JP4799408B2 - Use of novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Description

本発明は、抗癌活性を有する新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用に関するものである。 The present invention relates to the use of a novel 2-oxoheterocyclic compound having anticancer activity and a pharmaceutical composition containing the same.

癌は、異常で制御できない細胞増殖に起因する腫瘍と呼ばれる細胞集合が形成され隣接組織に広がり、重症では新生組織形成と呼ばれる他の組織に転移されることで特徴ずけられる。世界で年２０百万以上の人々が癌に侵され、それらの内年６百万人の人がこの病気で死んだ。癌の起源は、内的要素、例えば、遺伝因子、免疫因子など、及び外的要素、例えば、種々の化学物質、放射線、ヴィルスなどに分類される。腫瘍遺伝子と腫瘍抑圧遺伝子との間のバランスが上記の要素により崩れたときに癌は生じうる。
ヒストンはＤＮＡ核に結合する核タンパク質であり、ヒストンの可逆的アセチル化反応がポジティブに荷電したリシン尾のε−アミノ基で可逆的に生じる。反応はクロマチンの高度組織の形成に関係するので、細胞周期の調節と非ヒストンタンパク質を伴った遺伝子発現に関係していると記録されている。 Cancer is characterized by the formation of cell aggregates called tumors due to abnormal and uncontrollable cell growth that spread to adjacent tissues and, in severe cases, metastasis to other tissues called neoplasia. More than 20 million people worldwide are afflicted with cancer each year, and 6 million of them die from the disease each year. The origin of cancer is classified into internal factors such as genetic factors, immune factors, and external factors such as various chemicals, radiation, and virus. Cancer can occur when the balance between oncogenes and tumor suppressor genes is disrupted by the above factors.
Histone is a nuclear protein that binds to the DNA nucleus, and the reversible acetylation reaction of histone occurs reversibly at the positively charged lysine tail ε-amino group. Since the response is related to the formation of advanced tissue in chromatin, it has been documented to be related to cell cycle regulation and gene expression with non-histone proteins.

アセチル化状態のバランスは二つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の調節で持続され、アセチル化レベルの変化は遺伝子発現の変化に本質的であると記載されている。それゆえに、ヒストンのアセチル化状態は構造、例えば、（１）短鎖脂肪酸構造を持つブチレート（Newmarkら，Cancer Lett,78巻,1-5頁,1994年）、（２）トリコスタティンA、スベロイルアニリド ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）及びヒドロキサム酸構造を持つオキサムフラティン（Tsujiら,J.Antibiot. (Tokyo) 29巻,1-6頁, 1976年; Richonら, Proc.Natl.Acad.Sci, USA, 95巻, 3003-3007頁, 1998年; Kimら, Oncogene 18巻, 2461-2470頁, 1999年）、（３）２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）を含有する環状テトラペプチド構造；トラポキシンA （Kijimaら, J.Biol.Chem. 268巻, 22429-22453頁, 1993年）、（４）ＡＯＥを含有する環状テトラペプチド構造；FR901228及びアピシジン（Nakajimaら, Exp.Cell Res..241巻. l26-33頁, 1998年; Darkin-Rattrayら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 93, 13143-13147頁, 1996年）、（５）ベンズアミド構造；MS-27-275 (Saitoら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 96巻. 4592-4597頁, 1999年)に従って、ＨＤＡＣ活性を抑制する化合物により制御されうる。 The balance of acetylation state is sustained by regulation of two enzyme complexes, histone acetyltransferase (HAT) and histone deacetylase (HDAC), and changes in acetylation levels are described as essential to changes in gene expression. ing. Therefore, the acetylation state of histone has a structure such as (1) butyrate having a short chain fatty acid structure (Newmark et al., Cancer Lett, 78, 1-5, 1994), (2) Tricostatin A, Suberoylanilide Hydroxamic acid (SAHA) and Oxamflatin with hydroxamic acid structure (Tsuji et al., J. Antibiot. (Tokyo) 29, 1-6, 1976; Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95, 3003-3007, 1998; Kim et al., Oncogene 18, 2461-2470, 1999), (3) 2-amino-8-oxo-9,10-epoxy-decanoyl (AOE) ) Containing cyclic tetrapeptide structure; trapoxin A (Kijima et al., J. Biol. Chem. 268, 22429-22453, 1993), (4) cyclic tetrapeptide structure containing AOE; FR901228 and apicidin (Nakajima) Exp. Cell Res. 241. l26-33, 1998; Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13143-13147, 1996 ), (5) benzamide structure; MS-27-275 (Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96. 4592-4597, 1999) can be controlled by a compound that suppresses HDAC activity. .

これらの化合物はＨＤＡＣ酵素を抑制し、ヒストンタンパク質の過アセチル化を誘発し、要素を抑制し、癌細胞の死に繋がる癌細胞の増殖を抑制する腫瘍のような特定のタンパク質類の高発現の原因となる。したがって、ＨＤＡＣを選択的に抑制する化合物は、癌細胞を抑制し細胞死を誘発する有望な候補の薬物に開発されうる。  These compounds cause high expression of certain proteins such as tumors that suppress HDAC enzymes, induce hyperacetylation of histone proteins, suppress elements, and suppress the growth of cancer cells leading to cancer cell death It becomes. Thus, compounds that selectively inhibit HDACs can be developed into promising candidate drugs that inhibit cancer cells and induce cell death.

しかしながら、開示はここでは参考として挙げられている上記のどの文献においてもＨＤＡＣ活性の強い抑制効果と抗癌活性を示す新規なオキソピペリジン化合物について記載も開示もされていなかった。 However, the disclosure has neither described nor disclosed a novel oxopiperidine compound exhibiting a strong inhibitory effect on HDAC activity and anticancer activity in any of the above-mentioned documents cited here as a reference.

ＨＤＡＣ活性の強い抑制効果と抗癌活性を示す新規なオキソピペリジン骨格を持つ新規な化合物を調査するために、本発明の発明者らはＨＤＡＣ酵素への抑制効果に関する生体外実験を激しく実行した。調査の結果、本発明者らは本発明の新規な化合物はＨＤＡＣ酵素を抑制することを確認することにより最後には本発明を完成した。そしてそれは抗癌剤として有用でありうる。
本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩の使用を提供する。
本発明は、新規な２−オキソ複素環化合物および薬理学的に許容し得るその塩を活性成分としてなる、癌を治療または防止するのに有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。 In order to investigate a novel compound having a novel oxopiperidine skeleton exhibiting a strong inhibitory effect on HDAC activity and an anticancer activity, the inventors of the present invention intensively performed in vitro experiments on the inhibitory effect on HDAC enzyme. As a result of investigation, the present inventors finally completed the present invention by confirming that the novel compound of the present invention inhibits the HDAC enzyme. And it can be useful as an anticancer agent.
The present invention also provides the use of novel 2-oxoheterocyclic compounds and pharmacologically acceptable salts thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.
The present invention provides a pharmaceutical composition containing a novel 2-oxoheterocyclic compound and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing an amount effective for treating or preventing cancer.

かくして、本発明は、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（Ｉ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
Ａは水素，Ａ１基または
であり、
Ａ１はＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり，複素環基若しくは芳香族アリール基であり、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
式中、Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり、
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、ｍおよびｒはＡ２残基においてそれぞれ独立に１〜５の整数である。
ｐは０，１または２の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 Thus, the present invention provides a novel compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof or an isomer thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer. Provide the use of.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
A is hydrogen, A1 group or
And
A1 is a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, or lower allyl group having C1 to C5 carbon atoms, and is a heterocyclic group or an aromatic aryl group, preferably a thiopenyl group, a naphthyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, and A group selected from a biphenyl group,
In the formula, Y is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group,
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted by R ′, R ′ is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy group, and m and r are each independently an integer of 1 to 5 in the A2 residue. is there.
p is an integer of 0, 1 or 2;
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (II) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, Alternatively, use of the isomer is provided.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
Y is a lower alkyl group, lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group;
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted with R ′, and R ′ is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group;
m and r are each independently an integer of 1 to 5;
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル)-プロピオン酸、
N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド、
2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド。 Preferred compounds of general formula (II) are one selected from the group consisting of:
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenylpropyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (4-bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- [1- (4-chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid,
N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide
N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide,
N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide,
2- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide,
3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
3- {1- [3- (4-bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide.

好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＩＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
ＲはＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり，複素環基若しくは芳香族アリール基であり、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (III) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, Alternatively, use of the isomer is provided.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
R is a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower allyl group having C1 to C5 carbon atoms, a heterocyclic group or an aromatic aryl group, preferably a thiopenyl group, a naphthyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, and A group selected from a biphenyl group,
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド。 Preferred compounds of general formula (III) are one selected from the group consisting of:
N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (3-biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide.

好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＩＶ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
Ｙは低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ，ハロゲン，アミン，アセタミド，カルボナミドまたはスルフォナミド基であり；
Ｍは低級アルキル基，またはＲ´で置換されたフェニル基であり、そのＲ´は水素，低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり；
ｍおよびｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (IV) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, Alternatively, use of the isomer is provided.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
Y is a lower alkyl group, lower alkoxy group, nitro, halogen, amine, acetamide, carbonamide or sulfonamide group;
M is a lower alkyl group or a phenyl group substituted with R ′, and R ′ is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group;
m and r are each independently an integer of 1 to 5;
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

一般式（ＩＶ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-[2-オキソ-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-(2-オキソ-１−フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸、
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ヒドロキシ-アセタミド、
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酢酸、
2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド、
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-酢酸、
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピぺリジン-3-イル]-酢酸、
4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド。 Preferred compounds of general formula (IV) are one selected from the group consisting of:
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl} -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -propionamide,
3- (1-Benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [2-oxo-1- (4-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- [2-oxo- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-pyridin-2-yl-propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-benzyloxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-4- [5- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3- [1- (4-benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid,
3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -hydroxy-acetamide,
2- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (4-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
[1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
(1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid,
(2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid,
[2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
[2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -acetic acid,
2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide,
(2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -acetic acid,
[2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -acetic acid,
4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-butyramide,
4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide.

好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（Ｖ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体の使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
ＲはＣ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アリル基であり、複素環基若しくは芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (V) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, Alternatively, use of the isomer is provided.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
R is a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or lower allyl group having C1 to C5 carbon atoms, a heterocyclic group or an aromatic aryl group, preferably a thiopenyl group, a naphthyl group, a pyrrolyl group, a furyl group and a biphenyl group. A group selected from
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

一般式（Ｖ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド。 Preferred compounds of general formula (V) are one selected from the group consisting of:
3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-benzyloxy-3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (naphthalen-2-yl-methyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide.

好ましい実施態様において、本発明はまた、癌を治療または防止する薬剤組成物の製造のための、次の一般式（ＶＩ）で示される新規な化合物、およびその薬理学的に許容し得る塩、もしくはその異性体及びそれらの使用を提供する。
式中、Ｘはヒドロキシル基，−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ，
または
であり、
Ｒは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子を有する低級アリル，複素環基または芳香族アリール基、好ましくはチオペニル基，ナフチル基，ピロリル基，フリル基およびビフェニル基から選ばれる基であり、
ｎは１〜５の整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。 In a preferred embodiment, the present invention also provides a novel compound represented by the following general formula (VI) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, Alternatively, the isomers and their uses are provided.
In the formula, X represents a hydroxyl group, —NHOH, —NHOCH 2 Ph,
Or
And
R is selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower allyl having C1 to C5 carbon atoms, heterocyclic group or aromatic aryl group, preferably thiopenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group and biphenyl group. Group,
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond.

一般式（ＶＩ）の好ましい化合物は次のものからなる群から選ばれる１つである：
N-3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H−アゼピン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-（3-フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド。 Preferred compounds of general formula (VI) are one selected from the group consisting of:
N-3- (1-benzyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-ethyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo- (3-phenyl-butyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide.

本発明のもう1つの目的は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物またはその薬学的に請求項１２記載の一般式（ＶＩ）の化合物塩の有効量を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に癌を治療または防止するのに有効な量において、含有する薬剤組成物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide an effective amount of a compound represented by the general formulas (I) to (VI) or a pharmaceutically acceptable salt of the general formula (VI) according to claim 12 as an active ingredient. It is to provide a pharmaceutical composition containing in an amount effective to treat or prevent cancer with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される本発明の化合物は、当該技術においてよく知られた従来の方法によって、それらの薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物に変換され得る。塩としては、その薬理学的に許容し得る酸によって形成された酸付加塩が有用であり、従来の方法によって調製し得る。例えば、該化合物を酸の溶液の過剰量に溶解した後、該塩を水混和性有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルで沈殿してその酸付加塩を調製し、更に水またはアルコール類たとえばグリコール・モノメチルエーテルで希釈された酸と化合物との当量混合物は加熱され次いで蒸発乾燥され又は減圧下で濾過されて乾燥された形のその塩を得ることができる。 The compounds of the invention represented by general formulas (I) to (VI) can be converted into their pharmacologically acceptable salts and solvates by conventional methods well known in the art. As salts, acid addition salts formed with pharmacologically acceptable acids are useful and can be prepared by conventional methods. For example, after dissolving the compound in an excess of an acid solution, the salt is precipitated with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile to prepare its acid addition salt, and further water or alcohols such as An equivalent mixture of acid and compound diluted with glycol monomethyl ether can be heated and then evaporated to dryness or filtered under reduced pressure to give the salt in dried form.

上記の方法の遊離の酸としては、有機酸または無機酸が使用され得る。例えば、有機酸、例えばメタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸など、及び無機酸、例えば塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などが、ここで使用され得る。 Organic acids or inorganic acids can be used as the free acid in the above process. For example, organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, Glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonyl acid, vanillic acid, hydroiodic acid and the like, and inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid and the like may be used here.

更に、本発明の化合物の薬理学的に許容し得る塩の形は、塩基を用いて製造され得る。そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は従来の方法により、例えば該化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液の過剰量に溶解した後、不溶性塩を濾過し、残留する濾液を蒸発乾燥させてその金属塩を得ることにより、調製され得る。本発明の金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が薬理学的に適しており、相当する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩たとえば硝酸銀と反応させることにより調製され得る。 In addition, pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention can be prepared using bases. The alkali metal or alkaline earth metal salt is retained by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution and then filtering the insoluble salt. It can be prepared by evaporating the filtrate to obtain its metal salt. Sodium, potassium or calcium salts are pharmacologically suitable as the metal salts of the present invention, and the corresponding silver salts are prepared by reacting an alkali metal salt or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt such as silver nitrate. Can be done.

一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩には、全ての酸性もしくは塩基性の塩が含まれ、それは本明細書中で特に指示しないならば複数の化合物であってもよい。例えば、本発明の化合物の薬理学的に許容し得る塩には、水酸基の塩、たとえばそのナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩；アミノ基の塩、たとえば臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、ジヒドロ燐酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ-トルエンスルホン酸塩（トシレート）などが含まれ、それらは当該技術でよく知られている従来の方法によって製造され得る。 The pharmacologically acceptable salts of the compounds represented by the general formulas (I) to (VI) include all acidic or basic salts, which are a plurality of unless otherwise specified herein. It may be a compound. For example, pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include hydroxyl group salts such as the sodium, calcium and potassium salts; amino group salts such as hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, Phosphate, hydrogen phosphate, dihydrophosphate, acetate, oxalate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonate (tosylate), etc. Which can be made by conventional methods well known in the art.

一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物は非対称中心を有しているので、光学的に異なったジアステレオマーの形で存在してもよく、従って、本発明の化合物はすべて光学活性異性体、ＲもしくはＳ立体異性体およびそれらの混合物、からなる。本発明はまた、本分野でよく知られたジアステレオマーの製法もしくは単離方法と同様に、ラセミ混合物、一つ以上の光学活性異性体もしくはその混合物のすべての使用からなる。 Since the compounds of the general formulas (I) to (VI) have asymmetric centers, they may exist in the form of optically different diastereomers, and therefore all the compounds of the present invention are optically active. Consisting of isomers, R or S stereoisomers and mixtures thereof. The present invention also consists of all uses of racemic mixtures, one or more optically active isomers or mixtures thereof, as well as methods for the preparation or isolation of diastereomers well known in the art.

一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の本発明の化合物は、次の以下の反応スキームで説明される方法によって化学的に製造され得るが、それらは単に模範例であり決して本発明を限定しない。該反応スキームは本発明の代表的化合物を調製するステップを示し、他の化合物もまた、当業者に予想される、出発物質および試薬を適宜変更して次のステップによって製造され得る。 The compounds of the present invention of general formulas (I)-(VI) may be chemically prepared by the methods illustrated in the following reaction schemes below, but they are merely exemplary and in no way limit the invention. The reaction scheme shows steps for preparing representative compounds of the invention, and other compounds can also be prepared by the following steps, with appropriate changes in starting materials and reagents, as would be expected by one skilled in the art.

一般的合成手順
スキーム１
上記スキーム１に表されるように、該スキームは４ステップからなるヒドロキサム酸化合物（ｅ）を調製する方法を説明する；
第１ステップにおいて、化合物（ａ）は、有機溶媒中でフニッヒ（Hunig）塩基の存在下に１−ブロモ−３−ブテンと反応されて化合物（ｂ）を合成する。このステップにおいて、アセトニトリル、ジクロルメタン等のような有機溶媒が好ましく、ジエチルイソプロピルアミンがフニッヒ塩基として化合物（ａ）に対して２〜３当量の量で使用され得る。該反応は０℃〜室温（ＲＴ）の温度で行われるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｂ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下にモノ酸と反応される。このステップにおいて、ジクロルメタン、ＴＨＦ等のような有機溶媒が好ましく、化合物（ｂ）に対して１〜１．２当量の量のモノ酸たとえば２−メチレンペンタンジオン酸−５−メチルエステルが好ましい。該反応は０℃〜ＲＴの温度で行われるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｃ）は、有機溶媒下にグラブス（I）触媒たとえばルテニウム触媒の存在下に化合物（ｄ）に変換される。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で該触媒を化合物（ｃ）に対して０．０２〜０．１当量の量用いるのが好ましい。
第４ステップにおいて、ステップ３で得られた化合物（ｄ）はアミン塩と反応されて、一般式IにおいてＸがＮＨＯＨである場合のヒドロキサム酸化合物（ｅ）を合成する。このステップにおいて、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のカリウムヒドロキサミド（ＫＯＮＨ２）を用いるのが好ましい。 General Synthesis Procedure Scheme 1
As represented in Scheme 1 above, the scheme describes a method of preparing a hydroxamic acid compound (e) comprising 4 steps;
In the first step, compound (a) is reacted with 1-bromo-3-butene in the presence of a Hunig base in an organic solvent to synthesize compound (b). In this step, an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or the like is preferred, and diethylisopropylamine can be used as the Hunig base in an amount of 2-3 equivalents relative to compound (a). The reaction is preferably performed at a temperature of 0 ° C. to room temperature (RT).
In the second step, the compound (b) obtained in Step 1 is reacted with a monoacid in the presence of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDC) in an organic solvent. The In this step, an organic solvent such as dichloromethane, THF or the like is preferable, and a monoacid such as 2-methylenepentanedioic acid-5-methyl ester in an amount of 1 to 1.2 equivalents relative to the compound (b) is preferable. The reaction is preferably performed at a temperature of 0 ° C. to RT.
In the third step, compound (c) obtained in step 2 is converted to compound (d) in the presence of a Grubbs (I) catalyst such as a ruthenium catalyst in an organic solvent. In this step, it is preferable to use the catalyst in an amount of 0.02 to 0.1 equivalent to the compound (c) at a temperature of 0 ° C. to RT.
In the fourth step, the compound (d) obtained in step 3 is reacted with an amine salt to synthesize the hydroxamic acid compound (e) in the general formula I where X is NHOH. In this step, it is preferable to use potassium hydroxamide (KONH 2 ) in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (d) at a temperature of 0 ° C. to RT.

スキーム２
上記スキーム２に表されるように、エステル化合物（ｄ）は、ＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩と反応されて、カルボン酸（ｆ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度で化合物（ｄ）に対して２〜３当量の量のＬｉＯＨを用いるのが好ましい。 Scheme 2
As represented in Scheme 2 above, the ester compound (d) is reacted with a metal hydroxide salt in an organic solvent such as THF to synthesize the carboxylic acid (f). In this reaction, it is preferred to use LiOH in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (d) at a temperature of 0 ° C. to RT.

スキーム３
上記スキーム３に表されるように、スキーム２で得られたカルボン酸化合物（ｆ）は、有機溶媒下に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカーボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、ベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンと反応されて、Ｘがベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼン基であるアミド化合物を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でベンジルオキシアミン（ＢｎＯＮＨ２），ピリジルアミンもしくはジアミノベンゼンを化合物（ｆ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。 Scheme 3
As represented in Scheme 3 above, the carboxylic acid compound (f) obtained in Scheme 2 is present in the presence of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDC) in an organic solvent. below, benzyloxyamine (BnONH 2), is reacted with pyridylamine or diaminobenzene, X is benzyloxy amine (BnONH 2), to synthesize a pyridylamine or amide compound is a diaminobenzene group. In this reaction, it is preferable to use benzyloxyamine (BnONH 2 ), pyridylamine or diaminobenzene in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (f) at a temperature of 0 ° C. to RT.

スキーム４
上記スキーム４に示されるように、エステル化合物（ｄ）から、次の手順で、ヒドロキサミド化合物（ｊ）およびカルボン酸化合物（ｋ）が調製される；
第１ステップにおいて、スキーム２から得られた化合物（ｄ）は、有機溶媒下で亜鉛粉と反応されて化合物（ｈ）を合成する。このステップにおいて、該亜鉛を化合物（ｈ）に対して２〜５当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ｈ）は、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌと反応されて、化合物（ｉ）を合成する。このステップにおいて、（ＡｃＯ）２Ｏ，ＰｈＣＯＣｌ，ＭｓＣｌもしくはＴｓＣｌを化合物（ｈ）に対して１〜３当量の量用いるのが好ましい。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ｉ）は、メタノールのような有機溶媒下にアミン塩と反応されて、化合物（ｊ）、すなわちＸがＮＨＯＨである一般式I化合物を合成する〔この場合、アミン塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕か、或いはＴＨＦのような有機溶媒下に水酸化金属塩たとえばＬｉＯＨと反応されて、化合物（ｋ）、すなわちＸがＯＨである一般式I化合物を合成する〔この場合、金属塩は好ましくは化合物（ｉ）に対して２〜３当量の量用いられる〕。 Scheme 4
As shown in Scheme 4 above, hydroxamide compound (j) and carboxylic acid compound (k) are prepared from ester compound (d) by the following procedure;
In the first step, compound (d) obtained from Scheme 2 is reacted with zinc powder in an organic solvent to synthesize compound (h). In this step, the zinc is preferably used in an amount of 2 to 5 equivalents relative to compound (h).
In the second step, compound (h) obtained in step 1 is reacted with (AcO) 2 O, PhCOCl, MsCl or TsCl to synthesize compound (i). In this step, (AcO) 2 O, PhCOCl, MsCl or TsCl is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to compound (h).
In the third step, compound (i) obtained in step 2 is reacted with an amine salt in an organic solvent such as methanol to synthesize compound (j), ie a compound of general formula I where X is NHOH. [In this case, the amine salt is preferably used in an amount of 2 to 3 equivalents relative to compound (i)] or reacted with a metal hydroxide salt such as LiOH in an organic solvent such as THF to give compound (k ), Ie a compound of the general formula I in which X is OH [in this case the metal salt is preferably used in an amount of 2 to 3 equivalents relative to the compound (i)].

スキーム５
上記スキーム５に示されるように、１，２，５，６−ジヒドロピリジン化合物（ｄ）は、アルコール溶媒下に、化合物（ｄ）の０．１〜０．２当量の量のパラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）と反応させてピペリジン化合物（ｌ）に還元され、更にピペリジン化合物（ｌ）はＭｅＯＨ中でＫＯＮＨ２と反応されて、化合物（ｍ）を合成する。この反応において、０℃〜ＲＴの温度でアミン塩を化合物（ｍ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。 Scheme 5
As shown in Scheme 5 above, the 1,2,5,6-dihydropyridine compound (d) is prepared by adding palladium-carbon (Pd) in an amount of 0.1 to 0.2 equivalents of the compound (d) in an alcohol solvent. / C) and reduced to the piperidine compound (l), and the piperidine compound (l) is further reacted with KONH 2 in MeOH to synthesize the compound (m). In this reaction, the amine salt is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to the compound (m) at a temperature of 0 ° C. to RT.

スキーム６
上記スキーム６に示されるように、ベンジル化合物（ｄ）は、化合物（ｄ）の１〜１．５当量の量の存在下におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応されて化合物（ｌ）を調製する。化合物（ｌ）は更にＴＨＦ溶媒中でヘキサメチルジシリラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）と反応され、次いでＲ−Ｘ（Ｒ：アリル，メチル等；Ｘ：ハロゲン原子）と反応されて、化合物（ｍ）を製造する。この反応において、ＮａＨＭＤＳを化合物（ｌ）に対して１〜１．５当量の量用いるのが好ましい。 Scheme 6
As shown in Scheme 6 above, benzyl compound (d) is reacted with trifluoroacetic acid (TFA) in the presence of an amount of 1-1.5 equivalents of compound (d) to prepare compound (l). . Compound (l) is further reacted with sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS) in a THF solvent, and then reacted with RX (R: allyl, methyl, etc .; X: halogen atom) to give compound (m) Manufacturing. In this reaction, NaHMDS is preferably used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (l).

スキーム７
上記スキーム７に示されるように、出発物質としての化合物（ｂ）が、次の手順で調製される；
第１ステップにおいて、従来から市場もしくは化学会社で入手され得る化合物（ｚ）は、ジクロルメタンのような有機溶媒下にウィッティッヒ試薬と反応されて、化合物（ａａ）を合成する。このステップにおいて、６０〜７０℃の温度で、該ウィッティッヒ試薬を化合物（ｚ）に対して１．５〜２当量の量用いるのが好ましい。
第２ステップにおいて、ステップ１で得られた化合物（ａａ）は、エチルアルコール溶媒下にＨ２雰囲気下で化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のＰｄ／Ｃと反応されて、化合物（ａｂ）を合成する。
第３ステップにおいて、ステップ２で得られた化合物（ａｂ）は、０℃でＴＨＦのような有機溶媒下にリチウムハイドライド（ＬＡＨ）と反応されて、化合物（ａｃ）を製造する。
第４ステップにおいて、化合物（ａｃ）は、次いでエチルアルコール溶媒下に化合物（ａａ）の０．１〜０．２当量の量のジイソプロピルエチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にｐ−トルエンスルフォニルクロリドと反応されて、化合物（ａｄ）を合成する。
第５ステップにおいて、アセトニトリルに溶解された化合物（ａｄ）に、アリルアミンおよびフニッヒ塩基の両者が加えられ、８０℃で時間混合撹拌されて、化合物（ｂ）の１つである、化合物（ａｅ）を合成する。 Scheme 7
As shown in Scheme 7 above, compound (b) as a starting material is prepared by the following procedure;
In the first step, compound (z), which is conventionally available on the market or at a chemical company, is reacted with a Wittig reagent in an organic solvent such as dichloromethane to synthesize compound (aa). In this step, the Wittig reagent is preferably used in an amount of 1.5 to 2 equivalents relative to compound (z) at a temperature of 60 to 70 ° C.
In the second step, the compound (aa) obtained in step 1 is reacted with 0.1 to 0.2 equivalent amount of Pd / C of the compound (aa) in an H 2 atmosphere in an ethyl alcohol solvent. Compound (ab) is synthesized.
In the third step, compound (ab) obtained in step 2 is reacted with lithium hydride (LAH) in an organic solvent such as THF at 0 ° C. to produce compound (ac).
In the fourth step, compound (ac) is then washed with p-toluene in the presence of diisopropylethylamine or 4- (dimethylamino) pyridine in an amount of 0.1-0.2 equivalents of compound (aa) in an ethyl alcohol solvent. Reaction with sulfonyl chloride synthesizes compound (ad).
In the fifth step, both allylamine and a Hunig base are added to the compound (ad) dissolved in acetonitrile, mixed and stirred at 80 ° C. for a time, and the compound (ae), which is one of the compounds (b), is added. Synthesize.

本発明はまた、活性成分として一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩の有効量を、薬理学的に許容し得る担体と共に、処理して癌を阻止するに有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。 The present invention also treats an effective amount of a compound represented by the general formulas (I) to (VI) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmacologically acceptable carrier to treat cancer. A pharmaceutical composition is provided that contains an amount effective to inhibit

本発明に係る一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、薬理学的に許容し得る、担体、補助剤もしくは希釈剤を含有する薬剤組成物を提供し得る。例えば、本発明の化合物は、注射薬を製造するのに普通に用いられている、油、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール，植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が含まれるが、それらに限定されるものではない。局所性投与のためには、本発明の化合物は軟膏およびクリームの形で処方され得る。 The compounds of general formulas (I) to (VI) according to the present invention can provide a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier, adjuvant or diluent. For example, the compounds of the present invention can be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents that are commonly used to produce injectables. Suitable examples of the carrier include, but are not limited to, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil, isopropyl myristate, and the like. For topical administration, the compounds of the invention may be formulated in the form of ointments and creams.

本発明の化合物からなる薬剤組成物は、たとえば肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉質鞭、卵管の癌腫、子宮粘膜の癌腫、頸癌、膣の癌腫もしくは外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺もしくは副腎の癌）、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂癌腫）、または中枢神経系癌腫（例えば、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄の軸腫瘍、脳幹グリオーマもしくは下垂体腺腫）などの癌を治療または阻止する。 The pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention includes, for example, lung cancer, osteosarcoma, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or recurrent intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer or anal cancer , Gastric cancer, colon cancer, breast cancer, gynecological tumors (eg uterine fleshy, fallopian tube carcinoma, uterine mucosal carcinoma, cervical cancer, vaginal carcinoma or vulvar carcinoma), Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer Cancer, endocrine cancer (eg, thyroid, parathyroid or adrenal cancer), soft tissue fleshy, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, childhood solid tumor, lymphocyte lymphoma, Cancers such as bladder cancer, renal or ureteral cancer (eg, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma), or central nervous system carcinoma (eg, primary central nervous system lymphoma, spinal axis tumor, brainstem glioma or pituitary adenoma) Treat or prevent

本発明の化合物は有力な抗癌活性を有し、本発明の薬剤組成物は従って癌を治療または防止するのに用いられ得る。 The compounds of the present invention have potent anticancer activity and the pharmaceutical compositions of the present invention can therefore be used to treat or prevent cancer.

本発明はまた、癌を防止または治療する方法を提供する。該方法は、そのような防止または治療において、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物群から選択される化合物または薬理学的に許容し得るその塩を、抗癌剤として、該塩またはその薬理学的に許容し得るハイドレートの治療的に有効な量を投与することからなる。 The present invention also provides a method for preventing or treating cancer. In such prevention or treatment, the method comprises using a compound selected from the group of compounds of general formulas (I) to (VI) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an anticancer agent, the salt or the pharmacology thereof. Administration of a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable hydrate.

以下において、次の製剤化方法および賦形剤は単に例示であって本発明を何ら限定するものではない。 In the following, the following formulation methods and excipients are merely illustrative and do not limit the present invention in any way.

薬剤調剤形態において本発明の化合物は、それらの薬理学的に許容し得る塩の形で用いられてもよく、また単独で又は適当な組合せで、並びに他の薬理学的に活性な化合物と組合せて用いられてもよい・ The compounds of the present invention in pharmaceutical dosage form may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, alone or in appropriate combinations, as well as in combination with other pharmacologically active compounds. May be used

本発明の化合物は、それらを、水性溶媒、たとえば生理食塩水，５％デキストロース、又は非水性溶媒、たとえば植物油，合成脂肪族酸グリセリド，高級脂肪族酸のエステルもしくはプロピレングリコール、中に溶解，懸濁もしくは乳化することによって、注射用の調合物に製剤化され得る。製剤には、従来の添加剤、たとえば可溶化剤、等張剤、懸濁剤，乳化剤、安定化剤および保存剤、が含有されていてもよい。 The compounds of the present invention dissolve or suspend them in an aqueous solvent such as saline, 5% dextrose, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil, synthetic aliphatic acid glycerides, esters of higher aliphatic acids or propylene glycol. It can be formulated into an injectable preparation by turbidity or emulsification. The formulation may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives.

本発明の化合物の望ましい投与量は、投与の対象、重症度、製剤形態、投与経路および期間の条件および重要度によって変り、当業者によって選択され得る。しかし、望ましい効果を得るためには、一般に、本発明の化合物を、重量／日で、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することが推奨される。投与は、日当り、単回投与されても、数回に分割投与されてもよい。組成物に関して、該化合物は、組成物の全重量に基づいても、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、存在すべきである。 The desired dosage of the compounds of the present invention will vary depending on the subject and severity of the administration, severity, formulation form, route of administration and duration and can be selected by one skilled in the art. However, in order to obtain the desired effect, it is generally recommended to administer the compounds of the invention in an amount of 0.0001-100 mg / kg, preferably 0.001-100 mg / kg, weight / day. . Administration may be a single dose per day or may be divided into several doses. With respect to the composition, the compound should be present in an amount of 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.0001 to 1% by weight, based on the total weight of the composition.

本発明の薬剤組成物は、種々の投与経路で、対象動物、たとえば哺乳類（ラット、マウス、家畜またはヒト）に投与され得る。投与のあらゆる態様が考慮され、例えば、投与は、経口で、経直腸的に、又は静脈，筋肉，皮下，くも膜下，硬膜外もしくは脳室内注射によって行われ得る。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject animal such as a mammal (rat, mouse, domestic animal or human) by various administration routes. All aspects of administration are contemplated, for example, administration can be performed orally, rectally, or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, subarachnoid, epidural or intracerebroventricular injection.

本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。 The invention is more specifically described by the following examples. However, it should be understood that the present invention is not limited to these examples in any way.

本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の組成物、使用および調製において種々の修正および変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。 It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the composition, use and preparation of the present invention without departing from the spirit or scope of the invention.

本発明は、次の実施例によって、より具体的に説明される。しかし、本発明は、どんなにしても、これらの実施例に限定されるものではないことが、理解されるべきである。 The invention is more specifically described by the following examples. However, it should be understood that the present invention is not limited to these examples in any way.

実施例
次の参考例、実施例および実験例は、本発明を、その範囲を限定することなく、例証しようとするものである。 EXAMPLES The following reference examples, examples and experimental examples are intended to illustrate the present invention without limiting its scope.

3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e)

ステップ１：アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の調製
メチレンクロライド中に溶解された２，４−ジメトキシベンジルアミンの５００ｍｇ（３．３３ミリモル）を含有する反応溶液に臭化アリルの０．３２ｍｌ（３．６６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．７ｍｌ（３．９９ミリモル）が撹拌下に加えられ、その溶液は室温で放置された。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（１ｂ）の２７６ｍｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.12（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.44-6.39（ｍ，２Ｈ），5.99-5.86（ｍ，1Ｈ），5.21-5.09（ｍ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，６Ｈ），3.74（ｓ，２Ｈ），3.23（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，２Ｈ） Step 1: Preparation of allyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (1b) Allyl bromide was added to a reaction solution containing 500 mg (3.33 mmol) of 2,4-dimethoxybenzylamine dissolved in methylene chloride. Of 0.32 ml (3.66 mmol) and 0.7 ml (3.99 mmol) of diisopropylethylamine were added with stirring and the solution was allowed to stand at room temperature. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to obtain 276 mg of allyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (1b). (Yield: 40%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H) 3.79 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H)

ステップ２：4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の調製
ステップ１で調製された化合物（１ｂ）を溶解している反応溶液の０．５Ｍに、２−メチレン-ペンタンジオン酸５−メチルエステルの２５３ｍｇ(1．6ミリモル)、[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの３３１ｍｇ（１．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの４８ｍｇ（０．３９ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（１ｃ）の３２４ｍｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.14（ｓ，1Ｈ），6.44（ｄ，２Ｈ），5.72（ｓ，1Ｈ），5.12（ｓ，４Ｈ），4.56-4.81（ｍ，２Ｈ），3.91-3.83（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝5.3Ｈｚ，６Ｈ），3.65（ｄ，Ｊ＝1.4Ｈｚ，３Ｈ），2.63（ｔ，Ｊ＝5.7Ｈｚ，２Ｈ），2.54（ｔ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，２Ｈ） Step 2: Preparation of 4- [allyl- (2,4-dimethoxy-benzyl) -carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (1c) Reaction in which compound (1b) prepared in Step 1 is dissolved To 0.5M of the solution was added 253 mg (1.6 mmol) of 2-methylene-pentanedioic acid 5-methyl ester, 331 mg (1.73 mmol) of [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide. And 48 mg (0.39 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 2) as eluent to give 4- [allyl- (2,4-dimethoxy-benzyl) -carbamoyl] -pent. 324 mg of 4-enoic acid methyl ester (1c) was obtained (yield: 70%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.14 (s, 1H), 6.44 (d, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.12 (s, 4H), 4.56-4.81 (m, 2H), 3.91 -3.83 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.3Hz, 6H), 3.65 (d, J = 1.4Hz, 3H), 2.63 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.4Hz, 2H)

ステップ３：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の９３ｍｌ中に溶解されているルテニウムの７４ｍｇ（０．０９ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ２で調製された化合物（１ｃ）の３２４ｍｇ（０．９３３ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（１ｄ）の２６８ｍｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.61（br ｔ，１Ｈ），6.43（ｓ，1Ｈ），6.40（ｄ，Ｊ＝2.7Ｈｚ，１Ｈ），4.56（ｓ，２Ｈ），3.78（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，９Ｈ），3.65（ｓ，2Ｈ），2.61（ｓ，4Ｈ） Step 3: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (1d) dissolved in 93 ml of CH 2 Cl 2 To a catalyst solution containing 74 mg (0.09 mmol) of ruthenium, 324 mg (0.933 mmol) of compound (1c) prepared in Step 2 above was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 1) as eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1H. 268 mg of -pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (1d) were obtained (yield: 90%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.4Hz, 9H), 3.65 (s, 2H), 2.61 (s, 4H)

ステップ４：3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の調製
上記ステップ３で調製された化合物（ｄ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．２７ｍｌ、０．４７ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で10時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１ｅ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.04（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，1Ｈ），6.83（ｓ，１Ｈ），6.53-6.44（ｍ，２Ｈ），4.54（ｓ，２Ｈ），3.81（ｔ，Ｊ＝2.0Ｈｚ，６Ｈ），2.56（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.34（ｔ，Ｊ＝7.4Ｈｚ，２Ｈ），1.9（ｓ，３Ｈ） Step 4: Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e) Step 3 above 100 mg of the compound (d) prepared in step 1 was dissolved in a methanol solution (0.313 mmol) and then a 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.27 ml, 0.47 mmol) was obtained. To this was added at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo- 50 mg of 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (1e) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53-6.44 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.81 (t , J = 2.0 Hz, 6H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.9 (s, 3H)

3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-（1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル）-N-ヒドロキシプロピオナミド（２ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxypropionamide (2e) In a procedure similar to that described in Example 1 above, 3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxypropionamide (2e) was prepared (see Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド（３ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (3e) In a procedure similar to that described in Example 1 above, N -Hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (3e) was prepared (see Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4e) was prepared (4e) Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニルブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（５ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5e) Same as described in Example 1 above N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenylbutyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5e) was prepared by the procedure of (Table 1a). reference).

N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（６ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6e) was prepared (6e) Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（７ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (7e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (7e) was prepared (7e) ( Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（８ｅ）が調製された（表１ａ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8e) was prepared (8e) ( Table 1a).

N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（９ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (9e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (9e) was prepared (9e) See Table 1b).

N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１０ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (10e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (10e) was prepared (10e) ( See Table 1b).

N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-プロピオナミド（１１ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (11e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (11e) was prepared (11e) See Table 1b).

3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１２ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of 3- [1- (4-Bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (12e) As described in Example 1 above. 3- [1- (4-Bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (12e) was prepared by a procedure similar to (See Table 1b).

3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１３ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of 3- [1- (4-Chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (13e) As described in Example 1 above. 3- [1- (4-Chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (13e) was prepared by a procedure similar to (See Table 1b).

3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド（１４ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。 Preparation of 3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (14e) described in Example 1 above In a similar procedure as described above, 3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide (14e) was (See Table 1b).

N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（１５ｅ）が調製された（表１ｂ参照）。
（表１ａ）
（表１ｂ）
Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (15e) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (15e) was prepared (15e) See Table 1b).
(Table 1a)
(Table 1b)

3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸の調製
3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの５５ｍｇ（０．１７ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液の０．８６ｍｌに、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液の１０．８ｍｇ（０．２５ミリモル）が滴下された。その反応混合物は０℃で２時間撹拌され、ｐＨが１になるまで５％ＨＣｌが加えられた。次いで、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出され、その有機層が飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオン酸（１６ｆ）の４１ｍｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.11（ｄ，Ｊ＝9.0Ｈｚ，1Ｈ），6.65（br ｔ，１Ｈ），6.41（ａｂ，Ｊ＝6.5Ｈｚ，２Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.81-3.76（ｍ，８Ｈ），2.63（ｓ，４Ｈ） Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid
THF containing 55 mg (0.17 mmol) of 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester To 0.86 ml of the solution, 10.8 mg (0.25 mmol) of LiOH · H 2 O solution was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and 5% HCl was added until the pH was 1. The mixture was then extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo. 41 mg of -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionic acid (16f) was obtained (yield: 80%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (br t, 1H), 6.41 (ab, J = 6.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H) , 3.81-3.76 (m, 8H), 2.63 (s, 4H)

3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）の調製
上記実施例１６に記述したと同様の手順で、3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸（１７ｆ）が調製された（表２参照）。
（表２）
Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (17f) In a similar procedure as described in Example 16 above, 3- (1 -Benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid (17f) was prepared (see Table 2).
(Table 2)

N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（１８ｊ）の調製 Preparation of N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (18j)

ステップ１：3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルの９０ｍｇ（０．３ミリモル）が室温でメタノール溶液中に溶解された。次いで、Ｚｎの２９０ｍｇ（４．４４ミリモル）および酢酸の０．０２ｍｌ（０．３ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は室温で４８時間撹拌された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の２０ｍｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.01（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.62（ｄ，Ｊ＝1.8Ｈｚ，２Ｈ），6.60（br ｔ，１Ｈ），4.48（ｓ，２Ｈ），3.68（ｄ，Ｊ＝1.2Ｈｚ，３Ｈ），3.65（ｓ，４Ｈ），2.66-2.58（ｍ，４Ｈ） Step 1: Preparation of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (h)
90 mg (0.3 mmol) of 3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester in methanol at room temperature It was dissolved in. Then 290 mg (4.44 mmol) of Zn and 0.02 ml (0.3 mmol) of acetic acid were added thereto and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using acetic acid as eluent to give 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- 20 mg of yl] -propionic acid methyl ester (h) was obtained (yield: 25%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.60 (br t, 1H), 4.48 (s, 2H) 3.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.66-2.58 (m, 4H)

ステップ２：3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
上記ステップ１で調製された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の１０ｍｇが室温で塩化メチレン溶液（０．０４ミリモル）中に溶解された。次いで、塩化ベンジルの８．５μｌ（０．０７ミリモル）およびジイソプロピルアミンの１９．１μｌ（０．１１ミリモル）がこれに加えられ、その混合物は０℃で２時間撹拌された。反応はメタノールでクエンチされ、その混合物は酢酸エチルの１０ｍｌで３度抽出された。その有機層は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[1-(4-べンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の１２ｍｇを得た（収率：８７％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.88-7.83（ｍ，３Ｈ），7.62-7.47（ｍ，６Ｈ），6.68（br ｔ，１Ｈ），4.62（ｓ，２Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），3.68（ｓ，３Ｈ），2.67-2.64（ｍ，４Ｈ） Step 2: Preparation of 3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) Prepared in Step 1 above 10 mg of the prepared 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) at room temperature in methylene chloride solution ( 0.04 mmol). Then 8.5 μl (0.07 mmol) of benzyl chloride and 19.1 μl (0.11 mmol) of diisopropylamine were added thereto and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction was quenched with methanol and the mixture was extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 2) as an eluent to give 3- [1- (4-benzoylamino-benzyl) -2-oxo. 12 mg of -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) was obtained (yield: 87%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88-7.83 (m, 3H), 7.62-7.47 (m, 6H), 6.68 (br t, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (d, 2H) ), 3.68 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 4H)

ステップ３：N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の調製
ステップ２で調製された化合物（ｉ）の７ｍｇがメタノール溶液（０．０２ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０１ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3N-{4-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル-メチル]-フェニル}-ベンズアミド（ｊ）の３．２ｍｇを得た（収率：４６％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.86（ｄ，Ｊ＝6.6Ｈｚ，２Ｈ），7.62（ｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，２Ｈ），7.53-7.39（ｍ，４Ｈ），7.17（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，２Ｈ），6.77（br ｔ，１Ｈ），4.57（ｓ，２Ｈ），3.77（ｓ，２Ｈ），2.58（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.31（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ） Step 3: Preparation of N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (j) Step 2 7 mg of compound (i) prepared in step 1 was dissolved in a methanol solution (0.02 mmol), then a 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.4 ml, 0.68 mmol) was dissolved. To this was added at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.01 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 3N- {4- [3- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -2 3.2 mg of -oxo-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-methyl] -phenyl} -benzamide (j) was obtained (yield: 46%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (br t, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H)

N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）の調製
上記実施例１８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（１９ｊ）が調製された（表３参照）。
（表３）
Preparation of N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (19j) In a similar procedure as described in Example 18, N-hydroxy-3- {2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole- 3-yl} -propionamide (19j) was prepared (see Table 3).
(Table 3)

2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２０ｑ）の調製 Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (20q)

ステップ１：3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の調製
塩化メチレン溶液（０．５Ｍ）に溶解されたアリルベンジルアミンの３００ｍｇ（２．０４ミリモル）を含有する反応溶液に、２−メチレンコハク酸４−メチルエステルの５８７ｍｇ（４．０７ミリモル）、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル-3-エチルカーボジイミドの７８１ｍｇ（４．０７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの７５ｍｇ（０．６１ミリモル）が室温で１０時間撹拌しながら加えられた。得られる混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液との溶液混合物の１０ｍｌで洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２７２ｍｇを得た（収率：４９％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.30-7.22（ｍ，５Ｈ），5.84-5.71（ｍ，１Ｈ），5.37-5.15（ｍ，４Ｈ），4.75-4.65（ｍ，２Ｈ），4.02（ｓ，２Ｈ），3.63（ｓ，３Ｈ），3.48（ｓ，２Ｈ） Step 1: Preparation of 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o) 300 mg (2.04 mmol) of allylbenzylamine dissolved in methylene chloride solution (0.5 M). To the reaction solution contained, 587 mg (4.07 mmol) of 2-methylenesuccinic acid 4-methyl ester, 781 mg (4.07 mmol) of 1- [3- (dimethylamino) -propyl-3-ethylcarbodiimide, And 75 mg (0.61 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine was added with stirring at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 10 ml of a solution mixture of saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution, and the organic and aqueous layers And separated. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 1) as eluent to give 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o ) (272 mg) was obtained (yield: 49%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.22 (m, 5H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.37-5.15 (m, 4H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.02 ( s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (s, 2H)

ステップ２：(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解されたルテニウムなどのグラブス（I）触媒の３６ｍｇを含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ１で調製された3-(アリル-ベンジル-カルバモイル)-ブト-3-エン酸メチルエステル（ｏ）の２３４ｍｇ（０．１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の１８０ｍｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.33-7.18（ｍ，５Ｈ），6.94（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），4.61（ｓ，２Ｈ），3.79（ｄ，Ｊ＝0.7Ｈｚ，２Ｈ），3.70（ｓ，３Ｈ），3.37（ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，２Ｈ） Step 2: Preparation of (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester (p) Grubbs such as ruthenium dissolved in CH 2 Cl 2 (I ) To a catalyst solution containing 36 mg of catalyst, 234 mg (0.1) of 3- (allyl-benzyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (o) prepared in Step 1 above under Ar atmosphere. Mmol) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3 180 mg of (yl) -acetic acid methyl ester (p) were obtained (yield: 85%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 6.94 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (d, J = 0.7 Hz, 2H ), 3.70 (s, 3H), 3.37 (d, J = 1.5Hz, 2H)

ステップ３：2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の調製
上記ステップ２で調製された(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステル（ｐ）の２４ｍｇがメタノール溶液（０．１ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．４ｍｌ、０．６８ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（ｑ）の１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.35-7.21（ｍ，５Ｈ），7.05（br ｔ，１Ｈ），4.63（ｓ，２Ｈ），3.90（ｓ，２Ｈ），3.30（ｔ，Ｊ＝1.5Ｈｚ，１Ｈ），3.13（ｓ，２Ｈ） Step 3: Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (q) Prepared in step 2 above (1-benzyl 2-Oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester (p) 24 mg was dissolved in methanol solution (0.1 mmol) and then NH 2 OK (0.4 ml , 0.68 mmol) was added to this at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as eluent to give 2- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H 12 mg of (pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (q) were obtained (yield: 48%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.21 (m, 5H), 7.05 (br t, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H)

2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２１ｑ）が調製された（表４参照）。 Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (21q) described in Example 20 above In a similar procedure to 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (21q) Prepared (see Table 4).

N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２２ｑ）が調製された（表４参照）。 Preparation of N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (22q) In a similar procedure as described in Example 20 above, N -Hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (22q) was prepared (see Table 4).

N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-[(2-オキソ-1(4-フェニル-ブチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-アセタミド（２３ｑ）が調製された（表４参照）。 Preparation of N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (23q) As described in Example 20 above In a similar procedure, N-hydroxy-2-[(2-oxo-1 (4-phenyl-butyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetamide (23q) was prepared ( (See Table 4).

2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）の調製
上記実施例２０に記述したと同様の手順で、2-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセタミド（２４ｑ）が調製された（表４参照）。
（表４）
Preparation of 2- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (24q) As described in Example 20 above. 2- [1- (4-Benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (24q) was prepared by a procedure similar to (See Table 4).
(Table 4)

2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (25s)

ステップ１：(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の調製
1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-酢酸メチルエステルの３０ｍｇがメタノール溶液（０．１２ミリモル）中に窒素気流下溶解された。次いでＰｄ−Ｃの２．６ｍｇ（０．０２ミリモル）がこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）を得た（収率：９５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.44（ａｂ，Ｊ＝19.8Ｈｚ，7.4Ｈｚ，２Ｈ），3.67（ｓ，３Ｈ），3.21-3.16（ｍ，２Ｈ），2.96（ｍ，２Ｈ），2.43（ｄｄ，Ｊ＝8.7Ｈｚ，7.9Ｈｚ，１Ｈ），2.34-2.23（ｍ，１Ｈ），1.76-1.65（ｍ，１Ｈ） Step 1: Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetic acid methyl ester (25r)
30 mg of 1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -acetic acid methyl ester was dissolved in a methanol solution (0.12 mmol) under a nitrogen stream. Then 2.6 mg (0.02 mmol) of Pd—C was added and hydrogenated under a hydrogen balloon at room temperature for 1-2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 1) as eluent to give (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -methyl acetate The ester (25r) was obtained (yield: 95%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 4.44 (ab, J = 19.8 Hz, 7.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H) ), 2.96 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H)

ステップ２：2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の調製
上記ステップ１で調製された(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル（２５ｒ）の１２ｍｇがメタノール溶液（０．０４ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．０７ｍｌ、０．１２ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で４時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、2-(1-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセタミド（２５ｓ）の１．６ｍｇを得た（収率：８％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.34-7.19（ｍ，５Ｈ），4.46（ｄ，Ｊ＝8.1Ｈｚ，２Ｈ），3.35-3.20（ｍ，２Ｈ），3.01-2.71（ｍ，２Ｈ），2.66-2.44（ｍ，２Ｈ），2.35-2.22（ｍ，２Ｈ），1.81-1.58（ｍ，２Ｈ） Step 2: Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (25s) (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidine-3 prepared in Step 1 above ) -Ill) -acetic acid methyl ester (25r) 12 mg dissolved in methanol solution (0.04 mmol), then 1.7 M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.07 ml, 0.12 mmol) The liquid was added to this at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give 2- (1-benzyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)- 1.6 mg of N-hydroxy-acetamide (25s) was obtained (yield: 8%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34–7.19 (m, 5H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.01-2.71 (m, 2H) 2.66-2.44 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 2H)

2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドキシ-アセタミド（２６ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-Ｎ-ヒドロキシ-アセタミド（２６ｓ）が調製された（表５参照）。 Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (26s) In a similar procedure as described in Example 25 above, -[1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (26s) was prepared (see Table 5).

N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２ｓ）の調製
上記実施例２５に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-アセタミド（２７ｓ）が調製された（表５参照）。
（表５）
Preparation of N-hydroxy-2- (2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide (2s) In a similar procedure as described in Example 25 above, N-hydroxy-2- (2- Oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl) -acetamide (27s) was prepared (see Table 5).
(Table 5)

3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
Preparation of 3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y)

ステップ１：トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の調製
塩化メチレン溶液に溶解された2-（2-フルオロ-フェニル）-エタノールの５００ｍｇ（３．５７ミリモル）を含有する反応溶液（３．５７ミリモル）に、塩化ｐ−トルエンスルホニルの１．０２ｇ（５．３５ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミンの１．２４ｍｌ（７．１３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの８６ｍｇ（０．７１ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。得られた混合物は塩化アンモニウムで中和され、酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の７４０ｍｇを得た（収率：７０％）。 Step 1: Preparation of toluene-4-sulfonic acid-2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl ester (u) 500 mg of 2- (2-fluoro-phenyl) -ethanol dissolved in methylene chloride solution (3. 57 ml) was added to a reaction solution (3.57 mmol), 1.02 g (5.35 mM) of p-toluenesulfonyl chloride, 1.24 ml (7.13 mmol) of diisopropylethylamine and 4- (dimethylamino). 86 mg (0.71 mmol) of pyridine was added with stirring at 0 ° C. under Ar atmosphere for 6 hours, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting mixture was neutralized with ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaCl solution, and separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 7) as eluent to give toluene-4-sulfonic acid-2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl ester. 740 mg of (u) was obtained (yield: 70%).

ステップ２：アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の調製
アセトニトリル中に溶解された、上記ステップ１で調製されたトルエン−４−スルホン酸-2-（2-フルオロ-フェニル）-エチルエステル（ｕ）の３５０ｍｇを含有する反応溶液（１．２ミリモル）に、アリルアミンの０．８９ｍｌ（１１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．３１ｍｌ（１．７８ｍＭ）が８０℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１４１ｍｇを得た（収率：６６％）。 Step 2: Preparation of allyl- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v) Toluene-4-sulfonic acid-2- (2) prepared in Step 1 above, dissolved in acetonitrile. To a reaction solution (1.2 mmol) containing 350 mg of -fluoro-phenyl) -ethyl ester (u) was added 0.89 ml (11.9 mmol) of allylamine and 0.31 ml (1.78 mM) of diisopropylethylamine. Added with stirring at 80 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as eluent to give allyl- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v ) Was obtained (yield: 66%).

ステップ３：4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の調製
上記ステップ２で調製されたアリル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（ｖ）の１００ｍｇを塩化メチレン中に溶解している反応溶液（０．５６ミリモル）に、２−メチレン-ペンタン-ジオン酸-５−メチルエステルの１０６ｍｇ(０．６７ミリモル)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの１３９ｍｇ（０．７３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｍｇ（０．１７ミリモル）が加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１２８ｍｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.09（ｍ，1Ｈ），7.04-6.94（ｍ，３Ｈ），5.84-5.57（ｍ，1Ｈ），5.13（ｔ，Ｊ＝10.7Ｈｚ，４Ｈ），5.06-4.94（ｍ，２Ｈ），3.79（ｓ，２Ｈ），3.62（ｓ，４Ｈ），3.53（ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ，３Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.0Ｈｚ，３Ｈ） Step 3: Preparation of 4- {allyl- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -carbamoyl} -pent-4-enoic acid methyl ester (w) Allyl- [2-prepared in Step 2 above To a reaction solution (0.56 mmol) in which 100 mg of (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -amine (v) was dissolved in methylene chloride was added 2-methylene-pentane-dioic acid-5-methyl ester. 106 mg (0.67 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide 139 mg (0.73 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine 20 mg (0.17 mmol) The mixture was added and stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 2) as eluent to give 4- {allyl- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl]- 128 mg of carbamoyl} -pent-4-enoic acid methyl ester (w) was obtained (yield: 72%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.09 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 5.84-5.57 (m, 1H), 5.13 (t, J = 10.7 Hz, 4H) , 5.06-4.94 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.53 (d, J = 5.4Hz, 3H), 2.89 (d, J = 6.0Hz, 3H)

ステップ４：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の３．１３ｍｌ中に溶解されたルテニウム触媒の２７ｍｇ（０．０３ミリモル）を含有する触媒溶液に、Ａｒ雰囲気下で、上記ステップ３で調製された4-{アリル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル}-ペント-4-エン酸メチルエステル（ｗ）の１００ｍｇ（０．３１ミリモル）が加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の６９ｍｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.16-7.12（ｍ，２Ｈ），7.03-6.93（ｍ，２Ｈ），6.59（br ｔ，１Ｈ），3.67-3.65（ｍ，４Ｈ），3.62（ｓ，３Ｈ），2.89（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ），2.56（ｓ，４Ｈ） Step 4: Preparation of 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester (x) A catalyst solution containing 27 mg (0.03 mmol) of the ruthenium catalyst dissolved in 3.13 ml of CH 2 Cl 2 was added to the 4- {allyl- [2- 100 mg (0.31 mmol) of (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -carbamoyl} -pent-4-enoic acid methyl ester (w) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give 3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2 69 mg of -oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester (x) was obtained (yield: 75%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.59 (brt, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.62 (s , 3H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H)

ステップ５：3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の調製
上記ステップ４で調製された3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル（ｘ）の３８ｍｇがメタノール溶液（０．１３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．３８ｍｌ、０．６５ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物は酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２８ｙ）の２５ｍｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.19-7.08（ｍ，２Ｈ），7.02-6.92（ｍ，２Ｈ），6.69（br ｔ，１Ｈ），3.69（ｓ，２Ｈ），3.63（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.87（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.51（ｔ，Ｊ＝7.0Ｈｚ，２Ｈ），2.25（ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ，２Ｈ） Step 5: of 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y) Preparation 3- {1- [2- (2-Fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionic acid methyl ester prepared in step 4 above 38 mg of (x) was dissolved in a methanol solution (0.13 mmol), then a 1.7M methanolic suspension containing NH 2 OK (0.38 ml, 0.65 mmol) was added to this at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as eluent to give 3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] 25 mg of -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (28y) was obtained (yield: 65%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.08 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.69 (br t, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.3Hz, 2H)

3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（２９ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of 3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (29y) In a similar procedure as described in Example 28, 3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (29y) was prepared (see Table 6).

3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３０ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of 3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (30y) In a similar procedure as described in Example 28, 3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (30y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３１ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (31y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (31y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３２ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (32y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (32y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３３ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (33y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (33y) was prepared (see Table 6).

3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３４ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of 3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (34y) In a similar procedure as described in Example 28, 3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (34y) was prepared (see Table 6).

3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（３５ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of 3- {1- [2- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (35y) In a similar procedure as described in Example 28, 3- {1- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (35y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３６ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (36y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (36y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３７ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (37y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (37y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（３８ｙ）が調製された（表６参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (38y) In a similar procedure as described in Example 28, N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (38y) was prepared (see Table 6).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）の調製
上記実施例２８に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（３９ｙ）が調製された（表６参照）。
（表６）

Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (39y) described in Example 28 above In a similar procedure to N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (39y) Prepared (see Table 6).
(Table 6)

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]−２−オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (40ah)

ステップ１：3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の調製
ｐ-トルアルデヒドの１ｇおよびトリフェニルホスファニリデン酢酸メチルエステルの４．１６ｇ（１２．４５ミリモル）が塩化メチレンに溶解され、その反応溶液は９０℃で一夜撹拌された。得られた混合物が減圧下で濃縮され、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：７）の混合溶媒が１時間撹拌しながらこれに加えられた、次いで、フィルター上で白色固体が除去され、その残留物が濾過され、真空で濃縮されて、3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇを得た（収率：９５％）。 Step 1: Preparation of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) 1 g of p-tolualdehyde and 4.16 g (12.45 mmol) of triphenylphosphanylideneacetic acid methyl ester were dissolved in methylene chloride, The reaction solution was stirred at 90 ° C. overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 7) was added to it with stirring for 1 hour, then the white solid was removed on the filter and the residue was filtered And concentrated in vacuo to give 1.39 g of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) (yield: 95%).

ステップ２：3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の調製
上記ステップ１で調製された3-p-トリル-アクリル酸メチルエステル（４０ａａ）の１．３９ｇが窒素雰囲気下でメタノール溶液（７．９ミリモル）中に溶解された。次いでＰｄ−Ｃがこれに加えられ、室温で１〜２時間水素バルーン下に水素化された。その反応混合物が濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１０）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇを得た（収率：９５％）。 Step 2: Preparation of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab) 1.39 g of 3-p-tolyl-acrylic acid methyl ester (40aa) prepared in Step 1 above was dissolved in a methanol solution ( 7.9 mmol). Pd-C was then added to it and hydrogenated under a hydrogen balloon at room temperature for 1-2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1:10) as eluent to give 1.24 g of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab). Obtained (yield: 95%).

ステップ３：3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の調製
上記ステップ２で調製された3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｂ）の１．２４ｇがアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフランの１００ｍｌに溶解された。次いで、これにリチウムアルミニウムハイドライドの２７ｍｌが０℃で２時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物に蒸留水の３ｍｌ、ＮａＯＨ（１Ｎ）の３ｍｌおよび蒸留水の９ｍｌが順次加えられた後、その混合物は３０分間撹拌され、グラスフィルター中のセライトを用いて濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを得た（収率：９３％）。 Step 3: Preparation of 3-p-tolyl-propan-1-ol (40ac) 1.24 g of 3-p-tolyl-propionic acid methyl ester (40ab) prepared in Step 2 above was dissolved in tetrahydrofuran under argon atmosphere. Dissolved in 100 ml. Next, 27 ml of lithium aluminum hydride was added thereto with stirring at 0 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was sequentially added 3 ml of distilled water, 3 ml of NaOH (1N) and 9 ml of distilled water, and the mixture was stirred for 30 minutes, filtered using Celite in a glass filter, and concentrated in vacuo. It was. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 2) as eluent to give 971 mg of 3-p-tolyl-propan-1-ol (40ac). (Yield: 93%).

ステップ４：トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の調製
塩化メチレン中に溶解された上記ステップ３で調製された3-p-トリル-プロパン-1-オール（４０ａｃ）の９７１ｍｇを含有する反応溶液（６．４６ミリモル）に、塩化トシルの２．４６ｇ（１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミンの３．４ｍｌ（１９．４ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１５８ｍｇ（１．２９ミリモル）が、Ａｒ雰囲気下で０℃で６時間撹拌しながら加えられ、次いでその反応混合物は室温で１２時間撹拌された。その反応混合物が塩化アンモニウムで中和された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：７）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、トルエン-4-スルホン酸-3-p-トリル-プロピルエステル（４０ａｄ）の１．３ｇを得た（収率：７０％）。 Step 4: Preparation of toluene-4-sulfonic acid-3-p-tolyl-propyl ester (40ad) 3-p-tolyl-propan-1-ol ( 40ac) prepared in Step 3 above dissolved in methylene chloride ) In a reaction solution (6.46 mmol) containing 971 mg, 2.46 g (13 mmol) of tosyl chloride, 3.4 ml (19.4 mmol) of diisopropylethylamine and 158 mg of 4- (dimethylamino) pyridine ( 1.29 mmol) was added with stirring at 0 ° C. under Ar atmosphere for 6 hours, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction mixture was neutralized with ammonium chloride, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 7) as eluent to give toluene-4-sulfonic acid-3-p-tolyl-propyl ester (40ad). 1.3 g was obtained (yield: 70%).

ステップ５：アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の調製
アセトニトリル中に溶解された上記ステップ４で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の１．３ｇを含有する反応溶液（４．２７ミリモル）に、アリルアミンの１．６ｍｌ（２１．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンの０．９７ｍｌ（５．５ｍＭ）が１００℃で６時間撹拌しながら加えられた。その反応混合物が１０％ＮａＯＨ溶液で中和された後、その混合物はクロロホルムで抽出され、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、アリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）の６８７ｍｇを得た（収率：８５％）。 Step 5: Preparation of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) Allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) prepared in step 4 above dissolved in acetonitrile To a reaction solution containing 1.3 g of (4.27 mmol), 1.6 ml (21.4 mmol) of allylamine and 0.97 ml (5.5 mM) of diisopropylethylamine were added with stirring at 100 ° C. for 6 hours. It was. After the reaction mixture was neutralized with 10% NaOH solution, the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as eluent to obtain 687 mg of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae). Obtained (yield: 85%).

ステップ６：4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の調製
塩化メチレン溶液の０．５Ｍ中に上記ステップ５で調製されたアリル-(3-p-トリル-プロピル)-アミン（４０ａｅ）６８７ｍｇを溶解している反応溶液（３．６２ミリモル）に、２−メチレン-ペンタンジオン酸−５−メチルエステルの６８３ｍｇ(４．３ミリモル)、1-[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカーボジイミドの９０２ｍｇ（４．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１３３ｍｇ（１．０９ミリモル）がＡｒ雰囲気下で加えられ、その混合物は室温で１０時間撹拌された。得られた混合物が５％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄された後、その混合物は酢酸エチルで抽出され、飽和ＮａＣｌで洗浄された。次いで、その抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の１０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液で洗浄されて、有機層と水層とに分離された。その有機層は無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.05（ｓ，４Ｈ），5.70（ｓ，１Ｈ），5.16-5.07（ｍ，４Ｈ），3.94（ｓ，２Ｈ），3.64（ｔ，Ｊ＝3.3Ｈｚ，３Ｈ），3.36（ｓ，２Ｈ），2.67-2.15（ｍ，６Ｈ），2.28（ｓ，３Ｈ），1.83（ｔ，Ｊ＝7.7Ｈｚ，２Ｈ） Step 6: Preparation of 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (40af) Prepared in Step 5 above in 0.5M of methylene chloride solution. To a reaction solution (3.62 mmol) in which 687 mg of allyl- (3-p-tolyl-propyl) -amine (40ae) was dissolved, 683 mg (4.3 of 2-methylene-pentanedioic acid-5-methyl ester was added. Mmol), 902 mg (4.7 mmol) of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide and 133 mg (1.09 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added under Ar atmosphere. And the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After the resulting mixture was washed with 5% HCl solution (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated NaCl. The extract was then washed with 10 ml of saturated NaHCO 3 solution and NaCl solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and hexane (1: 2) as eluent to give 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl] -pento. 797 mg of 4-enoic acid methyl ester (40af) was obtained (yield: 73%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.05 (s, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.64 (t, J = 3.3 Hz , 3H), 3.36 (s, 2H), 2.67-2.15 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (t, J = 7.7Hz, 2H)

ステップ７：3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２の２００ｍｌ中に溶解されているルテニウム触媒の１８０ｍｇ（０．１ミリモル）を含有する触媒溶液に、上記ステップ６で調製された4-[アリル-(3-p-トリル-プロピル)-カルバモイル]-ペント-4-エン酸メチルエステル（４０ａｆ）の７９７ｍｇ（２．６ミリモル）がＡｒ雰囲気下で加えられた。次いで、その混合物は室温で２４時間撹拌され、濾過され、真空で濃縮された。その生成物は、溶離剤としてＥｔＯＨとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の３９１ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ6.96（ｓ，４Ｈ），6.56（ｓ，１Ｈ），3.67（ｓ，２Ｈ），3.55（ｓ，３Ｈ），3.37（ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ，２Ｈ），2.48（ｔ，Ｊ＝8.2Ｈｚ，６Ｈ），2.19（ｓ，３Ｈ），1.76（ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，２Ｈ） Step 7: Preparation of 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (40ag) CH 2 Cl 2 To the catalyst solution containing 180 mg (0.1 mmol) of the ruthenium catalyst dissolved in 200 ml of 4- [allyl- (3-p-tolyl-propyl) -carbamoyl]-prepared in step 6 above. 797 mg (2.6 mmol) of pent-4-enoic acid methyl ester (40af) was added under Ar atmosphere. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOH and hexane (1: 1) as eluent to give 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl)- 391 mg of 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (40ag) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.96 (s, 4H), 6.56 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H ), 2.48 (t, J = 8.2 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H)

ステップ８：N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４０ａｈ）の調製
上記ステップ７で調製された3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（４０ａｇ）の１００ｍｇがメタノール溶液（０．３３ミリモル）中に溶解され、次いでＮＨ２ＯＫ（０．８２ｍｌ、５．０ミリモル）を含有する１．７Ｍメタノール性懸濁液がこれに０℃で加えられ、得られた混合物は室温で８時間撹拌された。得られた混合物が酢酸の０．０２ｍｌで中和され、１０％メタノール／クロロホルム溶液で希釈され、濾過され、真空で濃縮された。得られた化合物は、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：９）の混合溶媒を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-ｐ-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４０ａｈ）の５０ｍｇを得た（収率：５０％）。
１Ｈ-ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ7.21（ｓ，４Ｈ），6.95（ｓ，１Ｈ），3.96（ｓ，２Ｈ），3.60（ｓ，２Ｈ），2.72（ｓ，５Ｈ），2.45（ｓ，３Ｈ），1.99（ｓ，２Ｈ） Step 8: Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (40ah) Step 7 above Of 100 mg of 3- [2-oxo-1- (3-p-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (40ag) prepared in 1 1.7M methanolic suspension dissolved in (0.33 mmol) and then containing NH 2 OK (0.82 ml, 5.0 mmol) was added to it at 0 ° C. and the resulting mixture was Stir at room temperature for 8 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml of acetic acid, diluted with a 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 9) as an eluent to give N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-p- 50 mg of (tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (40ah) was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.21 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 5H), 2.45 (s , 3H), 1.99 (s, 2H)

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-o-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４１ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (41ah) described in Example 40 above In a similar procedure to N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-o-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (41ah) Prepared (see Table 7).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド（４２ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (42ah) described in Example 40 above In a similar procedure to N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (42ah) Prepared (see Table 7).

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４３ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (43ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (43ah) was prepared (see Table 7).

3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４４ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of 3- {1- [3- (4-Bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (44ah) In a similar procedure as described in Example 40, 3- {1- [3- (4-bromo-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (44ah) was prepared (see Table 7).

3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、3-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（４５ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of 3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide (45ah) In a similar procedure as described in Example 40, 3- {1- [3- (4-chloro-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N -Hydroxy-propionamide (45ah) was prepared (see Table 7).

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４６ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (46ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (46ah) was prepared (see Table 7).

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４７ａｈ）が調製された（表７参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (47ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- {1- [3- (2-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- IL} -propionamide (47ah) was prepared (see Table 7).

N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）の調製
上記実施例４０に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド（４８ａｈ）が調製された（表７参照）。
（表７）
Preparation of N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide (48ah) In a similar procedure as described in Example 40, N-hydroxy-3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3- Il} -propionamide (48ah) was prepared (see Table 7).
(Table 7)

N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(1e') の調製
上記実施例１に記述したと同様の手順で、N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(1e')が調製された（表８参照）。
（表８）
Preparation of N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1e ′) As described in Example 1 above In a similar procedure, N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (1e ′) was prepared ( (See Table 8).
(Table 8)

N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(2h') の調製
Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (2h ')

ステップ１．3-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の調製
トリエチルシラン（0.63 mmol）０．１ｍｌを、０℃で0.7ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解された3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(0.63 mmol)２００ｇを含む反応溶液に加える。反応後混合物は１時間加熱し、溶媒を取り除くためろ過して、真空中で濃縮した。次に、得られた混合物は、クロロフォルム溶液の２０ｍｌに溶かし、有機層と水層に分離した。有機層は、飽和NaHCO3溶液５ｍｌと飽和NaCl溶液の５ｍｌで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとヘキサン（19：1）の溶媒混合物を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f)の５０ｍｇを得た（収率：47％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.89(d,J=1.3 Hz,2H),3.63 (t,J=1.9 Hz,3H), 2.58(s,4H) Step 1. Preparation of 3- (2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2f ) 0.1 ml of triethylsilane (0.63 mmol), 0.7 ml at 0 ° C [3- (1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionic acid methyl ester (0.63 mmol) dissolved in trifluoroacetic acid solution Add to reaction solution containing 200 g. After the reaction, the mixture was heated for 1 hour, filtered to remove the solvent and concentrated in vacuo. Next, the obtained mixture was dissolved in 20 ml of chloroform solution and separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer was washed with 5 ml of saturated NaHCO 3 solution and 5 ml of saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel eluting with a solvent mixture of EtOAc and hexane (19: 1) to give 3- (2-oxo-2,5-1H-pyrrol-3-yl) -50 mg of propionic acid methyl ester (2f) was obtained (yield: 47%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.76 (br t, 1H), 3.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 1.9 Hz, 3H), 2.58 (s, 4H )

ステップ2．3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)の調製
0.33ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0モル、0.33ミリモル）を、ステップ１で調製された3-(2-オキソ-2,5-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2f) 50ｍｇ（0.２９５ミリモル）を含む0.6ｍｌのTHF溶液に−79℃で滴下して加え、30分攪拌した。それに0.3ｍｌの硫酸ジメチル（0.359mmol）を加えた後、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物は次に、2ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃl溶液に溶かし、7ｍｌ酢酸エチルで抽出し、有機層と水層に分離した。有機層は、2ｍｌの飽和NaHCO3溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、18ｍｇの3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)を得た（収率：33％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.65(br t,1H),3.81(s,1H), 3.64(s,3H), 3.01(s, 3H), 2.60(t,4H). Step 2. Preparation of 3- (1-Methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2 g)
0.33 ml of NaHMDS solution (1.0 mol in THF, 0.33 mmol) was added to 50 mg of 3- (2-oxo-2,5-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2f) prepared in step 1. (0.695 mmol) in 0.6 ml THF solution was added dropwise at −79 ° C. and stirred for 30 minutes. 0.3 ml of dimethyl sulfate (0.359 mmol) was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 4 hours. The resulting mixture was then dissolved in 2 ml saturated NH 4 Cl solution, extracted with 7 ml ethyl acetate and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was washed with 2 ml saturated NaHCO 3 solution and 2 ml saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc as the eluent and 18 mg of 3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propion Acid methyl ester (2 g) was obtained (yield: 33%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.65 (br t, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.60 (t, 4H).

ステップ3. N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド(2h)の調整
前記ステップ２で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(2g)18ｍｇをメタノール溶液（0.1ミリモル）に溶かし、次に、０℃でそれにNH2OK（0.09ml, 0.15ミリモル）を含む1.7モルのメタノール性縣濁液を加える。得られた混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物は0.03ｍｌの酢酸で中和し、10％のメタノール／クロロホルム溶液で希釈し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとメタノール（5：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇのN-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオンアミド(2h)を得た（収率：59％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.76(br t,1H),3.84(s,2H), 3.00(s,3H), 2.59（ｔ,J=7.2 Hz,2H),2.42(t,J=7.2 Hz,2H) Step 3. Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (2h) 3- (1 -Methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionic acid methyl ester (2 g) 18 mg was dissolved in methanol solution (0.1 mmol) and then at 0 ° C. NH 2 OK Add 1.7 moles of methanolic suspension containing (0.09 ml, 0.15 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was neutralized with 0.03 ml of acetic acid, diluted with 10% methanol / chloroform solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of EtOAc and methanol (5: 2) as an eluent, and 11 mg of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5 -Dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide (2h) was obtained (yield: 59%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.76 (br t, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t , J = 7.2 Hz, 2H)

3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(3h') の調製
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド(3h')は、上記実施例50に記載したものと同様の操作によって調製した（表9参照）。
（表９）
Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (3h ')
3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (3h ′) was prepared in a manner similar to that described in Example 50 above. (See Table 9).
(Table 9)

N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(4n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(4n')は、上記実施例28に記載したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4n ')
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-1-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (4n ') Prepared by a similar procedure as described in 28 (see Table 10).

N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(5n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(5n')は、前記実施例28に記したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5n ')
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (5n ′) Prepared by a procedure similar to that described in Example 28 (see Table 10).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(6n') の調製
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(6n')は、上記実施例28に記したものと同様の操作によって調製した（表10参照）。
（表１０）
Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6n ')
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (6n ′) Prepared by the same procedure as described in 28 (see Table 10).
(Table 10)

3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-２，５−ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(7w') の調製
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-２，５−ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(7w') は、上記実施例40に記載したものと同様の操作によって調製した（表11参照）。 Preparation of 3- [1- (3-biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (7w ′)
3- [1- (3-Biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (7w ′) was prepared from the above examples. Prepared by a similar procedure as described in 40 (see Table 11).

N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド(8w') の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオンアミド(8w')は、上記実施例40に記載したものと同様の操作によって調製した（表11参照）。
（表１１）
Preparation of N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8w ')
N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide (8w ′) was prepared as described above. Prepared by a similar procedure as described in Example 40 (see Table 11).
(Table 11)

3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド(e1) の調製 Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -N-hydroxypropionamide (e1)

ステップ１．ブト−３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）の調製
0.5ｍｌの1-ブロモ-3-ブテン（4.926ミリモル）と0.94ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（5.396ミリモル）を、0.74ｍｌの2,4−ジメトキシベンジルアミン(a)(4.9２６ミリモル)を塩化メチレンに溶かした反応溶液に攪拌しながら加える。混合物は、室温で終夜攪拌した。反応混合物は、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、436ｍｇの純粋な標記の化合物(b)を得た（収率：40 ％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.1 Hz, 1H),6.41(m,2H),5.75(m,1H), 5.01(m,2H), 3.78(s,3H), 3.77(s, 3H), 3.70(s,2H),2.63(t,J=7.5 Hz,2H),2.24（m,2H）. Step 1. Preparation of but-3-enyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (b)
0.5 ml 1-bromo-3-butene (4.926 mmol) and 0.94 ml diisopropylethylamine (5.396 mmol) were dissolved in 0.74 ml 2,4-dimethoxybenzylamine (a) (4.926 mmol) in methylene chloride. Add to the reaction solution with stirring. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc as an eluent to give 436 mg of pure title compound (b) (yield: 40%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H).

ステップ２．４−[ブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エノイック酸メチルエステル（ｃ）の調製
714ｍｇの2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステル（4.519 ミリモル）と953ｍｇのEDC（4.97１ミリモル）と110ｍｇのDMAP（0.9ミリモル）を、前記ステップ１で調製した化合物(b)を塩化メチレンに溶解した0.5モルの反応溶液に加える。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、5％のＨＣl溶液（10 ｍｌ）と10 ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層と水層に分離した。有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcとヘキサン（1：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、1.39ｇの４−[ブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)-カルバモイル]-ペント-4-エノイック酸メチルエステル（ｃ）を得た（収率：４０％）。 Step 2. Preparation of 4- [but-3-enyl- (2,4-dimethoxybenzyl) -carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (c)
714 mg of 2-methylene-pentanedionate-5-methyl ester (4.519 mmol), 953 mg of EDC (4.971 mmol) and 110 mg of DMAP (0.9 mmol) were added to the compound (b) prepared in Step 1 above in methylene chloride. Add to the dissolved 0.5 molar reaction solution. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 5% HCl solution (10 ml) and 10 ml saturated NaHCO 3 solution, and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using EtOAc and hexane (1: 2) mixed solvent as an eluent, and 1.39 g of 4- [but-3-enyl- (2,4-dimethoxybenzyl) was obtained. -Carbamoyl] -pent-4-enoic acid methyl ester (c) was obtained (yield: 40%).

ステップ3．3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）の調製
上記ステップ２で調製された化合物（ｃ）130ｍｇ（0.360 ミリモル）を、20ｍｇのルテニウム（0.024 ミリモル）をＣＨ２Ｃl2に溶解した触媒溶液に加えた。次に混合物は、室温で２４時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、10８ｇの表記の化合物（ｄ）を得た（収率：９０％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d,J=8.9 Hz, 1H),6.41(m,2H),6.26(t,J=4.3 Hz,1H),4.53
（s,2H）, 3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.62(s,3H),3.28(t, J=7.1 Hz,2H), 2.61-2.47(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9 Step 3. Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (d) 130 mg (0.360 mmol) of compound (c) prepared in 2 was added to a catalyst solution in which 20 mg of ruthenium (0.024 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 . The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 108 g of the title compound (d) (yield: 90%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.26 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.53
(S, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.22 ( m, 2H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 173.6, 164.8, 160.2, 158.5, 134.2, 133.9, 130.4, 118.0, 104.1, 98.3, 55.2, 51.3, 45.0, 44.3, 33.3, 26.6, 23.9

ステップ４．3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-N-ヒドロプロピオナミド(e1) の調製
上記ステップ3で調製された化合物（ｄ）46ｍｇを、メタノール溶液に溶かし(0.138ミリモル)、次に0℃で、それにNH2OK（0.122 ｍｌ、0.207 ミリモル）を含む1.7Mメタノールけん濁液を加え、そのけん濁液を室温で３時間攪拌した。得られた混合物は、0.02 ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、32ｍｇの表記化合物（ｄ）を得た（収率：７３％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.122 (d,J=9.0 Hz, 1H),6.415-6.331 (m,3H), 4.505（s,2H）, 3.750(s,3H),3.744(s,3H),3.271(t,J=6.9Hz,2H),2.552(m,2H),2.381(m,2H),2.220(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ170.1,165.4,160.2, 158.5,135.8,133.5,130.4,117.5,104.2, 98.3,55.3,44.9,44.6,32.8,27.1,23.8 Step 4. Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -N-hydropropionamide (e1) 46 mg of compound (d) prepared in 3 was dissolved in methanol solution (0.138 mmol), then at 0 ° C., 1.7 M methanol suspension containing NH 2 OK (0.122 ml, 0.207 mmol) was added to the solution. The suspension was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 32 mg of the title compound (d) (yield: 73%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.122 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.415-6.331 (m, 3H), 4.505 (s, 2H), 3.750 (s, 3H), 3.744 ( s, 3H), 3.271 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.552 (m, 2H), 2.381 (m, 2H), 2.220 (m, 2H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 170.1, 165.4, 160.2, 158.5, 135.8, 133.5, 130.4, 117.5, 104.2, 98.3, 55.3,44.9, 44.6, 32.8, 27.1, 23.8

N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) の調製
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-プロピオン酸(e2) は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (e2)
N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionic acid (e2) was prepared in the same manner as described in Example 57 above. (See Table 12).

N-ヒドロキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(e3) の調製
N-ヒドロキシ-3-[1-(４−ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-プロピオナミド(e3)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (e3)
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) -propionamide (e3) was described in Example 57 above. It was prepared by the same procedure as that (see Table 12).

3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロオキシプロピオナミド(e4) の調製
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド(e4)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide (e4)
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide (e4) is similar to that described in Example 57 above. Prepared by manipulation (see Table 12).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e5) の調製
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e5)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e5)
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e5) is described in Example 57 above. Prepared by a similar procedure as described (see Table 12).

N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e6) の調製
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェニルエチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(e6)は、上記実施例５７に記載したものと同様の操作によって調製した（表12参照）。
（表１２）
Preparation of N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenylethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e6)
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenylethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (e6) is similar to that described in Example 57 above. Prepared by manipulation (see Table 12).
(Table 12)

3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ１) の調整
Preparation of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f1)

11ｍｇのLiOH・H2O溶液（0.262ミリモル）を、０℃で、3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）（0.174ミリモル）58mg を含む0.75ｍｌのTHF溶液へ滴下して加えた。反応混合物は０℃で２時間そして室温で１時間攪拌した後、5％のＨＣlを加えてpＨ2にした。次に混合物は10ｍｌの酢酸エチルで３度抽出し、有機層は飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロホルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、44 ｍｇの表記化合物（ｆ１）を得た（収率：80％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (m,2H), 6.29(t, J=4.3 Hz,１H),4.54（s,2H）,3.76(s,3H), 3.76(s,3H),3.29(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.56(m,4H), 2.22(m,2H).
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8 11 mg of LiOH.H 2 O solution (0.262 mmol) was added at 0 ° C. with 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3- Yl] -propionic acid methyl ester (d) (0.174 mmol) was added dropwise to a 0.75 ml THF solution containing 58 mg. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 1 hour and then brought to pH 2 by addition of 5% HCl. The mixture was then extracted 3 times with 10 ml of ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 44 mg of the title compound (f1) (yield: 80%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.22 (m, 2H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ177.7, 165.1, 160.1, 158.5, 134.6, 133.9, 130.5, 117.7, 104.1, 98.3, 55.2, 44.9, 44.5, 33.5, 26.3, 23.8

3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2) の調製
3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ2)は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f2)
3- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f2) was prepared by a procedure similar to that described in Example 63 above. (See Table 13).

3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) の調製
3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ3) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。 Preparation of 3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f3)
3- [1- (4-Nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f3) is the same as described in Example 63 above. Prepared by a similar procedure (see Table 13).

3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) の調整
3-[2-オキソ-（3-フェニル-プロピル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ4) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。 Preparation of 3- [2-oxo- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f4)
3- [2-Oxo- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f4) is similar to that described in Example 63 above. Prepared by manipulation (see Table 13).

3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) の調整
3-[2-オキソ-1-（4-フェニル-ブチル）-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｆ5) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。 Preparation of 3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f5)
3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (f5) is the same as described in Example 63 above. Prepared by a similar procedure (see Table 13).

3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) の調整
3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｆ6) は、上記実施例６３に記載したものと同様の操作によって調製した（表13参照）。
（表１３）
Preparation of 3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f6)
3- (2-Oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (f6) was prepared by a procedure similar to that described in Example 63 above. (See Table 13).
(Table 13)

3-(1-ベンジル-2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-プロピオナミド(ｇ1) の調整
ピリジルアミンを、30ｍｇの3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸（0.12ミリモル）をEDCに溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、16 ｍｇの表記化合物（ｇ1）を得た（収率：39％）。 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-pyridin-2-yl-propionamide (g1)
Pyridylamine was added to an organic solvent in which 30 mg of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) propionic acid (0.12 mmol) was dissolved in EDC. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an eluent to obtain 16 mg of the title compound (g1) (yield: 39%).

N-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ2) の調製
Preparation of N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g2)

40ｍｇの1,2-フェニレンジアミン(0.37 ミリモル)と77ｍｇのEDC（0.4ミリモル）と1ｍｇのDMAP（3モル％）を、前記実施例８で調製した3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1ｍｌの塩化メチレンに溶解した反応溶液へアルゴン雰囲気条件下で加えた。混合物を室温で13時間攪拌した後、得られた混合物は酢酸エチルで希釈し、10％NaOH溶液（10ｍｌ）で洗浄した。次に、クロロフォルム50ｍｌで抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、96ｍｇのN-(2-アミノ-フェニル)-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナアミド(ｇ2)を得た（収率：91％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.29(s,1H), 7.29-7.19(m,5H), 7.13(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99-6.94 (m,1H), 6.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 6.37(t,1H, J=8.4 Hz), 4.57 (t,2H, J=7.4 Hz), 3.88(s,2H), 3.29-3.21 (m,2H), 2.68(t,2H, J=6.5Hz), 2.59(t,2H,6.5 Hz), 2.26-2.217 (m,2H). 40 mg of 1,2-phenylenediamine (0.37 mmol), 77 mg of EDC (0.4 mmol) and 1 mg of DMAP (3 mol%) were prepared according to 3- (1-benzyl-2-oxo-1) prepared in Example 8 above. , 2,5,6-Tetrahydro-pyridin-3-yl) propionic acid was added to a reaction solution dissolved in 1 ml of methylene chloride under argon atmosphere. After the mixture was stirred at room temperature for 13 hours, the resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% NaOH solution (10 ml). It was then extracted with 50 ml of chloroform, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an eluent, and 96 mg of N- (2-amino-phenyl) -3- (1-benzyl-2 -Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g2) was obtained (yield: 91%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ8.29 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 5H), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.68 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H ), 2.68 (t, 2H, J = 6.5Hz), 2.59 (t, 2H, 6.5 Hz), 2.26-2.217 (m, 2H).

N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ3) の調製
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナアミド(ｇ3) は、上記実施例６９と７０に記載したものと同様の操作によって調製した（表14参照）。 Preparation of N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g3)
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g3) is Prepared by a similar procedure as described in Examples 69 and 70 above (see Table 14).

N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ4) の調製
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ4) は、上記実施例６９と７０に記載したものと同様の操作によって調製した（表14参照）。
（表１４）
Preparation of N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g4)
N- (2-amino-phenyl) -3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g4) is Prepared by a similar procedure as described in Examples 69 and 70 above (see Table 14).
(Table 14)

N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｇ5) の調製
Preparation of N-benzyloxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (g5)

ベンジルオキシアミンを、前記実施例１２で調製された3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸30ｍｇ（0.15ミリモル）をEDC中に溶かした有機溶媒に加えた。得られた化合物は、酢酸エチル／クロロホルム（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、41ｍｇの表記化合物 (ｇ5)を得た（収率：75％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.15(m,1H), 6.34(br t, 1H), 4.88(s, 2H), 3.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.16(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19(dd, J=11.4, 7.1 Hz, 2H). Benzyloxyamine was prepared by adding 30 mg (0.15 mmol) of 3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid prepared in Example 12 above to EDC. It was added to the organic solvent dissolved therein. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using an ethyl acetate / chloroform (1: 1) mixed solvent as an eluent to obtain 41 mg of the title compound (g5) (yield: 75%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.41-7.15 (m, 1H), 6.34 (br t, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.19 (dd, J = 11.4 , 7.1 Hz, 2H).

3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド(j1) の調製 Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide (j1)

ステップ１． 3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）の調製
前記実施例１のステップ3で調製した3−[１-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）50ｍｇ（0.16ミリモル）を、室温で、メタノールへ溶解した。次に、それにZn 154ｍｇ（2.36ミリモル）と酢酸0.01ｍｌ（0.16ミリモル）を加えた。混合物は８０℃で20時間攪拌した。得られた化合物は、酢酸エチルとヘキサンの（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、43ｍｇの3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）を得た（収率：92％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.11(ｄ, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.3 Hz), 6.33(t, 1H, J=4.3 Hz), 4.66(d, 2H, J=7.5 Hz), 3.63(s, 3H), 3.29(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.63(t, 2H, J=6.9 Hz), 2.54(,2H, J=6.6 Hz), 2.28(t, 2H, J=4.2 Hz) Step 1. Preparation of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) Step 3 of Example 1 above 3- [1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (d) 50 mg (0.16 mmol) prepared in Was dissolved in methanol at room temperature. Next, 154 mg (2.36 mmol) Zn and 0.01 ml (0.16 mmol) acetic acid were added to it. The mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a (1: 1) mixed solvent of ethyl acetate and hexane as an eluent, and 43 mg of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo was obtained. -1,2,5,6-Tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) was obtained (yield: 92%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 6.33 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.54 (, 2H, J = 6.6 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 4.2 Hz)

ステップ2． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）の調製
前記ステップ１によって調整された3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｈ）17.5 mgを塩化メチレン溶液に溶かした（0.06ミリモル）。そして次に，6μmolの(AcO)2O (0.07ミリモル)と0.01 mol のトリエチルアミン(0.08ミリモル)と1.0 mgのＤＭＡＰ(0.008ミリモル)をそれに加え，混合物を０℃で３時間撹拌した。反応は，メタノールを加えることによって停止され，混合物は10mlの酢酸エチルで３度抽出した。有機層は，飽和NaCl溶液で洗浄し，無水MgSO4で乾燥し，ろ過をして，真空中で濃縮した。得られた化合物は，酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し，46 ｍｇの3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）を得た（収率：44％）。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)， 7.40(d，2H，J=8.4 Hz)， 7.10(d，2H，J=8.4 Hz)，6.29(t，1H，J=4.2 Hz)， 4.50(s，2H)， 3.61(s，3H)，3.22(t，2H，J=7.1 Hz)，2.59(t，2H，J=7.1 Hz)，2.51(d，2H，J=6.6 Hz)， 2.22(dd，2H，J=6.9 Hz)， 2.09(s，3H) Step 2. Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) 17.5 mg of 3- [1- (4-amino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (h) was dissolved in a methylene chloride solution. (0.06 mmol). And then 6 μmol (AcO) 2O (0.07 mmol), 0.01 mol triethylamine (0.08 mmol) and 1.0 mg DMAP (0.008 mmol) were added to it and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction was stopped by adding methanol and the mixture was extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an eluent, and 46 mg of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) was obtained (yield: 44%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.51 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.22 (dd, 2H, J = 6.9 Hz), 2.09 (s, 3H)

ステップ3． 3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-プロピオナミド（ｊ１）の調製
Step 3. Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-propionamide (j1)

前記ステップ２によって調製された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をメタノールのような有機溶媒に溶かし，アミン塩と反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ハイドロオキシ-プロピオンアミド（ｊ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz，2H)，7.23(d，J=8.0 Hz，2H)，6.44(br t， 1H)，4.57(s，2H)，3.33(t，J=6.5 Hz，6H)，2.57(br t，2H)，2.30-2.26(m，4H)，2.10(s， 2H) 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (i) prepared according to Step 2 above 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl]-is dissolved in an organic solvent such as methanol and reacted with an amine salt. N-Hydroxy-propionamide (j1) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 (br t, 1H), 4.57 (s, 2H ), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 2.57 (br t, 2H), 2.30-2.26 (m, 4H), 2.10 (s, 2H)

N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) の調製
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3，6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド(ｊ２) は、上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）。 Preparation of N-4- [5- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide (j2)
N-4- [5- (2-Hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide (j2) is obtained in Example 74 above. Prepared by a similar procedure as described (see Table 15).

N-2-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]プロピオナミド(j3)の調製
N-2-ヒドロオキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]プロピオナミド(j3) は，上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）。 Preparation of N-2-hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] propionamide (j3)
N-2-Hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] propionamide (j3) Prepared by a similar procedure as described in 74 (see Table 15).

N-2-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオンアミド(j4)の調製
N-2-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド(j4) は，上記実施例７４に記載したものと同様の操作によって調製した（表15参照）
（表１５）
N-2-hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (j4) Preparation of
N-2-hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide (j4) is Prepared by a similar procedure as described in Example 74 above (see Table 15).
(Table 15)

3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)の調製
Preparation of 3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k)

前記実施例１８のステップ２によって調製された3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル（ｉ）をテトラヒドロフランのような有機溶媒に溶かし，LiOHと反応させ，3-[1-(4-アセチルアミノ-バンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ)を得た。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.50(d，J=8.0 Hz，2H)，7.23(d，J=8.6 Hz，2H)，6.45(t,J=4.5 Hz, 1H),4.58(s，2H)，3.32(t，J=7.5 Hz,3H)，2.57( t，J=7.5 Hz,2H)，2.46(t,J=7.5 Hz, 2H) 3- [1- (4-Acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester prepared by Step 2 of Example 18 above (I) is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran and reacted with LiOH to give 3- [1- (4-acetylamino-vanyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridine-3- Yl] -propionic acid (k) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H)

3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２)の調製
3-[1-(4-ベンゾイルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ２) は，上記実施例７８8に記載したものと同様の操作によって調製した（表16参照）。 Preparation of 3- [1- (4-benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k2)
3- [1- (4-Benzoylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k2) is as described in Example 788 above. (See Table 16).

3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3)の調製
3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル]-2-オキソ-1，2，5，6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(ｋ3) は，上記実施例７８に記したものと同様の操作によって調整した（表16参照）。
（表１６）
3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k3) Preparation
3-2-Oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl] -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (k3) is , And was adjusted by the same operation as described in Example 78 (see Table 16).
(Table 16)

N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ) の調整 Preparation of N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m)

ステップ１． [1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）の調製
3-[1-(2-4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルを窒素雰囲気でアルコール溶媒中に溶かした。次に、それにPd-Cを加え、混合物は室温で１から２時間水素バルーンで水素化された。反応混合物は、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサンの（1：1）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）を得た（収率：74％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(d,1H, J=8.4 Hz),6.42(d, 2H,J=7.2 Hz), 4.51(ab, 2H, J=32.9,7.4Hz),3.76(s,6H),3.66(s,3H),3.24-3.18(m,2H),2.93-2.72(m, 2H), 2.56-2.43(m, 1H),1.98-1.55(m,4H) Step 1. Preparation of [1- (2-4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (l)
3- [1- (2-4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-piperidin-3-yl] -propionic acid methyl ester was dissolved in an alcohol solvent in a nitrogen atmosphere. Then Pd-C was added to it and the mixture was hydrogenated with a hydrogen balloon for 1-2 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using an EtOAc / hexane (1: 1) mixed solvent as an eluent, and [1- (2-4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidine- 3-Iyl] -acetic acid methyl ester (l) was obtained (yield: 74%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.42 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.51 (ab, 2H, J = 32.9, 7.4 Hz) , 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 4H)

ステップ２．N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ) の調製
前記ステップ１によって調製された[1-(2-4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｌ）は、アミン塩と反応させてN-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｍ)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.267.17(m5H),3.61-3.44(m 2H), 3.08-2.83(m 4H), 2.56-2.16(m 4H) Step 2. Preparation of N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m)
[1- (2-4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (l) prepared by Step 1 above was reacted with an amine salt to give N-hydroxy-3 -(2-Oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide (m) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.267.17 (m5H), 3.61-3.44 (m 2H), 3.08-2.83 (m 4H), 2.56-2.16 (m 4H)

2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１) の調製
ステップ１．3-(ベンジル-3-ブテニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）の調製
2-メチレン−ペンタン ジオキサン-5-メチルエステルとEDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製されたブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶かした反応溶液に加えた。混合物を室温で５時間攪拌すると3-(ベンジル-ブト-3-エニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.30-7.19(m,5H), 5.69(br t,1H),5.23(s,2H),5.00(t,2H, J=12.6 Hz),4.74(s,2H),3.61(s,3H),3.42(s,4H),2.30(q,2H,J=7.2 Hz) Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p1)
Step 1. Preparation of 3- (Benzyl-3-butenyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (n)
2-Methylene-pentanedioxane-5-methyl ester, EDC and DMAP, but-3-enyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (b) prepared by Step 1 of Example 1 above to methylene chloride It was added to the dissolved reaction solution. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours to give 3- (benzyl-but-3-enyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (n).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.19 (m, 5H), 5.69 (br t, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 2.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz)

ステップ２． [1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）の調製
前記ステップ１で調製された3-(ベンジル-ブト-3-エニル-カルバモイル)-ブト-3-エノン酸メチルエステル（n）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒をCH2Cｌ2のような有機溶媒に溶解した触媒溶液に加えて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(ｄ,1H,J=6.2 Hz),6.42-6.36(m,3H), 4.54(s,2H),3.76(d, 6H,J=3.0 Hz),3.66(s,3H),3.35(t,2H,J=6.9 Hz),3.28 (s,2H),2.29 (ab,2H,J=11.3,3.4 Hz) Step 2. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) Prepared in step 1 above Solution of 3- (benzyl-but-3-enyl-carbamoyl) -but-3-enoic acid methyl ester (n) dissolved in a grub catalyst such as ruthenium in an organic solvent such as CH 2 Cl 2 In addition, [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.42-6.36 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (d, 6H, J = 3.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.28 (s, 2H), 2.29 (ab, 2H, J = 11.3, 3.4 Hz)

ステップ3. 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１) の調製
Step 3. Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p1)

前記ステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）をアルコール溶媒に溶解し、アミン塩と反応させて、2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ１)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.14(ｄ,J=8.7Hz,1H),6.54(br t,1H) 6.44(d,J=6.0Hz,2H), 4.55(s,2H),3.78(s,6H),3.41-3.32(m,2H),3.20(s,2H),2.0(d,J=4.5Hz,2H) [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) prepared in Step 2 above was used as an alcohol solvent. Dissolve and react with amine salt to give 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p1) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (br t, 1H) 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H) , 3.78 (s, 6H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.0 (d, J = 4.5Hz, 2H)

2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ2) の調製
2-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ2) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。 Preparation of 2- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p2)
2- (1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (p2) was prepared in the same manner as described in Example 82 above. (See Table 17).

N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ3) の調製
N-ヒドロキシ-2-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ3) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。 Preparation of N-hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p3)
N-hydroxy-2- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p3) Prepared by a similar procedure as described in Example 82 (see Table 17).

N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロオキシ-アセトアミド(ｐ4) の調製
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ4) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。 Preparation of N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p4)
N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p4) Prepared by a similar procedure as described in Example 82 (see Table 17).

N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ5) の調製
N-ヒドロキシ-2-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｐ5) は、上記実施例８２に記載したものと同様の操作によって調製した（表17参照）。
（表１７）
Preparation of N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p5)
N-hydroxy-2- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (p5) Prepared by a similar procedure as described in Example 82 (see Table 17).
(Table 17)

[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(q1) の調製
Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (q1)

TFAに溶解された前記実施例26のステップ２によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）を、LiOHと反応させて[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(q1)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.18(ｄ, J=8.7Hz, 1H), 6.54(t, J=4.3 Hz, 1H) 6.45(d, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 3.79(s, 6H), 3.39(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.32(ab, J=11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H) [1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid prepared by Step 2 of Example 26, dissolved in TFA The methyl ester (o) is reacted with LiOH to give [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy- Acetamide (q1) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.3 Hz, 1H) 6.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.60 ( s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.32 (ab, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 2H)

(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) の調製
(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q2) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。 Preparation of (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q2)
(1-Benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q2) was prepared by a procedure similar to that described in Example 87 above (Table 18). reference).

(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) の調製
(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q3) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。 Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q3)
(2-Oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q3) was prepared by a procedure similar to that described in Example 87 above (Table 18). reference).

[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q4) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。 Preparation of [2-oxo-1- (3-phenethyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q4)
[2-Oxo-1- (3-phenethyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q4) is the same procedure as described in Example 87 above. (See Table 18).

[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェネチル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(q5) は、上記実施例８７に記載したものと同様の操作によって調製した（表18参照）。
（表１８）
Preparation of [2-oxo-1- (3-phenethyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q5)
[2-Oxo-1- (3-phenethyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -acetic acid (q5) was prepared in the same manner as described in Example 87 above. (See Table 18).
(Table 18)

2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ1) の調製 Preparation of 2- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s1)

ステップ１．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）の調製
26ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル（o）（0.08ミリモル）をAr雰囲気でメタノールに溶解した。そこへ1.7ｍｇの10％Pd-Cを加え、混合物は水素バルーンで水素化した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、25ｍｇの[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）を得た（収率：99％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.13(ｄ,J=8.4Hz,2H), 6.41(dd,J=8.4 Hz,2H),6.41(s,1H), 4.51(dd,J=32.7Hz,14.9Hz,2H),3.76(s,6H),3.66(s,3H),3.22(dd,J=7.5,4.6Hz,2H),2.90(dd,J=15.9, 5.1Hz,1H),2.76(m,1H),2.52(dd,J=16.2,7.5 Hz,2H),1.98-1.55(m,4H). Step 1. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r)
26 mg of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) acetic acid methyl ester (o) (0.08 mmol) in methanol under Ar atmosphere Dissolved in. Thereto was added 1.7 mg of 10% Pd—C, and the mixture was hydrogenated with a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography to obtain 25 mg of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r). (Yield: 99%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 32.7Hz, 14.9Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 7.5,4.6Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.9, 5.1Hz, 1H) , 2.76 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.55 (m, 4H).

ステップ2．[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド（ｓ１）の調製
ステップ１によって調製された[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル（ｒ）をアミン塩と反応させて、[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド（ｓ１）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(ｄ,J=9.0Hz,1H),6.46(t,J=4.65Hz, 2H), 4.56(q,J=7.2,23.7Hz,2H),3.79(s,6H),3.31-3.19(m,2H),2.86-2.69(m,2H),2.41(d,J=14.1Hz,1H),1.89-1.79(m,2H). Step 2. Preparation of [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s1)
[1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -acetic acid methyl ester (r) prepared by Step 1 is reacted with an amine salt to give [1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -2-oxo-piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s1) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 4.65 Hz, 2H), 4.56 (q, J = 7.2, 23.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.1Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H).

(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ2) の調製
(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ2) は、上記実施例９２に記載したものと同様の操作によって調製した（表19参照）。 Preparation of (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s2)
(2-Oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -N-hydroxy-acetamide (s2) was prepared by a procedure similar to that described in Example 92 above (see Table 19).

[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ3) の調製
[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド(ｓ3) は、上記実施例９２に記載したものと同様の操作によって調製した（表19参照）。
（表１９）
Preparation of [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s3)
[2-Oxo-1- (3-phenyl-propyl) -piperidin-3-yl] -N-hydroxy-acetamide (s3) was prepared by a procedure similar to that described in Example 92 above (Table 19). reference).
(Table 19)

4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ１) の調製 Preparation of 4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydroxy-butyramide (v1)

ステップ１． 5-[(4-メトキシ-ベンジル)-3-ブテニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）の調製
2-メチレン‐ペンタン ジオネート-5-メチルエステル、EDCとDMAPを、前記実施例１のステップ１によって調製されたブト-３−エニル-(2,4-ジメトキシベンジル)アミン（ｂ）を塩化メチレンに溶解した反応溶液に加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌され、5-[(4-メトキシ-ベンジル)-ブト-3-エニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を得た。 Step 1. Preparation of 5-[(4-methoxy-benzyl) -3-butenyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t)
2-Methylene-pentanedionate-5-methyl ester, EDC and DMAP, and but-3-enyl- (2,4-dimethoxybenzyl) amine (b) prepared by Step 1 of Example 1 above into methylene chloride. Added to the dissolved reaction solution. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours to give 5-[(4-methoxy-benzyl) -but-3-enyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t).

ステップ2． 4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）の調製
上記ステップ１によって調製された5-[(4-メトキシ-ベンジル)-ブト-3-エニル-カルバモイル]-5-ヘキセノイン酸メチルエステル（ｔ）を、ルテニウムのようなグラッブ触媒（Ｉ）をCH2Cｌ2のような有機溶媒に溶解した触媒溶液に加えて、4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19(ｄ,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4 Hz,2H), 6.25(t,J=4.2 Hz,1H),4.54(s,2H), 3.77(s,3H),3.65(s,3H),3.25(t,J=6.9 Hz,2H),2.33(t,J=7.3 Hz,4H), 2.24(q,J=4.5Hz,2H),1.80(t,J=7.2Hz,2H),1.56(s,2H) Step 2. Preparation of 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester (u) According to step 1 above Prepared 5-[(4-methoxy-benzyl) -but-3-enyl-carbamoyl] -5-hexenoic acid methyl ester (t), a rubbing catalyst such as ruthenium (I) as CH 2 Cl 2 In addition to the catalyst solution dissolved in an organic solvent, 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester ( u) got.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 4.5Hz, 2H), 1.80 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.56 (s, 2H)

ステップ3． 4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロ-ブチルアミド（ｖ１）の調製
ステップ２によって調製された4-[1−(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-酪酸メチルエステル（u）をアルコール溶媒に溶解し、アミン塩と反応させて、4-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロ-ブチルアミド（ｖ１）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.19-7.15(m,2H),6.83(d,J=7.8Hz,2H), 6.28(br t,1H), 4.53(s,2H),3.76(s,3H),3.25(dt,JA=7.5Hz,JB=1.8Hz,2H),2.38-2.23(m, 6H),1.85-1.76(m, 2H). Step 3. Preparation of 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydro-butyramide (v1)
4- [1- (4-Methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyric acid methyl ester (u) prepared by Step 2 in an alcohol solvent Dissolve and react with amine salt to give 4- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -N-hydro-butyramide ( v1) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ7.19-7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.28 (br t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (dt, JA = 7.5Hz, JB = 1.8Hz, 2H), 2.38-2.23 (m, 6H), 1.85-1.76 (m, 2H).

4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ２) の調整
4-(1-フェネチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-ブチルアミド(ｖ２) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。 Preparation of 4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide (v2)
4- (1-phenethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-butyramide (v2) was prepared in the same manner as described in Example 95 above. (See Table 20).

N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) の調整
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ3) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。 Preparation of N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v3)
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v3) is described in Example 95 above. Prepared by a similar procedure as described (see Table 20).

N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) の調整
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチルアミド(ｖ4) は、上記実施例９５に記載したものと同様の操作によって調製した（表20参照）。
（表２０）
Preparation of N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v4)
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide (v4) is described in Example 95 above. Prepared by a similar procedure as described (see Table 20).
(Table 20)

3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ) の調製
50ｍｇの3-[1-(2、4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸(0.157ミリモル)を1ｍｌのトリフロロ酢酸溶液に溶解した。次に、トリエチルシラン(0.465ミリモル)がそれに加えられ、混合物が80℃で20分間加熱された。真空中で溶媒が除去され、その残渣がメタノールと酢酸エチルの混合溶液で再結晶され、3-（2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)]-プロピオン酸（ｇ）13ｍｇを得られた（収率：50％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.51(m,1H),3.31(m,2H),2.50(m,4H),2.32(m,2H)
13C-NMR(75MHz, CD3OD),δ176.7,168.6,138.4,134.5,4.03,34.1,27.1,25.0 Preparation of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (g)
50 mg of 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid (0.157 mmol) was added to 1 ml of trifluoroacetic acid solution. Dissolved. Then triethylsilane (0.465 mmol) was added to it and the mixture was heated at 80 ° C. for 20 minutes. The solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized with a mixed solution of methanol and ethyl acetate to give 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)]-propionic acid (G) 13 mg was obtained (yield: 50%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.51 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.32 (m, 2H)
13 C-NMR (75 MHz, CD 3 OD), δ176.7, 168.6, 138.4, 134.5, 4.03, 34.1, 27.1, 25.0

N-ベンジルオキシ-3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(ｈ) の調製
29ｍｇの3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸(ｇ)を0.5ｍｌのDMFに溶かした（0.171ミリモル）。それに30ｍｇのBnONH2・ＨＣl（0.188ミリモル）と0.033ｍｌのジイソプロピルメチルアミン（0.189ミリモル）と43ｍｇのEDC（0.224 ミリモル）と5ｍｇのDMAP（0.041ミリモル）をそれに加えて、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物は、7ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣl（1ｍｌ）と飽和NaHCO3溶液（1ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過をして、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの表記化合物（ｈ）を得た（収率：55％）。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.28(s, br,1H),7.35(m,5H),6.45(s,br,1H),5.70(s,br,1H), 4.87(s,2H),3.47(s,br,2H),2.53(m,2H),2.27(m,4H).
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1 Preparation of N-benzyloxy-3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (h)
29 mg of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid (g) was dissolved in 0.5 ml of DMF (0.171 mmol). To it was added 30 mg BnONH 2 · HCl (0.188 mmol), 0.033 ml diisopropylmethylamine (0.189 mmol), 43 mg EDC (0.224 mmol) and 5 mg DMAP (0.041 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. . The mixture was diluted with 7 ml of ethyl acetate and washed with 5% HCl (1 ml) and saturated NaHCO 3 solution (1 ml). The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an eluent to obtain 126 mg of the title compound (h) (yield: 55%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.28 (s, br, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.45 (s, br, 1H), 5.70 (s, br, 1H), 4.87 (s , 2H), 3.47 (s, br, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.27 (m, 4H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ170.1, 166.9, 137.8, 135.6, 133.0, 129.1, 128.5, 78.0, 39.7, 32.8, 26.9, 24.1

3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオアミド(j1)の調製
ステップ１． 3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(ｆ) の調整
310ｍｇの3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル(d)（0.93 ミリモル）を3ｍｌのトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。次に、それに0.222ｍｌのトリエチルシラン（1.395ミリモル）を加えて、混合物を８０℃で２０分加熱した。溶媒は真空で取り除き、残渣は20ｍｌのクロロフォルムで希釈した。有機層は、5ｍｌの飽和NaHCO3溶液と5ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄した。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、126ｍｇの表記化合物（ｆ）を得た（収率：55％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.64(s, br, 1H), 6.35(t, J=3.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.31(m, 2H),2.48(m,4H),2.26(m,2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCL3)δ173.4,166.8,136.1,133.5,51.4,39.5,33.1,26.0,24.0 Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propioamide (j1)
Step 1. Preparation of 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (f)
3 ml of 310 mg 3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester (d) (0.93 mmol) In trifluoroacetic acid solution. Then 0.222 ml of triethylsilane (1.395 mmol) was added to it and the mixture was heated at 80 ° C. for 20 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with 20 ml of chloroform. The organic layer was washed with 5 ml saturated NaHCO 3 solution and 5 ml saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc solvent as an eluent to obtain 126 mg of the title compound (f) (yield: 55%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.64 (s, br, 1H), 6.35 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.48 ( m, 4H), 2.26 (m, 2H)
13 C-NMR (75 MHz, CDCL 3 ) δ 173.4, 166.8, 136.1, 133.5, 51.4, 39.5, 33.1, 26.0, 24.0

ステップ２． 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）の調製
ステップ１によって調製した3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル40ｍｇ（0.218ミリモル）を含む0.5ｍｌのTHF溶液に、0.220ｍｌのNaHMDS溶液（THF中1.0モル、0.22ミリモル）を−79℃で滴下して加え、−79℃で３０分攪拌した。反応混合物に0.028ｍｌの臭化アリル（0.327ミリモル）を加えた後、０℃で３時間攪拌した。反応混合物は2ｍｌの飽和NH4Cｌで停止し、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液と2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄された。次に、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAc／ヘキサン（1：2）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、36ｍｇの表記化合物（i1）を得た（収率：74％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.28(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.14(m, 2H), 3.99(d, J=5.7 Hz 2H), 3.61(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.27(m, 2H)
13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8 Step 2. Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i1) 3- (2-oxo-1 , 2,5,6-Tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester in 0.5 ml THF solution, 0.220 ml NaHMDS solution (1.0 mol in THF, 0.22 mmol) − The mixture was added dropwise at 79 ° C, and the mixture was stirred at -79 ° C for 30 minutes. After adding 0.028 ml of allyl bromide (0.327 mmol) to the reaction mixture, the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with 2 ml saturated NH 4 Cl and then the organic layer was extracted with 7 ml ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 2 ml saturated NH 4 Cl solution and 2 ml saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using an EtOAc / hexane (1: 2) mixed solvent as an eluent to obtain 36 mg of the title compound (i1) (yield: 74%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.28 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz 2H), 3.61 (s, 3H ), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.27 (m, 2H)
13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ173.6, 164.6, 134.3, 134.1, 133.3, 117.1, 51.4, 49.0, 44.6, 33.3, 26.6, 23.8

ステップ3. 3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラハイドロ-ピリジン-3-イル)-N-ハイドロオキシ-プロピオアミド(j1)の調製
前記ステップ２から得られた3-(1-アリル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（i1）24ｍｇをメタノール溶液に溶解した（0.11 ミリモル）。次にそれに０℃で1.7モルのNH2OK懸濁液0.122ｍｌ（0.207ミリモル）を加えて、室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、11ｍｇの表記化合物（ｊ1）を得た（収量：48％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.39(br t, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.17(d, J=5.4 Hz 1H), 5.12(s, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28(m, 6H) Step 3. Preparation of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxy-propioamide (j1)
24 mg of 3- (1-allyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i1) obtained from Step 2 was dissolved in a methanol solution ( 0.11 mmol). Next, 0.122 ml (0.207 mmol) of a 1.7 molar NH 2 OK suspension was added thereto at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 11 mg of the title compound (j1) (yield: 48%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.39 (br t, 1H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.17 (d, J = 5.4 Hz 1H), 5.12 (s, 1H), 3.98 ( d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H)

N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(j２)の調製 Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (j2)

ステップ１． 3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル(i2) の調製
0.22ｍｌの1.0モルNaHMDSのTHF溶液（0.22ミリモル）を、実施例３のステップ１で調製された3-(2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステ（ｆ）（0.44ミリモル）を80ｍｇ含むTHF溶液0.5ｍｌに、−79℃で滴下して加え、それから30分攪拌した。反応混合物に0.48ｍｌの臭化メチル（0.48ミリモル）を加えて、溶液を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液で停止し、次に有機層は7ｍｌの酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層は、2ｍｌの飽和NH4Cｌ溶液、そして続いて2ｍｌの飽和NaCl溶液で洗浄された。それから有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、62ｍｇの表記化合物（i2）を得た（収率：72％）。 Step 1. Preparation of 3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester (i2)
0.22 ml of 1.0 M NaHMDS in THF (0.22 mmol) was added to 3- (2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propion prepared in Step 1 of Example 3. To 0.5 ml of a THF solution containing 80 mg of acid methyl ester (f) (0.44 mmol) was added dropwise at −79 ° C., and then stirred for 30 minutes. To the reaction mixture 0.48 ml of methyl bromide (0.48 mmol) was added and the solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with 2 ml saturated NH 4 Cl solution and then the organic layer was extracted with 7 ml ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 2 ml of saturated NH 4 Cl solution followed by 2 ml of saturated NaCl solution. The organic layer was then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc as an eluent to obtain 62 mg of the title compound (i2) (yield: 72%).

ステップ２． N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド(j２)の調製
前記ステップ１で調製された3-(1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル50ｍｇをメタノール溶液（0.25ミリモル）に溶解し、それから０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.122ｍｌ（0.207ミリモル）を加えて、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、10ｍｌの酢酸エチルで希釈し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（1：20）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、19ｍｇの表記化合物（j2）を得た（収率：35％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.15(t, J=4.3 Hz, 1H), 3.41(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 2.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.22(t, J=7.5 Hz, 2H) Step 2. Preparation of N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide (j2)
50 mg of 3- (1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid methyl ester prepared in Step 1 was dissolved in a methanol solution (0.25 mmol). Then at 0 ° C., 0.122 ml (0.207 mmol) of 1.7 molar NH 2 OK methanol suspension was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting compound was purified by silica gel column chromatography using a methanol / chloroform (1:20) mixed solvent as an eluent to obtain 19 mg of the title compound (j2) (yield: 35%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.15 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H)

N-ヒドロキシ-3-(1-ナフタレン-2-イル-メチル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミドの調製
70mgの3-[1-(ナフチル-2-イル)メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノール溶液に溶解した(0.22ミリモル)。そしてそれから、それに０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.64ｍｌ（1.08ミリモル）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、10％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）の混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、６１ｍｇの表記化合物（j2）を得た（収率：95％）(表２１参照）。 Preparation of N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-yl-methyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide
70 mg of 3- [1- (naphthyl-2-yl) methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester was dissolved in methanol solution (0.22 mmol). ). And then, at 0 ° C., 0.64 ml (1.08 mmol) of 1.7 molar NH 2 OK methanol suspension was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid and concentrated in vacuo. The obtained solid was filtered with a 10% methanol / chloroform mixed solvent and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using a mixed solvent of methanol / chloroform (1: 9) as an eluent to obtain 61 mg of the title compound (j2) (yield: 95%) (Table 21).

N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミドの調製
60mgの3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル)-エチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオン酸メチルエステルをメタノールに溶解し、0.20ミリモル溶液とし、そしてそれから、それに０℃で、1.7モルのNH2OKメタノール懸濁液0.6ｍｌ（1.02ミリモル）を加えて、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。生じた混合物は0.02ｍｌの酢酸で中和し、真空中で濃縮した。得られた固体は、10％メタノール／クロロフォルム混合溶媒でろ過し、真空中で濃縮した。得られた化合物は、メタノール／クロロフォルム（１：９）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、44ｍｇの表記化合物を得た（収率：73％）(表２１参照）。
（表２１）
Preparation of N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide
60 mg of 3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl) -ethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionic acid methyl ester is dissolved in methanol, To the 0.20 mmol solution was then added 0.6 ml (1.02 mmol) of 1.7 molar NH 2 OK methanol suspension at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid and concentrated in vacuo. The obtained solid was filtered with a 10% methanol / chloroform mixed solvent and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by silica gel column chromatography using a methanol / chloroform (1: 9) mixed solvent as an eluent to obtain 44 mg of the title compound (yield: 73%) (see Table 21).
(Table 21)

3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-ヒドロキシ-プロピオナミド(e1)の調製 Preparation of 3- (1-benzyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl) -hydroxy-propionamide (e1)

ステップ１． ベンジル-ペント-4-エニル-アミン(ｂ) の調製
0.397ｍｌの５−ブロモ-1-ペンテン(3.35ミリモル)と0.67mlのジイソプロピルエチルアミン(3.96ミリモル)をアセトニトリルに溶解された0.74ｍｌのベンジルアミン(a)（4.93ミリモル）を含む反応溶液に攪拌しながら加えられ、混合物が室温で終夜攪拌された。反応混合物は、飽和NaCｌ溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた化合物は、EtOAcを溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、236ｍｇの表記化合物（ｂ）を得た（収率：44％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),5.92-5.78(m,1H),5.09-4.98 (m,2H), 3.80(s,2H), 2.67(t,J=7.5Hz,),2.14(q,J=7.5Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.41(br,1H) Step 1. Preparation of benzyl-pent-4-enyl-amine (b)
While stirring 0.397 ml of 5-bromo-1-pentene (3.35 mmol) and 0.67 ml of diisopropylethylamine (3.96 mmol) in 0.74 ml of benzylamine (a) (4.93 mmol) dissolved in acetonitrile, the reaction solution was stirred. Was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained compound was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc as an eluent to obtain 236 mg of the title compound (b) (yield: 44%).
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ7.35-7.24 (m, 5H), 5.92-5.78 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.5Hz,), 2.14 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.41 (br, 1H)

ステップ２． 4-(ベンジル-ペント-４-エニル-カルバモイル)-ペント-４−エノン酸メチルエステル(c）の調製
320ｇの2-メチレン−ペンタン ジオネート-5-メチルエステル（2.02ミリモル）、340ｍｇのEDC（2.02ミリモル）と50ｍｇのDMAP（0.405ミリモル）が、上記のステップ１で調製された化合物（ｂ）を塩化メチレンに溶解した0.5モルの反応溶液に加えられ、混合物が５時間室温で攪拌された。生じた混合物は酢酸エチルで希釈され、5％ＨＣl溶液（10ｍｌ）と10ｍｌの飽和NaHCO3溶液で洗浄され、有機層と水層に分離された。、有機層は無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮した。生じた物は、EtOAc／ヘキサン(1：2)を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、150ｍｇの4-[ブト-3-エニル-(２．４−ジメトキシベンジル)-カルバモイル)]-ペント-４−エノン酸メチルエステル(c）を得た（収率：35％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.14(m,5H),5.81-5.64(m,1H),5.12(s,1H),5.04-4.97 (m,3H),3.65(s,2H),3.56-3.46(m,3H),3.42-3.36(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.85(d,J=3Hz,2H),2.65-2.45(m,4H),2.07-2.01(m,2H),1.69-1.59(m,2H) Step 2. Preparation of 4- (benzyl-pent-4-enyl-carbamoyl) -pent-4-enoic acid methyl ester (c)
320 g of 2-methylene-pentanedionate-5-methyl ester (2.02 mmol), 340 mg of EDC (2.02 mmol) and 50 mg of DMAP (0.405 mmol) Was added to 0.5 mol of the reaction solution dissolved in and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 5% HCl solution (10 ml) and 10 ml saturated NaHCO 3 solution and separated into organic and aqueous layers. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was purified by column chromatography on silica gel eluting with EtOAc / hexane (1: 2) to give 150 mg of 4- [but-3-enyl- (2.4-dimethoxybenzyl) -carbamoyl)] -Pent-4-enoic acid methyl ester (c) was obtained (yield: 35%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.14 (m, 5H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J = 3Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H)

ステップ３.３−（１−ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル（ｄ）
前記ステップ２で調製された150ｍｇの化合物（ｃ）（0.476ミリモル）が、ＣＨ2Ｃl2に溶解された40ｍｇのルテニウム（0.047ミリモル）を含む触媒溶液に加えられた。それから室温で２４時間攪拌し、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、108ｍｇの表記化合物（ｄ）を得た（収率：79％）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.28-7.26(m.5H),5.99-5.94(m,1H),4.63(s,2H),3.60(s,2H), 3.21(t,J=6Hz,2H),2.65(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=6.9Hz,2H),2.08-2.01(m,2H),1.67-1.57（ｍ,2H） Step 3.3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl) -propionic acid methyl ester (d)
150 mg of compound (c) (0.476 mmol) prepared in step 2 above was added to a catalyst solution containing 40 mg of ruthenium (0.047 mmol) dissolved in CH 2 Cl 2 . It was then stirred at room temperature for 24 hours, filtered and concentrated in vacuo. The obtained product was purified by column chromatography on silica gel using methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 108 mg of the title compound (d) (yield: 79%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.26 (m.5H), 5.99-5.94 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H)

ステップ４. 3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)-ヒドロキシ-プロピオナミド（e1）
前記ステップ３で調製された108ｍｇの化合物（ｄ）（0.376ミリモル）がメタノール溶液に溶解され、それからそれにNH2OK(1.315ml,2.63ミリモル)を含む1.7モルのメタノール性懸濁溶液が0℃で加えられ、生じた混合物が室温で3時間攪拌された。生じた混合物が0.02ｍｌの酢酸で中和され、10ｍｌの酢酸エチル溶液で希釈され、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた物は、メタノール／クロロフォルム（1：10）混合溶媒を溶離剤としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、46ｍｇの表記化合物（e1）を得た（収率：43％）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m.5H),6.20-6.02(m,2H),4.65(s,2H), 3.26 (d,J=3Hz,2H), 2.66-2.52(m,4H),2.08-2.05(m,2H),1.65-1.64(ｍ,2H） Step 4. 3- (1-Benzyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl) -hydroxy-propionamide (e1)
108 mg of compound (d) (0.376 mmol) prepared in step 3 above was dissolved in methanol solution, and then 1.7 mol methanolic suspension containing NH 2 OK (1.315 ml, 2.63 mmol) was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was neutralized with 0.02 ml acetic acid, diluted with 10 ml ethyl acetate solution, filtered and concentrated in vacuo. The obtained product was purified by silica gel column chromatography using a methanol / chloroform (1:10) mixed solvent as an eluent to obtain 46 mg of the title compound (e1) (yield: 43%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28-7.24 (m.5H), 6.20-6.02 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.26 (d, J = 3Hz, 2H), 2.66- 2.52 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 2H)

Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（2e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（2e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。 N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-ethyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (2e)
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-ethyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (2e) was prepared as described in Example 105 above. (See Table 22).

Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（3e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（3e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。 N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (3e)
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (3e) was prepared as described in Example 105 above. (See Table 22).

Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（4e）
Ｎ−ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（３−フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド（4e）は、上記実施例１０５に記載したものと同様の操作によって調製した（表22参照）。
（表２２）

 N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (4e)
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide (4e) was prepared as described in Example 105 above. (See Table 22).
(Table 22)

実験的実施例１．ＨＤＡＣに対する本発明の化合物の効果
前記の実施例１〜１０８から調製された化合物のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）に対する抑制効果を試験するために、ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬剤発見キットがＨＤＡＣ源としてヒーラ（ＨｅＬａ）細胞の核抽出物と共に使用された。ＨＤＡＣのための基質として蛍光発生ヒストンデアセチラーゼ リシル基質が使用され、そして試験は、ＨＤＡＣ活性によるアセチル基の除去が基質に３６０ｎｍから４６０ｎｍの範囲の発光波長を生じさせるという事実に基づいている。
0.01から10マイクロモルの種々の濃度の本発明の化合物が２５℃で２０分間ＨＤＡ
Ｃ酵素と反応され、それに同容量の展開剤（developer）が加えられた。蛍光測定器を用いて３５０ｎｍから４６０ｎｍの波長で蛍光信号が検知された。ＩＣ50値は蛍光を最大から半分に減らすのに必要なサンプルの濃度として定義され、その結果が表23に示された。
表23に示される様に、本発明の化合物はＨＤＡＣ控訴の活性に対して強い抑制効果を
示した。 Experimental Example 1 Effect of Compounds of the Invention on HDAC To test the inhibitory effect of the compounds prepared from Examples 1-108 above on histone deacetylase (HDAC), an HDAC fluorescence activity assay / drug discovery kit was used as a HDAC source Used with nuclear extract of (HeLa) cells. A fluorogenic histone deacetylase lysyl substrate is used as a substrate for HDAC, and the test is based on the fact that removal of the acetyl group by HDAC activity results in an emission wavelength ranging from 360 nm to 460 nm.
Various concentrations of the compounds of the invention from 0.01 to 10 micromolar are HDA at 25 ° C. for 20 minutes.
Reacted with enzyme C, to which the same volume of developer was added. A fluorescence signal was detected at a wavelength of 350 nm to 460 nm using a fluorescence measuring instrument. IC 50 values were defined as the concentration of sample required to reduce the fluorescence from half to half and the results are shown in Table 23.
As shown in Table 23, the compounds of the present invention showed a strong inhibitory effect on the activity of HDAC appeal.

実験的実施例２．癌細胞増殖に対する本発明の化合物の効果
ＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳ）、人間の前立腺癌細胞株が１０％ウシ胎仔血清が補充されたＲＭＰＩ1640中で培養された。
５％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）が補充されたＲＭＰＩ1640中で培養された適切な濃度（5×104細胞／ｍｌ）の細胞を９６個のウェルのプレートに種付けし、５％CO2条件で37℃で培養した。培養の後の日、ＰＣ−３細胞が50μｌ／ウェルの50％トリクロロ酢酸を添加することによりタイムゼロ（Ｔ0）プレートに固定され、細胞を固定することにより細胞濃度がゼロ点にセットされた。試験サンプルで処理された細胞において、細胞を固定するために48時間後50μｌ／ウェルで50％ＴＣＡがそれぞれのウェルに加えられた。添加試験化合物の最終濃度はそれぞれ0.01,0.03,0.1,0.3,1μg/mlであった。それから、それぞれの固定されたプレートが洗われ、乾燥され、染色するために0.1%酢酸に溶解されたスルフォローダミンＢ（SRB）試薬を含む0.4%反応溶液が100μｌ／ウェルでそれに加えられた。30分後、細胞は0.1%酢酸で洗われ、室温で乾燥され、染色する試薬を溶解するために10ミリモルのＴＲＩＳ塩基（ｐＨ10.5）がそれに加えられた。最後に、540ｎｍにおける吸光度が測定され、その値がコントロール基のそれと比較した百分率に変換された。ＩＣ50（μg/ml）、癌細胞の50％増殖を抑制するのに必要な基の濃度がデータ（ＡＡ：ＩＣ50's<1，Ａ: ＩＣ50's<5，Ｂ: ＩＣ50's<10及びＣ：ＩＣ50's>10）から計算された。また、癌細胞の抑制効果が実施例の強さに従ったさまざまな記号、例えば、ポジティブのコントロール基として用いられたアドリアマイシン（adriamycin）のそれよりもＡＡ：ほぼ同等（1〜2倍）、Ａ：わずかに弱い（3〜5倍）、Ｂ：弱い（5〜10倍）、Ｃ：非常に弱い（10倍以上）として表現された。その結果は表２３に示された。 Experimental Example 2. Effect of Compounds of the Invention on Cancer Cell Growth PC-3 cells (ATCC, US), a human prostate cancer cell line was cultured in RMPI 1640 supplemented with 10% fetal calf serum.
Cells of appropriate concentration (5 × 10 4 cells / ml) cultured in RMPI 1640 supplemented with 5% FBS (Fetal Bovine Serum) were seeded in 96 well plates and 37% in 5% CO 2 conditions. Cultured at 0 ° C. The day after culture, PC-3 cells were fixed to a time zero (T 0 ) plate by adding 50 μl / well of 50% trichloroacetic acid, and the cell concentration was set to zero by fixing the cells. . In cells treated with test samples, 50% TCA was added to each well at 50 μl / well 48 hours later to fix the cells. The final concentrations of added test compounds were 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1 μg / ml, respectively. Each fixed plate was then washed, dried, and 0.4% reaction solution containing sulferodamine B (SRB) reagent dissolved in 0.1% acetic acid was added to it at 100 μl / well for staining. After 30 minutes, the cells were washed with 0.1% acetic acid, dried at room temperature, and 10 mM TRIS base (pH 10.5) was added to it to dissolve the reagent to be stained. Finally, the absorbance at 540 nm was measured and the value was converted to a percentage compared to that of the control group. IC 50 (μg / ml), concentration of groups required to inhibit 50% growth of cancer cells is data (AA: IC 50 's <1, A: IC 50 ' s <5, B: IC 50 ' s <10 and C: calculated from IC 50 's> 10). In addition, the suppressive effect of cancer cells is various symbols according to the strength of the examples, for example, AA: almost equivalent to that of adriamycin used as a positive control group (1 to 2 times), A : Slightly weak (3-5 times), B: weak (5-10 times), C: very weak (10 times or more). The results are shown in Table 23.

結果は表２３に示す様に、本発明の化合物がＨＤＡＣを直接に抑制し、癌細胞増殖、特に、ＰＣ-3癌細胞の活性に対して強い抑制効果を示すことが確認された。
（表２３）

As shown in Table 23, it was confirmed that the compound of the present invention directly inhibits HDAC and exhibits a strong inhibitory effect on cancer cell proliferation, particularly on the activity of PC-3 cancer cells.
(Table 23)

実験的実施例３． 毒性テスト Experimental Example 3. Toxicity test

方法
ＩＣＲマウス（平均体重２５±５ｇ）とスプラーグ・ドーレイ ネズミ（２３５±１０ｇ、Jung-Ang Lab Animal Inc.）に対し急性毒性テストが、実施例８０の化合物をつかって行われた。１０匹のマウスあるいは１０匹のネズミが含まれる４つのグループに、テスト試料をそれぞれ4mg/kg、40 mg/kg、400 mg/kgおよび4,000 mg/kgまたは溶媒（０．２ｍｌ）を経口投与し、２週間観測した。 Methods An acute toxicity test was performed with the compound of Example 80 on ICR mice (average body weight 25 ± 5 g) and Sprague Dawley mice (235 ± 10 g, Jung-Ang Lab Animal Inc.). Four groups of 10 mice or 10 mice were orally administered with test samples of 4 mg / kg, 40 mg / kg, 400 mg / kg and 4,000 mg / kg or vehicle (0.2 ml), respectively. Observed for 2 weeks.

結果
どのグループあるいはいずれの性別においても、死亡率や臨床的症候や体重や全般的な所見に対して、処置に関連した効果は存在しなかった。これらの結果は、本発明において提供された調合剤が強力で安全であることを示した。
これから先において、形成方法と賦形剤の種類を記述する。しかし本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な調製例は下に記す通りてある。 Results There were no treatment-related effects on mortality, clinical symptoms, body weight, or general findings in any group or any gender. These results indicated that the formulation provided in the present invention is powerful and safe.
In the following, the formation method and the type of excipient will be described. However, the present invention is not limited to these. Representative preparation examples are as described below.

粉末の調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
粉末の調製は、上記化合物を混合し、シールしたパッケージにつめることによって実施された。 Preparation of powder 50 mg of the compound of Example 80
Lactose 100mg
Talc 10mg
The preparation of the powder was carried out by mixing the above compounds and filling in a sealed package.

タブレットの調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タブレットの調製は、上記化合物を混合し、タブレットにすることによって実施された。 Preparation of tablet 50 mg of compound of example 80
Cornstarch 100mg
Lactose 100mg
Magnesium stearate 2mg
Tablets were prepared by mixing the above compounds into tablets.

カプセルの調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
カプセルの調製は、上記化合物を混合し、通常のゼラチン調製法によってゼラチンカプセルにつめることによって実施された。 Preparation of capsules 50 mg of the compound of Example 80
Cornstarch 100mg
Lactose 100mg
Magnesium stearate 2mg
Capsules were prepared by mixing the above compounds and filling them into gelatin capsules by conventional gelatin preparation methods.

注射液の調製
実施例８０の化合物 ５０ｍｇ
注射用蒸留水 適量
ＰＨコントローラー 適量
注射液の調製は、活性成分を溶解し、ＰＨを約７．５にコントロールし、次に総ての成分を２ｍｌのアンプルに満たし、通常の注射液調製法で殺菌することによって提供された。 Preparation of injection solution 50 mg of the compound of Example 80
Distilled water for injection Appropriate amount PH controller Preparation of the appropriate amount injection solution involves dissolving the active ingredient, controlling the pH to about 7.5, then filling all the ingredients into a 2 ml ampoule, and using the usual injection preparation method. Provided by sterilization.

液の調製
実施例８０の化合物 ０．１〜８０ｇ
砂糖 ５〜１０ｇ
クエン酸 ０．０５〜０．３％
カラメル ０．００５〜０．０２％
ビタミンＣ ０．１〜１％
蒸留水 ７９〜９４％
ＣＯ２ガス ０．５〜０．８２％
液の調製は、活性成分を溶解し、総ての成分を満たし、通常の液の調製法で殺菌することによって提供された。 Solution preparation 0.1-80 g of the compound of Example 80
5-10g sugar
Citric acid 0.05-0.3%
Caramel 0.005-0.02%
Vitamin C 0.1-1%
Distilled water 79-94%
CO 2 gas 0.5 to 0.82 percent
Liquid preparation was provided by dissolving the active ingredient, filling all ingredients, and sterilizing by conventional liquid preparation methods.

このように、発明を説明したが、そのものは多くの点で変化させられる可能性があることは明らかである。そのような変形は、本発明の精神と範囲からはずれるものとは見なされない。当業者にとって明らかな、そのような修正は、以下に述べる請求の範囲内に含まれることを意図している。 Thus, while the invention has been described, it is clear that it can be varied in many ways. Such variations are not to be considered as departing from the spirit and scope of the present invention. Such modifications, which will be apparent to those skilled in the art, are intended to be included within the scope of the claims set forth below.

本発明において記述したように、本発明の２−オキソ環化合物は、強力な抗癌作用を有し、それ故に、それは例えば、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、柔らかい組織の肉質鞭、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、または中枢神経系癌腫などの癌を治療または防止する治療法として使用されうる。


As described in the present invention, the 2-oxo ring compound of the present invention has a strong anti-cancer activity, and therefore it is, for example, lung cancer, osteosarcoma, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, Skin or recurrent intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, cancer of the rectum or anal region, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, gynecological tumor, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, soft Treat cancers such as fleshy tissue, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, childhood solid tumors, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, or central nervous system carcinoma Or it can be used as a preventive treatment.


Claims (4)

癌を治療し防止する薬剤組成物の調製のための、化合物及び薬理学的に許容できるその塩もしくはその異性体の使用であって、
前記化合物が以下のグループ；
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル)- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- プロピオナミド、
3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ヒドロキシ-プロピオナアミド、
3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-3-イル]- N-ヒドロキシ-プロピオナアミド、
3-[1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-N-ヒドロキシプロピオナミド、
3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
3-{1-[2-(2-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
3-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-p-トリル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(3-m-トリル-プロピル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-{1-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピル]-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル}-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(１−ナフタレン-2-イルメチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-プロピオナミド、
3-(1-アリル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド、
3-[1-(3-ビフェニル-4-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(3-ナフタレン-2-イル-プロピル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-プロピオナミド。
3-[1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル}-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
3-(1-べンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-N-ヒドロキシプロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-(4-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-プロピオナミド、
3-[1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-4-[5-(2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2-ピリジン-1-イル-メチル]-フェニル-ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-3-[1-(4-ジメチルスルフォニルアミノ-ベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-2-オキソ-1-[4-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-1-フェネチル-ピペリジン-3-イル)-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-プロピル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
N-ヒドロキシ-4-[2-オキソ-1-(3-フェニル-ブチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル]-ブチラミド、
から選ばれる一つである使用。Use of a compound and a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treating and preventing cancer comprising
The compounds are in the following groups:
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- (1-benzyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methyl-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-methoxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (4-bromo-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide,
3- [1- (4-chloro-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxy-propionamide,
3- [1- (4-benzyloxy-benzyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -N-hydroxypropionamide,
3- {1- [2- (2-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (3-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-nitro-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
3- {1- [2- (2-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
3- {1- [2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-p-tolyl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-methoxy-phenyl) -propyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-m-tolyl-propyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propyl] -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl} -propionamide,
N-hydroxy-3- (1-naphthalen-2-ylmethyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -propionamide,
3- (1-allyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (2-naphthalen-2-yl-ethyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide,
3- [1- (3-biphenyl-4-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [1- (3-naphthalen-2-yl-propyl) -2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl] -propionamide.
3- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl} -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- (1-benzyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionic acid,
N-hydroxy-3- [1- (4-nitro-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl] -propionamide,
3- (1-Benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -N-hydroxypropionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (4-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl) -propionamide,
3- [1- (4-acetylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-4- [5- (2-hydroxycarbamoyl-ethyl) -6-oxo-3,6-dihydro-2-pyridin-1-yl-methyl] -phenyl-benzamide,
N-hydroxy-3- [1- (4-dimethylsulfonylamino-benzyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3-2-oxo-1- [4- (toluene-4-sulfonylamino) -benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- (2-oxo-1-phenethyl-piperidin-3-yl) -propionamide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide,
N-hydroxy-4- [2-oxo-1- (3-phenyl-butyl) -1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl] -butyramide,
Use that is one selected from. 前記癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭や首の癌、皮膚もしくは再発眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌もしくは肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、子供の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、及び中枢神経系癌腫からなる、請求項１に記載の使用。The cancer is lung cancer, osteosarcoma, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or recurrent intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer or cancer of the anal region, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, women Tumor, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, urethral cancer , penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumor in children, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, kidney or urine Use according to claim 1, consisting of ductal cancer and central nervous system carcinoma. 次の一般式（ＶＩ）で示される新規な化合物、薬理学的に許容できるその塩若しくはその異性体。
ここで、Ｘは水酸基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、
もしくは
であり、
Ｒは独立して、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換された、１）Ｃ１からＣ４の炭素原子を有するアルキル基、２）Ｃ１からＣ４の炭素原子を有するアルケニル基、３）Ｃ１からＣ４の炭素原子を有するアルキニル基、４）アリル基から選択される基であり；
ｎは１から５までの整数であり；
破線
は単結合または二重結合を意味する。The novel compound shown with the following general formula (VI), its pharmacologically acceptable salt, or its isomer.
Here, X is a hydroxyl group, -NHOH, -NHOCH 2 Ph,
Or
And
R is independently a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group) 1) an alkyl group having C1 to C4 carbon atoms, 2) from C1 An alkenyl group having a C4 carbon atom , 3) a group selected from an alkynyl group having a C1 to C4 carbon atom , and 4) an allyl group;
n is an integer from 1 to 5;
Broken line
Means a single bond or a double bond. 前記化合物が、以下のグループから選ばれる一つである請求項３記載の化合物。
N-3-(1-ベンジル-2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H−アゼピン-3-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-エチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-1-（3-フェニル-プロピル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド、
N-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-（3-フェニル-ブチル）-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-プロピオナミド。The compound according to claim 3, wherein the compound is one selected from the following group.
N-3- (1-benzyl-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl) -N-hydroxy-propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-ethyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo-1- (3-phenyl-propyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide,
N-hydroxy-3- [2-oxo- (3-phenyl-butyl) -2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl] -propionamide.
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