissolved in an alcohol solvent in a nitrogen atmosphere . Then Pd-C was added to it and the mixture was hydrogenated with a hydrogen balloon for 1-2 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of EtOAc / hexane (1: 1) as an extract, and [1- (2-4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidine- 3-yl] -acetic acid methyl ester (l) was obtained (yield: 74%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(d,1H, J=8.4 Hz), 6.42(d, 2H, J=7.2 Hz), 4.51(ab, 2H, J=32.9, 7.4 Hz), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.24-3.18(m, 2H), 2.93-2.72(m, 2H), 2.56-2.43(m, 1H), 1.98-1.55(m, 4H)

ステップ２．N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ) の調整

Figure 0004914719
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.42 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.51 (ab, 2H, J = 32.9, 7.4 Hz) , 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 4H)

Step 2. Preparation of N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m)
Figure 0004914719

前記ステップ１によって調製された[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）は、アミン塩と反応させてN-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｍ)を得た。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.267.17(m 5H), 3.61-3.44(m 2H), 3.08-2.83(m 4H), 2.56-2.16(m 4H)
実施例82. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整
ステップ１．3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）の調製

2-メチレン−ペンタン ジオキサン-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加える。混合物を室温で５時間攪拌すると3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を得る。 [1- (2-4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (l) prepared according to Step 1 above was reacted with an amine salt to give N-hydroxy- 3- (2-Oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.267.17 (m 5H), 3.61-3.44 (m 2H), 3.08-2.83 (m 4H), 2.56-2.16 (m 4H)
Example 82. Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p1) Adjustment
Step 1. Preparation of 3- (benzyl-3-butenyl-carbamoyl) -3-butenoic acid sun methyl ester (n)

2-Methylene-pentanedioxane-5-methyl ester, EDC, and DMAP were dissolved in 3-butenyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (b) prepared in Step 1 of Example 1 in methylene chloride. Add to reaction solution. The mixture is stirred at room temperature for 5 hours to give 3- (benzyl-3-butenyl-carbamoyl) -3-butenoic acid sun methyl ester (n).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.30-7.19(m, 5H), 5.69(br t, 1H), 5.23(s, 2H), 5.00(t, 2H, J=12.6 Hz), 4.74(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.42(s, 4H), 2.30(q, 2H, J=7.2 Hz)
ステップ２． [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）の調製

前記ステップ１で調製された3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-3-ブテン酸サンメチルエステル（n）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を得た。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(ｄ, 1H, J=6.2 Hz), 6.42-6.36(m, 3H), 4.54(s, 2H), 3.76(d, 6H, J=3.0 Hz), 3.66(s, 3H), 3.35(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.28 (s, 2H), 2.29 (ab, 2H, J=11.3, 3.4 Hz)
ステップ3. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１) の調整

Figure 0004914719
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.19 (m, 5H), 5.69 (br t, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 2.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz)
Step 2. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o)

3- (Benzyl-3-butenyl-carbamoyl) -3-butenoic acid sanmethyl ester (n) prepared in Step 1 above was dissolved in a Grubb catalyst such as ruthenium in an organic solvent such as CH 2 Cl 2 . In addition to the catalyst solution, [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.42-6.36 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (d, 6H, J = 3.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.28 (s, 2H), 2.29 (ab, 2H, J = 11.3, 3.4 Hz)
Step 3. Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p1)
Figure 0004914719

前記ステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）はアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ１)を得た。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.14(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(br t, 1H) 6.44(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 3.78(s, 6H), 3.41-3.32(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.0(d, J=4.5 Hz, 2H)
実施例83. 2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) の調整 The [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) prepared by Step 2 is an alcohol solvent. And then reacted with an amine salt to give 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy -Acetamide (p1) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.14 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.54 (br t, 1H) 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H) , 3.78 (s, 6H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.0 (d, J = 4.5 Hz, 2H)
Example 83 Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p2)

2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ2) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例84. N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) の調整

N-ハイドロオキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ3) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例85. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) の調整 2- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p2) is the same as described in Example 82 above (See Table 17).
Example 84. N-Hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p3) adjustment

N-Hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p3) is The adjustment was made by the same operation as described in Example 82 (see Table 17).
Example 85. N-Hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p4) adjustment

N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
実施例86. N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) の調整

N-ハイドロオキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｐ5) は、前記実施例82に記したものと同様の操作によって調整した（表17参照）。
N-Hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p4) is The adjustment was made by the same operation as described in Example 82 (see Table 17).
Example 86. N-Hydroxy-2- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p5) adjustment

N-Hydroxy-2- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p5) is The adjustment was made by the same operation as described in Example 82 (see Table 17).

（表１７）

Figure 0004914719
実施例87. [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1) の調整
Figure 0004914719
(Table 17)
Figure 0004914719
Example 87 Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (q1)
Figure 0004914719

前記実施例26のステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）は、TFAに溶かし、LiOHと反応させて[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(q1)を得た。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(t, J=4.3 Hz, 1H) 6.45(d, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.39(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.32(ab, J=11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)
実施例88. (1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) の調整 [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester prepared by Step 2 of Example 26 (o ) Is dissolved in TFA and reacted with LiOH to give [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydro Oxy-acetamide (q1) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.3 Hz, 1H) 6.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.60 ( s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.32 (ab, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)
Example 88. Preparation of (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q2)

(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例89. (2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) の調整

(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例90. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) の調整

[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。
実施例91. [2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) の調整 (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q2) was prepared by the same procedure as described in Example 87 (Table 1). 18).
Example 89. Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q3)

(2-Oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q3) was prepared by the same procedure as described in Example 87 (Table 1). 18).
Example 90 Preparation of [2-oxo-1- (3-phenethyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q4)

(2-Oxo-1- (3-phenethyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q4) is the same as described in Example 87 above. Adjusted by operation (see Table 18).
Example 91 Preparation of [2-oxo-1- (3-phenethyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q5)

[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) は、前記実施例87に記したものと同様の操作によって調整した（表18参照）。   (2-Oxo-1- (3-phenethyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q5) is the same as described in Example 87 above. Adjusted by operation (see Table 18).

Figure 0004914719
実施例92. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ1) の調整
ステップ１．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）の調製
Figure 0004914719
 Example 92 Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s1)
Step 1. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r)

26ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）（0.08 mmol）をAr雰囲気でメタノールに溶かした。そこへ1.7ｍｇの10％Pd-Cを加え、混合物は水素バルーンで水素化した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、25ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）を得た（収量：99％）。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.41(dd, J=8.4 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 4.51(dd, J=32.7 Hz, 14.9 Hz, 2H), 3.76(s, 6H), 3.66(s, 3H), 3.22(dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.90(dd, J=15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.76(m, 1H), 2.52(dd, J=16.2, 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.55(m, 4H).
ステップ2．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）の調製

Figure 0004914719
ステップ１によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）をアミン塩と反応させて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド（ｓ１）を得た。 26 mg of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) (0.08 mmol) in Ar atmosphere Dissolved in methanol. Thereto was added 1.7 mg of 10% Pd—C, and the mixture was hydrogenated with a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography to obtain 25 mg of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r). (Yield: 99%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 32.7 Hz, 14.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H) , 2.76 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.55 (m, 4H).
Step 2. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s1)
Figure 0004914719
[1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r) prepared by Step 1 is reacted with an amine salt to give [1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s1) was obtained.

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.15(ｄ, J=9.0 Hz, 1H), 6.46(t, J=4.65 Hz, 2H), 4.56(q, J=7.2, 23.7 Hz, 2H), 3.79(s, 6H), 3.31-3.19(m, 2H), 2.86-2.69(m, 2H), 2.41(d, J=14.1 Hz, 1H), 1.89-1.79(m, 2H).
実施例93. (2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) の調整 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 4.65 Hz, 2H), 4.56 (q, J = 7.2, 23.7 Hz, 2H) , 3.79 (s, 6H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H).
Example 93. Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s2)

(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ2) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。
実施例94. [2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) の調整

[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-アセトアミド(ｓ3) は、前記実施例92に記したものと同様の操作によって調整した（表19参照）。 (2-Oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s2) was prepared by the same procedure as described in Example 92 (see Table 19).
Example 94 Preparation of [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s3)

[2-Oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s3) was prepared by the same procedure as described in Example 92 (Table 1). 19).

Figure 0004914719
実施例95. 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ１) の調整
ステップ１． 5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）の調製
Figure 0004914719
 Example 95 Preparation of 4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-butyramide (v1)
Step 1. Preparation of 5-[(4-methoxy-benzyl) -3-butenyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t)

2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製された３−ブテニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌され、5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を得た。
ステップ2． 4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）の調製

前記ステップ１によって調製された5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒にとかした触媒溶液に加えて、4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）を得た。 2-Methylene-pentanedionate-5-methyl ester, EDC, and DMAP were dissolved in 3-butenyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (b) prepared in Step 1 of Example 1 in methylene chloride. Added to the reaction solution. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours to give 5-[(4-methoxy-benzyl) -3-butenyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t).
Step 2. Preparation of 4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester (u)

5-[(4-Methoxy-benzyl) -3-butenyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t) prepared according to Step 1 above, a rubbing catalyst such as ruthenium such as CH 2 Cl 2 In addition to catalyst solution in organic solvent, 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester ( u) got.

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19(ｄ, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.25(t, J=4.2 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.25(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33(t, J=7.3 Hz, 4H), 2.24(q, J=4.5 Hz, 2H), 1.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.56(s, 2H)
ステップ3． 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）の調製

Figure 0004914719
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H)
Step 3. Preparation of 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydro-butyramide (v1)
Figure 0004914719

ステップ２によって調製された4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）をアルコール溶媒に溶かし、アミン塩と反応させて、4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロ-ブチルアミド（ｖ１）を得た。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7015(m, 2H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.28(br t, 1H), 4.53(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.25(dt, JA=7.5 Hz, JB=1.8 Hz, 2H), 2.38-2.23(m, 6H), 1.85-1.76).
実施例96. 4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) の調整

4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-ブチルアミド(ｖ２) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例97. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) の調整 4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester (u) prepared according to Step 2 was dissolved in an alcohol solvent 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydro-butyramide (V1) was obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7015 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.28 (br t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (dt, JA = 7.5 Hz, JB = 1.8 Hz, 2H), 2.38-2.23 (m, 6H), 1.85-1.76).
Example 96 Preparation of 4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide (v2)

4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide (v2) is the same as described in Example 95 above (See Table 20).
Example 97 Preparation of N-hydrooxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v3)

N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
実施例98. N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) の調整

N-ハイドロオキ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) は、前記実施例95に記したものと同様の操作によって調整した（表20参照）。
N-Hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v3) is obtained in Example 95 above. Adjustments were made in the same manner as described (see Table 20).
Example 98 Preparation of N-hydrooxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v4)

N-Hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v4) is described in Example 95 above. Adjustments were made in the same manner as described (see Table 20).

（表２０）

Figure 0004914719

実施例99. 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ) の調整
Figure 0004914719
(Table 20)
Figure 0004914719

Example 99. Preparation of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (g)
Figure 0004914719

3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMF溶媒に溶かした。次に、それにBnONH2・ＨＣl、（30ｍｇ，0.188 mmol）とEDC（43ｍｇ，0.224 mmol）とDMAP（5ｍｇ, 0.041 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H), 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H9,5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H). 3- (2-Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (g) was dissolved in 0.5 ml of DMF solvent. Next, BnONH 2 · HCl, (30 mg, 0.188 mmol), EDC (43 mg, 0.224 mmol) and DMAP (5 mg, 0.041 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with 7 ml of ethyl acetate and washed with 5% HCl (1 ml) and saturated NaHCO 3 solution (1 ml). The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an extract to obtain 126 mg of the title compound (h) (yield: 55%).

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.28 (s, br, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.45 (s, br, 1H9, 5.70 (s, br, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (s, br, 2H), 2.53 (n, 2H), 2.27 (m, 4H).

13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例100. N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(ｈ) の調整

Figure 0004914719
29ｍｇの3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMFに溶かした（0.171ｍM）。それに30ｍｇのBnONH2・ＨＣl（0.188 mmol）と0.033ｍｌのジイソプロピルメチルアミン（0.189 mmol）と43ｍｇのEDC（0.224 mmol）を加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：55％）。 13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
Example 100 Preparation of N-benzyloxy-3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (h)
Figure 0004914719
29 mg of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (g) was dissolved in 0.5 ml of DMF (0.171 mM). 30 mg BnONH 2 · HCl (0.188 mmol), 0.033 ml diisopropylmethylamine (0.189 mmol) and 43 mg EDC (0.224 mmol) were added to it and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with 7 ml of ethyl acetate and washed with 5% HCl (1 ml) and saturated NaHCO 3 solution (1 ml). The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an extract to obtain 126 mg of the title compound (h) (yield: 55%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.28(s, br, 1H9, 7.35(m, 5H), 6.45(s, br, 1H),5.70(s, br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.47(s, br, 2H), 2.53(n, 2H), 2.27(m, 4H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
実施例101. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
ステップ１． 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(ｆ) の調整 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.28 (s, br, 1H9, 7.35 (m, 5H), 6.45 (s, br, 1H), 5.70 (s, br, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (s, br, 2H), 2.53 (n, 2H), 2.27 (m, 4H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1
Example 101 Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propioamide (j1)
Step 1. Preparation of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (f)

310ｍｇの3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(d)（0.93 mmol）を3ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。次に、それに0.22ｍｌのトリエチルシラン（1.395 mmol）を加えて、混合物を８０℃で２０分加熱した。溶媒は真空で取り除き、残留物は20ｍｌのクロロフォルムで希釈した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄た。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた物質は、EtOAc溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（ｆ）を得た（収量：55％）。 310 mg of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (d) (0.93 mmol) Dissolved in 3 ml trifluoroacetic acid. Then 0.22 ml of triethylsilane (1.395 mmol) was added to it and the mixture was heated at 80 ° C. for 20 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with 20 ml of chloroform. The organic layer was washed with 5 ml saturated NaHCO 3 solution and 5 ml saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained substance was purified by silica gel column chromatography using EtOAc solvent as an extract to obtain 126 mg of the title compound (f) (yield: 55%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.64(s, br, 1H), 6.35(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.48(m, 4H), 2.26(m,2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.4, 166.8, 136.1, 133.5, 51.4, 39.5, 33.1, 26.0, 24.0
ステップ２． 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）の調製

ステップ１によって調製した3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル40ｍｇ（0.218mmol）を含む0.5ｍｌのTHF溶液に、0.220ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0M、0.22 mmol）を−79℃で滴下して加え、−79℃で３０分攪拌した。反応混合物に0.028ｍｌの臭化アリル（0.327 mmol）を加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液と飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサン（1：2）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i1）を得た（収量：74％）。 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.64 (s, br, 1H), 6.35 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.48 ( m, 4H), 2.26 (m, 2H)
13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ173.4, 166.8, 136.1, 133.5, 51.4, 39.5, 33.1, 26.0, 24.0
Step 2. Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i1)

To a 0.5 ml THF solution containing 40 mg (0.218 mmol) of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester prepared by Step 1, 0.220 ml NaHMDS solution (1.0 M in THF, 0.22 mmol) was added dropwise at −79 ° C. and stirred at −79 ° C. for 30 minutes. After adding 0.028 ml of allyl bromide (0.327 mmol) to the reaction mixture, the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with 2 ml saturated NH 4 Cl and then the organic layer was extracted with 7 ml ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 2 ml of saturated NH 4 Cl solution and saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using EtOAc / hexane (1: 2) mixed solvent as an extract to obtain 126 mg of the title compound (i1) (yield: 74%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.28(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 2H), 3.99(d, J=5.7 Hz 2H), 3.61(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.27(m, 2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8
ステップ3. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製

Figure 0004914719
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.28 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz 2H), 3.61 (s, 3H ), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.27 (m, 2H)
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8
Step 3. Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propioamide (j1)
Figure 0004914719

前記ステップ２から得られた3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）24ｍｇをメタノール溶液に溶かした（0.11 mmol）。次にそれに０℃で1.7MのNH2OKけん濁液0.122ｍｌ（0.207 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（ｈ）を得た（収量：48％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.39(br t, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.17(d, J=5.4 Hz 1H), 5.12(s, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28(m, 6H)
実施例102. N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製
ステップ１． 3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(i2) の調整 24 mg of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i1) obtained from Step 2 was dissolved in a methanol solution. (0.11 mmol). Next, 0.122 ml (0.207 mmol) of 1.7 M NH 2 OK suspension was added thereto at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an extract to obtain 11 mg of the title compound (h) (yield: 48%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.39 (br t, 1H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.17 (d, J = 5.4 Hz 1H), 5.12 (s, 1H), 3.98 ( d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H)
Example 102. Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (j2)
Step 1. Preparation of 3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i2)

0.2ｍｍｌの1.0M NaHMDS のTHF溶液（0.22 mmol）を、実施例３のステップ１で調製された3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステ（ｆ）を80ｍｇ含むTHF溶液0.5ｍｌに、−79℃で滴下して加える。その次に、30分攪拌した。反応混合物に0.48ｍｌの臭化メチル（0.48 mmol）を加えて、溶液は０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌでクエンチし、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液、そして続いて飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの標記化合物（i2）を得た（収量：72％）。
ステップ２． N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド(j２)の調製

Figure 0004914719
前記ステップ１で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル50ｍｇをメタノールに溶かした（0.25 mmol）。次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.12ｍｌ（0.21 mmol）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：35％）。 0.2 ml of 1.0 M NaHMDS in THF (0.22 mmol) was added to 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-prepared in Step 1 of Example 3. To a 0.5 ml THF solution containing 80 mg of methyl propionate (f) is added dropwise at -79 ° C. Then, it was stirred for 30 minutes. 0.48 ml of methyl bromide (0.48 mmol) was added to the reaction mixture and the solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with 2 ml saturated NH 4 Cl and then the organic layer was extracted with 7 ml ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 2 ml of saturated NH 4 Cl solution followed by saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using EtOAc as an extract to obtain 126 mg of the title compound (i2) (yield: 72%).
Step 2. Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (j2)
Figure 0004914719
50 mg of 3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester prepared in Step 1 was dissolved in methanol (0.25 mmol). . Next, at 0 ° C., 0.12 ml (0.21 mmol) of 1.7 M NH 2 OK methanol suspension was added and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an extract to obtain 11 mg of the title compound (j2) (yield: 35%).

1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.15(t, J=4.3 Hz, 1H), 3.41(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, J=7.5 Hz, 2H)
実施例103. N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミドの調製
70mgの3-[1-(ナフチル-2-イル)メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解した(0.22 mmol)。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.64ｍｌ（1.08 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、６１ｍｇの標記化合物（j2）を得た（収量：95％）(表２１参照）。
実施例10４. N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミドの調製 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.15 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
Example 103. Preparation of N-Hydroxy-3- (1-naphthalen-2-yl-methyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
70 mg of 3- [1- (naphthyl-2-yl) methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester was dissolved in methanol (0.22 mmol ). And then, at 0 ° C., 0.64 ml (1.08 mmol) of 1.7 M NH 2 OK methanol suspension was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid and concentrated in vacuo. The obtained solid was filtered with a 10% methanol / chloroform mixed solvent and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a methanol / chloroform (1: 9) mixed solvent as an extract to obtain 61 mg of the title compound (j2) (yield: 95%) (see Table 21). ).
Example 104. N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide Preparation of

60mgの3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-エチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、0.20 mM 溶液とした。そして次にそれに、０℃で、1.7MのNH2OKメタノールけん濁液0.6ｍｌ（1.02 mmol）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、１０％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を抽出液としたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製し、44ｍｇの標記化合物を得た（収量：73％）(表２１参照）。 Dissolve 60 mg of 3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl) -ethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester in methanol. 0.20 mM solution. And then, at 0 ° C., 0.6 ml (1.02 mmol) of 1.7 M NH 2 OK methanol suspension was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid and concentrated in vacuo. The obtained solid was filtered with a 10% methanol / chloroform mixed solvent and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of methanol / chloroform (1: 9) as an extract to obtain 44 mg of the title compound (yield: 73%) (see Table 21).

Figure 0004914719
実験的実施例１．ＮＯ生成に対する本発明化合物の効果

リポ多糖類（ＬＰＳ）の活性マクロファージによる一酸化窒素（ＮＯ）生成に対する、前記実施例１から６までで調整された化合物の抑制活性度をテストするために、媒体中のＮＯ生成の尺度として細胞中のＮＯ２−の蓄積量を決定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。

0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
Figure 0004914719
 Experimental Example 1 Effect of compounds of the present invention on NO production

To test the inhibitory activity of the compounds prepared in Examples 1 to 6 above on the production of nitric oxide (NO) by activated macrophages of lipopolysaccharide (LPS), cells were used as a measure of NO production in the medium. The accumulated amount of NO 2− was determined.
In RAW264.7 cells (ATCC, USA) concentration range of the murine macrophage cell line from 1x10 6 5x10 6 cells / ml of each 200 [mu] l, seeded into each well of a microtiter plate 96 wells (Nunc, Sweden), The cells were cultured in a DMEM medium (Dulbeco's modified Eagle medium) containing 5% FBS (fetal calf serum) at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator.

Compounds according to the invention in various concentration ranges from 0.1 to 10 μM and cells were treated simultaneously with LPS (Sigma, USA) at a final concentration of 0.3 μg / ml to activate the cells. The treated cells were cultured for 24 hours at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator, and the cultured cells were collected after culturing.

次に、集められた細胞培養物に、等容のグリース試薬（１％スルファニルアミド、0.1％ナフチルエチレンジアミンジハイドロクロライド、２％リン酸）を加えた。培養物を室温で１０分間培養した。亜硝酸塩生成量は、NaNO2標準曲線に対する５４０ｎｍの吸光度の測定によって決定した。結果は表２２に示した（ＡＡ：ＩＣ５０＜１μＭ、Ａ：ＩＣ５０＜５μＭ、Ｂ：ＩＣ５０＜１０μＭ、Ｃ：ＩＣ５０＞１０μＭ）。
表３に示すように、本発明の化合物は効果的なNO抑制活性を示したことが確認される。 Next, an equal volume of grease reagent (1% sulfanilamide, 0.1% naphthylethylenediamine dihydrochloride, 2% phosphoric acid) was added to the collected cell culture. The culture was incubated at room temperature for 10 minutes. Nitrite production was determined by measuring absorbance at 540 nm against a NaNO 2 standard curve. The results are shown in Table 22 (AA: IC 50 <1 μM, A: IC 50 <5 μM, B: IC 50 <10 μM, C: IC 50 > 10 μM).
As shown in Table 3, it is confirmed that the compound of the present invention showed effective NO inhibitory activity.

Figure 0004914719
実験的実施例２．ＴＮＦ−アルファに対する本発明化合物の効果
Figure 0004914719
 Experimental Example 2. Effect of the compounds of the present invention on TNF-alpha

ＴＮＦ−アルファの生成に対する前記実施例で調整された化合物の抑制活性度をテストするために、細胞表面のＴＮＦ−アルファの濃度を測定した。
各２００μｌのＲＡＷ２６４．７細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）マウス マクロファージ細胞ラインを1x106から5x106 細胞／ｍｌの濃度範囲で、９６個のウェルのマイクロタイタープレート（Nunc, Sweden）の各ウェルに種付けし、５％CO2培養器中37℃で、５％FBS（ウシ胎仔血清）を含むDMEM培地（ダルベコの修正イーグル培地）で培養した。
0.1から10 μMの種々の濃度範囲の本発明による化合物および細胞を最終濃度0.3 μg/mlのＬＰＳ（Sigma，USA）を、細胞を活性化するために同時に処理した。処理された細胞を、５％CO2培養器中37℃で24時間培養し、培養後、培養された細胞を集めた。
そして次に、ＲＡＷ２６４．７細胞の培養物表面から分泌されたＴＮＦ−アルファの濃度は、製造元（R&D Systems, Minneapolis USA）の指示書にしたがってＥＬＩＳＡによって決定した。 In order to test the inhibitory activity of the compounds prepared in the previous example on the production of TNF-alpha, the concentration of cell surface TNF-alpha was measured.
In RAW264.7 cells (ATCC, USA) concentration range of the murine macrophage cell line from 1x10 6 5x10 6 cells / ml of each 200 [mu] l, seeded into each well of a microtiter plate 96 wells (Nunc, Sweden), The cells were cultured in a DMEM medium (Dulbeco's modified Eagle medium) containing 5% FBS (fetal calf serum) at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator.
Compounds according to the invention in various concentration ranges from 0.1 to 10 μM and cells were treated simultaneously with LPS (Sigma, USA) at a final concentration of 0.3 μg / ml to activate the cells. The treated cells were cultured for 24 hours at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator, and the cultured cells were collected after culturing.
And then, the concentration of TNF-alpha secreted from the culture surface of RAW264.7 cells was determined by ELISA according to the manufacturer's instructions (R & D Systems, Minneapolis USA).

結果は表２３に示した（ＡＡ：ＩＣ５０＜１μＭ、Ａ：ＩＣ５０＜５μＭ、Ｂ：ＩＣ５０＜１０μＭ、Ｃ：ＩＣ５０＞１０μＭ）。
表２３に示すように、本発明の化合物が効果的なＴＮＦ−アルファ抑制活性を示したことが確認される。
The results are shown in Table 23 (AA: IC 50 <1 μM, A: IC 50 <5 μM, B: IC 50 <10 μM, C: IC 50 > 10 μM).
As shown in Table 23, it is confirmed that the compounds of the present invention showed effective TNF-alpha inhibitory activity.

Figure 0004914719
実験的実施例３． 毒性テスト
方法

ＩＣＲマウス（平均体重２５＋−５ｇ）とスプラーグ・ドーレイ ネズミ（２３５＋−１０ｇ、Jung-Ang Lab Animal Inc.）に対して精密な毒性テストが、実施例８０の化合物をつかって行われた。１０匹のマウスあるいは１０匹のネズミが含まれる４つのグループに、テスト試料をそれぞれ４ｍｇ／ｋｇと４０ｍｇ／ｋｇと４００ｍｇ／ｋｇと４０００ｍｇ／ｋｇまたは溶媒（０．２ｍｌ）を経口投与し、２週間観測した。
結果
Figure 0004914719
 Experimental Example 3. Toxicity test
Method

A precise toxicity test was conducted with the compound of Example 80 on ICR mice (mean weight 25 + -5 g) and Sprague Dawley mice (235 + -10 g, Jung-Ang Lab Animal Inc.). Four groups of 10 mice or 10 mice were orally administered test samples of 4 mg / kg, 40 mg / kg, 400 mg / kg, 4000 mg / kg or vehicle (0.2 ml), respectively, for 2 weeks Observed.
result

どのグループあるいはいずれの性別においても、死亡率や臨床的症候や体重や全般的な所見に対して、処置に関連した効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において提供された調合剤が強力で安全であることを示した。
これから先において、形成方法と賦形剤の種類を記述する。しかし本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な調製例は下に記す通りてある。
粉末の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
粉末の調整は、上記化合物を混合し、シールしたパッケージにつめることによって提供される。
タブレットの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タブレットの調製は、上記化合物を混合し、タブレットにすることによって提供される。
カプセルの調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
カプセルの調製は、上記化合物を混合し、通常のゼラチン調製法によってゼラチンカプセルにつめることによって提供される。
注射液の調整
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
注射用蒸留水 適量
ＰＨコントローラー 適量
注射液の調製は、活性成分を溶解し、ＰＨを約７．５にコントロールし、次に総ての成分を２ｍｌのアンプルに満たし、通常の注射液調製法で殺菌することによって提供される。
液の調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
砂糖 ５〜１０ｇ
クエン酸 ０．０５〜０．３％
カラメル ０．００５〜０．０２％
ビタミンＣ ０．１〜１％
蒸留水 ７９〜９４％
ＣＯ２ガス ０．５〜０．８２％
液の調製は活性成分を溶解し、総ての成分を満たし、通常の液の調製法で殺菌することによって提供される。
このように、発明を説明したが、そのものは多くの点で変化させられる可能性があることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神と範囲からはずれるものとは見なされない。当業者にとって明らかな、そのような変形は、以下に述べる請求の範囲内に含まれることを意図している。 There were no treatment-related effects on mortality, clinical signs, weight, or general findings in any group or in any gender. These results indicated that the formulation provided in the present invention is powerful and safe.
In the following, the formation method and the type of excipient will be described. However, the present invention is not limited to these. Representative preparation examples are as described below.
Preparation of the powder 50 mg of the compound of Example 80
Lactose 100mg
Talc 10mg
Powder preparation is provided by mixing the above compounds and packing into a sealed package.
Tablet preparation 50 mg of the compound of Example 80
Cornstarch 100mg
Lactose 100mg
Magnesium stearate 2mg
Tablet preparation is provided by mixing the above compounds into tablets.
Preparation of capsules 50 mg of the compound of Example 80
Cornstarch 100mg
Lactose 100mg
Magnesium stearate 2mg
Capsule preparation is provided by mixing the above compounds and filling into gelatin capsules by conventional gelatin preparation methods.
Preparation of injection solution 50 mg of the compound of Example 80
Distilled water for injection Appropriate PH controller Preparation of the appropriate injection solution involves dissolving the active ingredient, controlling the pH to about 7.5, then filling all the ingredients into a 2 ml ampoule and using the usual injection preparation method. Provided by sterilization.
Solution preparation 50 mg of the compound of Example 80
5-10g sugar
Citric acid 0.05-0.3%
Caramel 0.005-0.02%
Vitamin C 0.1-1%
Distilled water 79-94%
CO 2 gas 0.5 to 0.82 percent
Liquid preparation is provided by dissolving the active ingredients, filling all ingredients, and sterilizing by conventional liquid preparation methods.
Thus, while the invention has been described, it is clear that it can be varied in many ways. Such variations are not to be considered as departing from the spirit and scope of the present invention. Such modifications, which will be apparent to those skilled in the art, are intended to be included within the scope of the claims set forth below.

産業上の利用の可能性Industrial applicability

本発明において記述したように、本発明の２−オキソ環化合物は、強力な抗炎症活性を有する。従って、例えば、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎のようなリュウマチ性の病気によって引き起こされる痛みや炎症、そして例えば筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕のような炎症性シンドロームやクローン病、タイプI糖尿病を処置したりぼうししたりするための治療学として利用することができる As described in the present invention, the 2-oxo ring compound of the present invention has a strong anti-inflammatory activity. Thus, for example, pain and inflammation caused by rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis, and for example myositis, gingivitis, periosteum Can be used as a therapeutic to treat or treat inflammatory syndromes such as inflammation, ankylosing spondylitis, mucinous cystitis, burns, scars, Crohn's disease, type I diabetes

Claims (7)

以下のグループから選択される化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-N-ハイドロオキシプロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオン酸
N-{4-[3-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオンアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-アセトアミド
N-ハイドロオキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル}-プロピオンアミドA compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
3- [1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide
3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
3- [1- (4-Bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
3- [1- (4-Chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
3- [1- (4-Benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
3- [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid
3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid
N- {4- [3- (2-Hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide
N-Hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
2- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide
2- [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide
2- (1-Benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide
2- [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide
N-Hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide
3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
3- {1- [2- (3-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
3- {1- [2- (4-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
3- {1- [2- (2-Bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
3- {1- [2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
3- {1- [3- (4-Bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
3- {1- [3- (4-Chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide
N-Hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide 以下のグループから選択される化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩：
N-ハイドロオキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジハイドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオンアミドA compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
N-Hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide
N-Hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide
3- (1-Allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide
3- [1- (3-Biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide 以下のグループから選択される化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド
N-4-[5-(2-ハイドロオキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジハイドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド
N-ハイドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
(1-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] - N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
4-(フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- N-ハイドロオキシ-ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミド
N-ハイドロオキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル] -ブチルアミドA compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
3- [1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid
N-Hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
3- [1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid
3- [1- (4-Nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3- [2-Oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3- [2-Oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3- (2-Oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-pyridin-2-yl-propionamide
N- (2-Amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
N-Benzyloxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
3- [1- (4-Acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-propionamide
N-4- [5- (2-Hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide
N-Hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
N-Hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
3- [1- (4-Acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
3-2-Oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid
2- [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide
2- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-N-hydroxy-acetamide
2- [1- (4-Nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide
2 - [2-oxo-1- (3-phenyl - propyl) -1,2,5,6-tetrahydro - pyridin-3-yl] - N- Hydroxyfluoran - acetamide
2 - [2-oxo-1- (4-phenyl - butyl) -1,2,5,6-tetrahydro - pyridin-3-yl] - N- Hydroxyfluoran - acetamide
[1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid
(1-Benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid
(2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro - pyridin-3-yl) - acetic acid
[2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid
4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl]-N-hydroxy-butyramide
4- (Phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-N-hydroxy-butyramide
N-Hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide
N-Hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide 以下のグループから選ばれる化合物または薬学的に受け入れられるその塩：
N-ハイドロオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオンアミド
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]- N-ハイドロオキシ-アセトアミド
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド
3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシプロピオンアミド A compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
N-Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide
2- [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide
(2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -N-hydroxyacetamide
3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -N-hydroxypropionamide 以下のグループから選択される化合物あるいは薬学的に受け入れられるその塩：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
Ｎ-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)- Ｎ-ハイドロキシ-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-(1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド
N-ハイドロオキシ-3-[2-オキソ-1-(チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミドA compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid N-benzyloxy-3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- Pyridin-3-yl) -propionamide
3- (1-Allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy- propionamide
N-Hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
N-Hydroxy-3- (1- (naphthalen-2-yl-methyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
N-Hydroxy-3- [2-oxo-1- (thiophen-2-yl-ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide 薬学的に受け入れられるキャリヤー又は希釈剤を含有すると共に、活性構成要素として、請求項１〜５の何れかに記載の化合物又は薬学的に受け入れられるその塩を炎症性病気を処置または防止するのに有効な量含有する、薬剤組成物。A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, containing a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and as an active component for treating or preventing inflammatory diseases. A pharmaceutical composition containing an effective amount. 前記炎症性病気が、リュウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、筋炎、歯肉炎、骨膜炎、硬直性脊椎炎、粘液嚢炎、やけど、瘢痕、炎症性クローン病およびタイプI糖尿病の中から選択された炎症性病気から成る、請求項６に記載の薬剤組成物。The inflammatory disease is rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis, myositis, gingivitis, periosteitis, ankylosing spondylitis, mucinous cystitis, burn, scar 7. A pharmaceutical composition according to claim 6, comprising an inflammatory disease selected from among inflammatory Crohn's disease and type I diabetes.
JP2006532046A 2003-05-17 2004-05-17 Novel 2-oxoheterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the same Expired - Fee Related JP4914719B2 (en)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0031451 2003-05-17
KR10-2003-0031450 2003-05-17
KR20030031450 2003-05-17
KR20030031451 2003-05-17
KR10-2004-0031841 2004-05-06
KR1020040031841A KR100594376B1 (en) 2003-05-17 2004-05-06 Novel 2-oxo-piperidine derivative compound II having anti-inflammatory activity, the preparation method thereof and the composition containing the same for treating inflammatory disease
KR1020040032263A KR100594377B1 (en) 2003-05-17 2004-05-07 Novel 2-oxo-piperidine derivative? compound having anti-inflammatory activity, preparation method thereof and a composition containing the same for treating inflammatory disease
KR10-2004-0032263 2004-05-07
KR10-2004-0033388 2004-05-12
KR10-2004-0033387 2004-05-12
KR1020040033388A KR20050108187A (en) 2004-05-12 2004-05-12 Novel 2-oxo-pyrrol derivative compound (ii) having anti-inflammatory activity, the preparation method thereof and the composition containing the same for treating inflammatory disease
KR1020040033387A KR100571749B1 (en) 2004-05-12 2004-05-12 Novel 2-oxo-pyrrol derivative ? compound having anti-inflammatory activity, preparation method thereof and a composition containing the same for treating inflammatory disease
PCT/KR2004/001169 WO2004101523A1 (en) 2003-05-17 2004-05-17 Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007501855A JP2007501855A (en) 2007-02-01
JP4914719B2 true JP4914719B2 (en) 2012-04-11

Family

ID=44898347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006532046A Expired - Fee Related JP4914719B2 (en) 2003-05-17 2004-05-17 Novel 2-oxoheterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP4914719B2 (en)
AT (1) ATE531693T1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4799408B2 (en) * 2003-07-15 2011-10-26 コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー Use of novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000507585A (en) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO2000059285A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384625A (en) * 1964-01-29 1968-05-21 Allied Chem Polyamide polymerization products of derivatives of epsilon-caprolactam

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000507585A (en) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO2000059285A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL LACTAM INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007501855A (en) 2007-02-01
ATE531693T1 (en) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5315611B2 (en) Compound having S1P receptor binding ability and use thereof
US8003642B2 (en) Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
KR101186386B1 (en) Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof
KR101262400B1 (en) Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
KR101634656B1 (en) Pyrrolidine derivatives
US20040102431A1 (en) Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
BG97493A (en) Sulphoneamidocarboxamides
PL196510B1 (en) Amide derivatives, their salts and pharmaceutical agent containg such derivatives or their salts
AU2002349432A1 (en) Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
CZ290024B6 (en) Derivatives of acetic acid, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparation based thereon
OA12670A (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity.
JPH08325263A (en) New 2-amino-3-phenylpropionic acid derivative
JPWO2004101514A1 (en) Cyanofluoropyrrolidine derivatives
US7723376B2 (en) 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US7176199B2 (en) Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same
JP4914719B2 (en) Novel 2-oxoheterocyclic compound and pharmaceutical composition containing the same
AU2002214035A1 (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases
EP1626961B1 (en) Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
JP4799408B2 (en) Use of novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN100467021C (en) Use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
KR100594376B1 (en) Novel 2-oxo-piperidine derivative compound II having anti-inflammatory activity, the preparation method thereof and the composition containing the same for treating inflammatory disease
KR100571749B1 (en) Novel 2-oxo-pyrrol derivative ? compound having anti-inflammatory activity, preparation method thereof and a composition containing the same for treating inflammatory disease
KR20050108187A (en) Novel 2-oxo-pyrrol derivative compound (ii) having anti-inflammatory activity, the preparation method thereof and the composition containing the same for treating inflammatory disease
WO2008137476A1 (en) Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases
EP1322612A1 (en) Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070515

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101005

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101228

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110111

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110202

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110228

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110307

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110404

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110510

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110907

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20111027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120110

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120123

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees