JP2000503664A - シナプス応答を促進するベンゾオキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ¹とＲ²はＨおよびＲ⁴Ｏからなる群から独立して選択されるが、Ｒ¹とＲ²のうち少なくとも一方がＲ⁴Ｏであり、そのＲ⁴がＨ、アルキルおよびハロ置換アルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、またはＲ¹とＲ²が結合して、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）からなる群から選択される単一の２価の部分を形成する化合物であって、ＡＭＰＡ受容体によって仲介されるシナプス応答を高めるのに利用する化合物を開示する。これらの化合物は、興奮性シナプスの数もしくは強さまたはＡＭＰＡ受容体の数が不十分なため、神経の機能または知的機能が損傷している被検者を治療するのに有効である。また、これらの化合物は、ＡＭＰＡ受容体を利用する脳ネットワークに依存する知覚−運動および認識タスクにおける動作を向上させるため、障害のない被検者に行う治療、記憶不全の患者の動作の改善、分裂病の治療および記憶のコード化の改善に利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 シナプス応答を促進するベンゾオキサジン類 この発明は、高次行動に関与している脳ネットワークのシナプスにおいて受容 体が機能するのを促進することを含む、脳機能不全の予防と治療に関する。 発明の背景 哺乳類の前脳内の多数の部位のシナプスでグルタメートが放出されると、２ク ラスのシナプス後受容体が剌激される。これら２クラスの受容体は、通常、ＡＭ ＰＡ／キスカレート受容体とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容 体と呼称される。ＡＭＰＡ／キスカレート受容体は、電圧非依存性高速興奮性シ ナプス後電流（voltage-independent fast excitatory post-synaptic current ）（「高速ｅｐｓｃ」）を仲介するが、一方、ＮＭＤＡ受容体は、電圧依存性の 低速興奮性電流を生成する。海馬または皮質の切片で実施した試験では、ＡＭＰ Ａ受容体が仲介する高速ｅｐｓｃは、大部分の環境下における大部分のグルタメ ート放出性シナプス（glutamatergic synapses）の非常に支配的な要素であるこ とを示している。 ＡＭＰＡ受容体は、脳全体に均一に分布しているわけではなく、大部分が終脳 と小脳に限定されている。これらの受容体は、新皮質の表在層、海馬の主シナプ ス領域の各々および線条複合体（striatal complex）内に高濃度で見られ、この ことは Monaghan 他が、Br ain Reseach、３２４巻、１６０〜１６４頁（１９８４年）に報告している。動 物およびヒトの試験結果は、これらの構造体が複雑な知覚運動のプロセス（perc eptual-motor process）を組織化して高次行動を行うための基盤を提供している ことを示している。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、宿主の認識活動に関与する 脳ネットワーク内の伝達を仲介する。 上記理由のため、ＡＭＰＡ受容体が機能するのを促進する薬物は、知的動作に 対して非常に有益でありうる。また、このような薬物は、記憶のコード化も容易 にするはずである。例えば、ＡｒａｉおよびＬｙｎｃｈ、Brain Reseach、５９ ８巻、１７３〜１８４頁（１９９２年）に報告されている研究結果は、ＡＭＰＡ 受容体が仲介するシナプス応答の大きさが大きくなると、長期相乗作用（ＬＴＰ ）の誘発が促進されることを示している。ＬＴＰは、学習中の脳内で起こること が知られている反復生理活動に続いて起こるシナプス接触の強さの安定した増大 である。ＡＭＰＡ型のグルタメート受容体が機能するのを促進する化合物は、Ｌ ＴＰの誘発およびいくつものパラダイムで評価される学習タスクの習得を容易に する。Granger 他、Synapse １５巻、３２６〜３２９頁（１９９３年）；Staubl i 他、PNAS ９１巻、７７７〜７８１頁（１９９４年）；Arai 他、BrainRes．６ ３８巻、３４３〜３４６頁（１９９４年）；Staubli 他、PNAS ９１巻、１１１ ５８〜１１１６２頁（１９９４年）；Shors 他、Neurosci．Let．１８６巻、１ ５３〜１５６頁（１９９５年）；および国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４７ ５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（Lynch および Rogers、カリフォルニ ア大学理事会）。 ＬＴＰが記憶の基盤であることを示すかなりの証拠がある。例えば、ＬＴＰを 遮断する化合物は、動物に記憶が生成するのに干渉し、 そしてヒトの学習を中断するある種の薬物は、ＬＴＰの安定性と拮抗する。この ことは、del Cerro および Lynch、Neuroscience ４９巻、１〜６頁（１９９２ 年）に報告されている。ＡＭＰＡ受容体を選択して促通させる化合物の可能な基 本型は、最近、Ito 他、J.Physiol.、４２４巻、５３３〜５４３頁（１９９０年 ）に開示された。これらの著者は、抗痴呆薬のアニラセタム（aniracetam）（Ｎ −アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイニン 酸（ＫＡ）またはＮＭＤＡの受容体による応答に作用することなく、クセノプス オーサイテス（Xenopus oocytes）が発現する脳ＡＭＰＡ受容体によって仲介 される電流を増大することを発見した。また、海馬の切片に注入したところ、静 止膜特性を変えることなく、高速シナプス電位がかなり増大することも判明した 。アニラセタムが、海馬内のいくつもの部位でシナプス応答を促進し、かつＮＭ ＤＡ受容体が仲介する電位に対して全く作用しないことが、その後、確認されて いる。例えば、Staubli 他、Psychobiology １８巻、３７７〜３８１頁（１９９ ０年）および Xiao 他、Hippocampus １巻、３７３〜３８０頁（１９９１年）。 また、アニラセタムは、発現と洗出しが極めて速いので、明らかな永続作用なし で繰り返し利用できる。これらのことは、行動に関連する薬物にとって、価値の ある特質である。あいにく、アニラセタムを末梢投与しても脳受容体に対して作 用しないようである。この薬物は、高濃度（約１．０ｍＭ）でしか作用せず、そ して Guenzi および Zanetti、J.Chromatogr．５３０巻、３９７〜４０６頁（１ ９９０年）には、この薬物がヒトに末梢投与されるとその約８０％がアニソイル −ＧＡＢＡに転化されると報告されている。代謝産物であるアニソイル−ＧＡＢ Ａは、アニラセタム様作用を全く有していないことが見出され ている。 アニラセタムの低い効力と固有の不安定特性を示さない一つのクラスの化合物 が最近、開示された。これらの化合物は、「アンパキン類（ampakines）」と呼 称され、国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６ ９１６）（Lynch および Rogers、カリフォルニア大学理事会）に開示されてい る。これらアンパキン類は、アニラセタムより化学的に安定であり、かつ生物学 的利用率が改善されている。なお、生物学的利用率は、ポジトロン エミッショ ン トモグラフィ（Positron Emission Tomography）（ＰＥＴ）によって行われ る試験で判定された。例えば、Staubli 他、PNAS ９１巻、１１１５８〜１１１ ６２頁（１９９４年）参照。ベンゾイルピペリジン類およびベンゾイルピロリジ ン類の形態の追加のアンパキン類がその後、発見されており、出願中の米国特許 願第０８／４５８，９６７号、１９９５年６月２日出願、の主題になっている。 新しいクラスのアンパキン類のベンゾオキサジン類が、認識を促進させる確率を 評価するのに用いる生体外または生体内のモデルにおいて予想外に高い活性を有 していることが発見されたのである。これらベンゾオキサジン化合物が本発明の 主題である。 発明の概要 ＡＭＰＡ受容体によって仲介されるシナプス応答が、アンパキン類に対してい くつかの類似性を有しているが全体的には特許的に異なる新規のクラスのベンゾ オキサジン化合物類を投与することによって増大することが発見されたのである 。本発明のこれら新規の化合物は、ＡＭＰＡ受容体仲介応答を増大できるので、 ＡＭＰＡ受容 体に依存している行動の学習を容易にすることを含む各種の目的を達成するのに 有用な化合物であり、ＡＭＰＡ受容体またはこれらの受容体を利用するシナプス の数または効率が低下する症状、または興奮性シナプス活性の増強が有益である 環境で治療薬として使用できる。 この発明の前記その他の面および利点が、以下の説明によって明らかになるで あろう。 図面の簡単な説明 添付図面は、実験動物において記憶を促進するための閾値投与量対フィールド 興奮性シナプス後電位の半値幅を５０％増大するのに必要な濃度のプロットグラ フであり、本発明の３種の試験化合物（黒丸印で示す）を、本発明のベンゾオキ サジン類の縮合環の構造を欠いているので立体配座が制限されていない（したが って、ロートマー（rotomer）である）従来技術の構造類似の化合物（黒菱形印 で示す）と比較している。発明および好ましい実施態様の詳細な説明 この発明の化合物は、下記の式を有するベンゾオキサジン類であり、 式中、Ｒ¹とＲ²は個々の一価の部分であるか、または結合して単一の二価の部分 を形成している。一価の部分の場合、Ｒ¹とＲ²は、同一または異なっていて各々 ＨまたはＲ⁴Ｏであるが、Ｒ¹とＲ²の少なくとも一方がＲ⁴Ｏであり、そのＲ⁴は Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。単一の二価の部 分の場合、Ｒ¹とＲ²は結合して、のいずれかを形成し、これらの基の中の Ｒ⁵はＣ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）₂Ｃ（Ｒ⁹）₂またはＣＲ⁹＝ＣＲ⁹であり、そのＲ⁹ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルでありそ してどのＲ⁵の場合でも同一または異なっており、 Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁸はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして ｎは１、２、３または４である。 用語「アルキル」には、本願で使用する場合、連鎖および分枝鎖の種の両者が 含まれる。直鎖の種が好ましい。Ｃ₁−Ｃ₃アルキル類が好ましいが、特に、メチ ルとエチルが好ましく、そしてメチルが最も好ましい。用語「ハロ置換の」には 、本願で使用する場合、単一および多数のハロゲンによる置換の両方が含まれる 。したがって、「ハロ置換」アルキル基には、１個、２個、または３個以上のハ ロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれ、そして、多数のハロゲンで置換さ れたアルキル基の場合、この用語には、二個以上の異なるハロゲン原子を有する アルキル基および同じハロゲンで全て置換されているアルキル基が含まれる。好 ましいハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素であり、とりわけフッ素が好ましい 。ハロゲン置換アルキルであるＲ¹基およびＲ²基の例は、ＣＨ₂ＦＯ、ＣＨＦ₂Ｏ 、ＣＦ₃Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅Ｏ、ＣＨ₃−ＣＨＦ−Ｏ、ＣＨ₃−ＣＦ₂−Ｏ、ＣＨ₂Ｆ−ＣＨ₂ −Ｏ、ＣＨＦ₂−ＣＨ₂−ＯおよびＣＦ₃−ＣＨ₂−Ｏである。 したがって、Ｒ¹とＲ²が個々の一価の部分である化合物の場合、好ましい化合 物は、これら二つの部分の一方がＨでありそして他方がＲ⁴Ｏである化合物であ り、そのＲ⁴はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはフッ素置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、 Ｒ⁴はより好ましくはＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはフッ素置換Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであ り、さらに一層好ましくはＣＨ₃またはＣＦ₃であり、そして最も好ましくはＣＨ₃ であ る。 Ｒ¹とＲ²が結合して単一の２価の部分を形成する化合物の場合、好ましい化合 物は、Ｒ⁵がＣ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）₂Ｃ（Ｒ⁹）₂またはＣＲ⁹＝ＣＲ⁹であり、こ れらの基の中のＲ⁹がＨ、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁶がＨまた はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁷がＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；そしてＲ⁸ がＨ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはハロ置換Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである化合物である。 特に好ましいのは、Ｒ⁵がＣＨ₂、ＣＦ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり； Ｒ⁶がＨであり；Ｒ⁷がＨであり；そしてＲ⁸がＨ、ＣＨ₃またはＣＦ₃である化合 物である。最も好ましいのは、２価の部分が であり、特にこれらの部分のうち左から３番目までの部分である化合物である。 最後に、Ｒ³は好ましくはＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、そして最も好ま しくはＨまたはＣＨ₃であり、そしてｎは好ましくは２または３である。 この発明の化合物は、慣用の合成化学の方法を用いて各種の方法で合成するこ とができる。この発明のベンゾオキサジンの構造は、以下のやり方で合成するこ とができる。適当に置換されたサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン 、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中、カルボニルジイミダゾ ールで活性化し、次に、Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂のようなアミノ アルキルアセタールを添加する。生成したアミドを、クロロホルム、 ジクロロメタンなどの低塩基性度の溶媒中、アリールスルホン酸、アルキルスル ホン酸、トリフルオロ酢酸などの強酸で処理して、前記アセタールを開裂し、次 いで、中間体のアルデヒドを、アミドの窒素とフェノール性酸素で環化して、下 記式で表されるタイプの回転が制限された構造が得られる。 あるいは、活性化されたサリチレートを、１−ピロリンまたは２、３、４、５− テトラヒドロピリジンを結合させて、それぞれピロロベンゾオキサジン類および テトラヒドロピリドベンゾオキサジン類を製造することができる。 これらのサリチル酸誘導体は、当業技術者に知られている各種の方法で合成す ることができる。このような方法の一つは、適当に置換されたフェノキシド塩を 、最初に生成したアシルフェノールをサリチレートに転位させる条件下でホスゲ ンまたは二酸化炭素と反応させる方法である（コルベーシュミット反応）。 この発明の化合物は、治療投与に用いている各種の配合物に入れることができ る。配合物の例は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、坐剤および各種の注射用配 合物である。この発明の化合物の投与は、経口、頬側、直腸、非経口（腸管外） および腹腔内の投与を含む各種の方法で達成することができる。投与量のレベル は、広範囲に変えることができ、そして各特定の患者または症状に対する最適の 投与量は、当業技術者が容易に決定できる。一般的な投与量は、数ミリグラム〜 数デシグラムの範囲内である。この発明の化合物の好ま しい配合物は、経口製剤であり、特にカプセル剤または錠剤であり、これら製剤 は各々、約１ｍｇ〜１００ｍｇの有効成分を含有している。化合物の強さによっ て、一般的な投与量は、一日当たり２回または３回１個ずつ摂取される１０ｍｇ の錠剤、または一日当たり１回、１個摂取される１０〜１００ｍｇの持効性カプ セル剤もしくは錠剤である。上記持効作用は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル 材料、浸透圧によってゆっくり放出するカプセル剤または放出を制御する他の公 知の方法によって得ることができる。この発明の化合物で治療しようとしている 患者としては、ヒト、家畜化動物、実験動物および家畜である。 この発明の化合物は、各種の方法で有効である。これらの化合物は、例えば、 ＡＭＰＡ受容体の生物物理学的特性と生化学的特性およびニューロン回路が作動 中に興奮性伝達が選択的に増大する結果を研究するための研究手段として役立て ることができる。この発明の化合物は、中心シナプスに到達するので、ＡＭＰＡ 受容体の電流を高める行動効果を実験することができる。 正のモジュレーターまたは興奮性ニューロンのコミュニケーションとして、こ の発明の化合物は、ヒトに対し多数の潜在的用途を有する。例えば、興奮性シナ プスの強さが増大すると、老化および脳の疾患（例えば、アルツハイマー症）に 伴う、シナプスまたは受容体の損失を補償することができる。ＡＭＰＡ受容体を 増大させると、高次脳領域に見られる多シナプス回路によってより迅速なプロセ シングを行わせることができるので、知覚運動と知的動作を増大させることがで きる。他の例として、ＡＭＰＡ受容体の仲介する応答が増大すると、記憶をコー ド化すると考えられるタイプのシナプスの変化を容易にするので、この発明の化 合物は、記憶増強剤として機 能すると期待される。この発明の化合物に考えられる追加の用途としては、ＡＭ ＰＡ受容体を利用する脳のネットワークによる感覚行動に問題がある患者の動作 の改善、ＡＭＰＡ受容体を利用する脳のネットワークによる認識タスクが損われ た患者の動作の改善、記憶欠失、治療中のうつ病、アルコール症および分裂症の 患者の動作の改善、および外傷を受けている患者の回復の改善を行う用途がある 。 したがって、適切な配合物中のこの発明の化合物は、認識、運動または知覚の タスクを学習するのに必要な時間の長さを減らすのに利用できる。あるいは、こ れらの化合物は、認識、運動または知覚のタスクが保持される時間を増やすのに 利用できる。さらに、これらの化合物は、認識、運動または知覚のタスクを思起 する際になされる過誤の量および／または重症度を低下させるのに利用できる。 このような治療は、神経系に損傷がある個体、または神経系の持続性疾患、特に その神経系のＡＭＰＡ受容体の数に影響する損傷または疾患がみられる個体に対 して特に有利であることを証明することができる。 以下の実施例は、例示を目的として提供するものである。実施例１ （Ｒ，Ｓ）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ピロロ［２，１−ｂ］［１，３」ベンゾオキサジン−１０（３ａＨ）−オン（前 記一般式において｛Ｒ¹+Ｒ²｝＝−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｒ³=Ｈ、ｎ＝２である下記 化合物Ｉ）の製造 合成は、Startori 他、Synthesis、７６３〜７６６頁（１９８８年）の方法に よって、セサモル（sesamol）とホスゲンから、３，４−メチレンジオキシサリ チル酸を製造することから開始した。上記酸を製造してから、この酸を、下記の ように、カルボニルジイミダゾールを使用することによって、４−アミノブチル アルデヒドジエチルアセタールに結合させた。そのカルボニルジイミダゾール（ ３．８２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、攪 拌しながら、３，４−メチレンジオキシサリチル酸（４．０９ｇ、２２．５ｍｍ ｏｌ）を添加した。生成した溶液を一夜静置し、次に、４−アミノブチルアルデ ヒドジエチルアセタール（４．４５ｍＬ）を添加した。次に、この溶液を２４時 間静置し、次いで１５分間、還流した。次に、大部分のＣＨ₂Ｃｌ₂をロータリー エバポレーターで除去し、残留溶液をジエチルエーテルで希釈し、ｐＨ７．４の リン酸緩衝液で洗浄し、続いてｐＨ２のリン酸緩衝液で洗浄した。得られた有機 溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次にその溶液を ロータリーエバポレーターで除去して、定量的収率でアミド／アセタールを得た 。 そのアミド／アセタールを５０ｍＬの乾燥ＣＨＣｌ₃に溶解し、その溶液に１ ３２ｍｇのショウノウスルホン酸を添加した。生成した溶液を一夜静置し、次に 薄層クロマトグラフィーで分析したところ、出発物質が製品に完全に転化したこ とを示した。中性および塩基性の溶液のＵＶ／Ｖｉｓ（紫外光、可視光の範囲） スペクトルによって、遊離フェノールが全く残留していないことが確認された。 大部分のＣＨＣｌ₃をロータリーエバポレーターで除去し、得られた黄色油状物 を４０ｍＬのジエチルエーテルで覆って結晶化させた。翌日、エーテルの容積を １００ｍＬまで増やし、１時間後に上澄み液をデカントして分液漏斗に入れた。 結晶を濾過によって収集し、次にジエチルエーテルと石油エーテルで洗浄して、 ３．９３３ｇの結晶を得た。そのエーテル洗浄液をその母液と混合し、１０％ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。その溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて油状物を得た。ジエチルエーテル を添加し、追加の生成物０．５１３ｇが得られ、合計の収率は８５％になった。 黄色を除くため、生成物を、シリカゲルの短いカラムを上から下へ通過させ、次 に５０％ＣＨＣｌ₃／ＣＣｌ₄で溶離し次いで１００％ＣＨＣｌ₃で溶離した。 結晶化は、溶媒を除いてジエチルエーテルを添加することによって行い、生成 物が９８％の回収率で得られ、生成物の融点は１６１．５〜１６２．２℃であっ た。赤外線（ＩＲ）分光法（ＫＢｒ）：１６５５ｃｍ^-1のアミドカルボニル。¹ Ｈ ＮＭＲ：δ７．３１２（１Ｈ，ｓ）；６．４４１（１Ｈ，ｓ）；５．９８３ （２Ｈ，ｓ）；５．４３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ）；３．８１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１１．４７および７．１２Ｈｚ）；３．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４ ３，７．９６，および５．３７Ｈｚ）；２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．２２（１Ｈ ，ｍ）；２．０９５（１Ｈ，ｍ）；および１．９３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）テトラメ チルフランからのダウンフィールド。これらの分析結果によって、生成物の構造 が、（Ｒ，Ｓ）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１０（３ａＨ）−オンの 構造であることが確認された。そのラセミ生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラムで分割したところ、最初に溶出した鏡像異性体（ヘキサン／１０％イソプ ロパノール）は、生体外で海馬の切片を用いて、興奮性シナプス後電位（ＥＰＳ Ｐ）に対する効果を測定したところ、２番目に溶出した鏡像異性体より活性が少 なくとも１０倍であることが分かった。 実施例２ （Ｒ，Ｓ）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリド［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（４ａＨ）−オン （前記一般式において｛Ｒ¹＋Ｒ²｝＝−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｒ³＝Ｈ、ｎ＝３であ る下記化合物ＩＩ）の製造 化合物Ｉのこのピロド類似体を、４−アミノブチルアルデヒドジ エチルアセタールの代わりに５−アミノペンタナールジエチルアセタールを用い たこと以外、実施例Ｉに記載した方法で製造した。５−アミノペンタナールから ５−アミノペンタナールジエチルアセタールの合成は、以下の４ステップで行っ た。すなわち（１）無水フタル酸によるアミノ基の保護；（２）フィツナー／モ ファット反応（Pfitzner/moffatt reaction）のスワーン改変法（Swern modific ation）によるアルコールの酸化；（３）ジエチルアセタールによるアルデヒド の保護；および（４）エタノール性ヒドラジンによるフタロイル基の除去である 。これらの反応は、Fieser and Fieser、Reagents for Organic Synthesis、Vol ume １（１９６７年）８８２、３０４および４４２頁、ならびに同 Volume ２（ １９８０年）２００頁（Wiley Interscience）に記載されており、当業技術者に とって公知である。 別に、カルボニルジイミダゾール（１．１８５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂ Ｃl₂（１３ｍＬ）に溶解し、次に４，５−メチレンジオキシサリチル酸（１． ３３ｇ、１当量）を攪拌しながら添加した。１２時間後、前記５−アミノペンタ ナールジエチルアセタール（１．３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を３日間静置 した。次にその溶液を３時間還流し、次にジエチルエーテルで希釈し、次いで水 で１回、０．５ＮのＨＣｌで２回、５％のＮａＨＣＯ₃で２回、次にＮａＣｌ飽 和溶液で１回洗浄した。得られた溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＭｇＳＯ₄を通し て濾過した。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、非環式アミド ／アセタールを黄色油状物として得た。その油状物をＣＨＣｌ₃（７０ｍＬ）に 再び溶解し、トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）で処理した。その溶液を、２０ ℃で１４時間攪拌し、３０分間還流し、次に同様の方法で洗浄し、再び乾 燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた黄色固体を、シリ カゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製した。 ＣＨＣｌ₃／ヘキサンから結晶化させて、融点が１１６．１〜１１７．４℃の 白結晶を全収率90％を得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ７．３２６（１Ｈ，ｓ）；６．３９ ６（１Ｈ，ｓ）；５．９７６（１Ｈ，ｓ）；５．１１（１ｔＨ_ax，ｄｄ，Ｊ＝９ ．８３および４．１７Ｈｚ）；４．４１（１Ｈ_eq，ｄｍ，Ｊ＝１３．６6Ｈｚ） ；２．７５（１Ｈ_ax，ｔｄ，Ｊ＝１３．１６および３．４９Ｈｚ）；２．１６− ２．２４（１Ｈ_ep，ｍ)；１．９０−１．９６（１Ｈ_eq，ｍ）；１．７５−１． ８５（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．６（１Ｈ_ax，ｍ）；ならび１．４０−１．５０ ｐｐｍ（１Ｈ_ax，ｑｔ）。これらの分析結果によって、この生成物の構造が、（ Ｒ，Ｓ）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリド［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（４ａＨ）−オンの構 造であることが確認された。実施例３ （Ｒ，Ｓ）−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（３ａＨ）−オン（前 記一般式で表され、式中｛Ｒ¹＋Ｒ²｝＝−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、Ｒ³＝Ｈ、ｎ ＝２である下記化合物ＩＩＩ）の製造 ６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサンの合成は、まず、１，４−ベンゾ ジオキサン−６−アミン（２４．０ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を、２００ｍＬの３ ３％Ｈ₂ＳＯ₄中で硫酸水素塩に転化することによって実施した。その硫酸水素塩 の冷却された懸濁液を、１００ｍＬの氷水にＮａＮＯ₂（１４ｇ；０．１６５ｍ ｏｌ）を溶解して得た溶液に、激しく攪拌しながら添加した。この反応を、氷を 加えながら２０分間行った。生成したジアゾ化アミンの溶液を、沸騰している１ ０％Ｈ₂ＳＯ₄の１Ｌ中に、１５分間かけてゆっくり注入し、２０℃まで冷却させ 、次に、１００ｍＬずつのＣＨ₂Ｃl₂を用いて３回抽出した。有機層を合し、１ ＮのＨＣｌ、５％のＮａＨＣＯ₃でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で３回ずつ洗浄した 。その溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒をロータリーエバボレーターで除去した 。生成した粘性油状物を２５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、一夜静置し、 次いで濾過して、１ｇの黒ずんだ固体を取り出した。エーテルをロ ータリーエバポレーターで除き、生成物のフェノールをシリカゲルのクロマトグ ラフィーおよびポット温度８４〜１１４℃のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ内でｂｕｌｂ− ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留によって精製した。¹Ｈ ＮＭＲで認められた唯一の汚染物質 は、１，４−ベンゾジオキサンであった。６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオ キサンの（Ｒ、Ｓ）−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（３ａＨ）−オ ンへの転化は、上記実施例１に記載したものと同一の手順で行った。 中間体のサリチル酸の特性測定結果は、次のとおりであった。 （１）紫外線分光法：λ_max＝３１７，２５１，２２２（Ｓｈ）および２０８ｎ ｍ；（２）赤外線分光法（ＫＢｒ）：カルボニル（１６６０および１６８５ｃｍ^-1 ）；ならびに（３）¹Ｈ ＮＭＲ：δ１０．１４２（１Ｈ，ｓ）；７．３９２（ １Ｈ，ｓ）；６．４７６（１Ｈ，ｓ）；および４．２１−４．３３ｐｐｍ（４Ｈ ，ｍ）。ベンゾオキサジンの生成物の特性測定結果は、次のとおりであった。（ １）ｍ．ｐ．＝１５５〜１５７℃；（２）赤外線分光法：カルボニル（１６６０ ｃｍ^-1）；ならびに（３）¹Ｈ ＮＭＲ：δ７．４４２（１Ｈ，ｓ）；６．４５７ （１Ｈ，ｓ）；５．４２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；４．２１−４．３０ （４Ｈ，ｍ）；３．８０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５２および７．２７Ｈｚ） ；３．５６−３．６２（１Ｈ，ｍ）；２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ）；２．１ ７−２．２５（１Ｈ，ｍ）；２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ）；ならびに１．８ ６−１．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。 これらのデータを総合して、生成物の構造が（Ｒ，Ｓ）−１，４−ジオキサン ［２，３−ｇ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（３ａＨ）−オンの構造であ ることが確認された。そのラセミ生成物をＣｈｉｒａ１ｐａｋ ＡＤカラムで分 割したところ、その２番目に溶出する鏡像異性体（ヘキサン／５０％イソプロパ ノール）が、ＡＭＰＡ受容体の機能に対する作用を測定するため生体外の海馬パ ッチプリパレーションで、最初に溶出する鏡像異性体と比べて活性が少なくとも １０倍であることが分かった。この異性体は、測定の結果、（＋）−鏡像異性体 であった。 実施例４ （Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］ ［１，３］ベンゾオキサジン−９（３ａＨ）−オン（前記一般式で表され、式中 、Ｒ¹=Ｒ³=Ｈ、Ｒ²＝ＯＣＨ₃およびｎ＝２である下記化合物ＩＶ）の製造 出発物質として４−メトキシサリチル酸を用いて、実施例１の手順を踏襲した 。ＦＡＢＭＳ（高速原子衝撃マススペクトロメトリー）：Ｐ＋１＝２２０（基準 ピーク）；Ｐ₂＋１＝４３９。¹Ｈ ＮＭＲ：δ７．８５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８． ６３Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６７および２．３７Ｈｚ）；６． ４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）；５．４８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈ ｚ） ；３．８２３（３Ｈ，ｓ）；３．８２３（１Ｈ，ｍ）；３．６（１Ｈ，ｍ）； ２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ）；２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．０６ −２．１５（１Ｈ，ｍ）；ならびに１．８９−１．９８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。こ れらの分析結果を総合して、この生成物の構造が、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン− ９（３ａＨ）−オンの構造であることが確認された。 実施例５ （Ｒ，Ｓ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］ ［１，３］ベンゾオキサジン−９（３ａＨ）−オン（前記一般式で表され、式中 、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈおよびｎ＝２である下記化合物Ｖ）の製造 出発物質が５−メトキシサリチル酸であることを除いて、実施例１に記載した のと同一の手順を踏襲した。ＥＩＭＳ（電子衝撃マススペクトロメトリー）：ｍ ／ｚ＝２１９（Ｐ）、１５０（基準ピーク、ＰマイナスＣ₄Ｈ₇Ｎ；¹Ｈ ＮＭＲ： δ７．４１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ）；７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ ．８２および２．９6Ｈｚ）；６．８９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）；５ ．４５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ）；３．８２６（３Ｈ，ｓ） ；３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ）；３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ）；２．３ ９−２．４６（１Ｈ，ｍ）；２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．０８−２． １６（１Ｈ，ｍ）；ならびに１．８９−１．９９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。これらの 分析結果を総合して、生成物の構造が、（Ｒ，Ｓ）−７−メトロキシ−２，３ジ ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−９（３ａＨ ）−オンの構造であることが確認された。 実施例６ （Ｒ，Ｓ）−ピラジノ［２，３−ｇ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２ ，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（３ａＨ）−オン（前記一般式で 表され、式中、｛Ｒ¹＋Ｒ²｝＝−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ³＝Ｈ、およびｎ＝ ２である下記化合物ＶＩ）の製造 ４−アミノサリチル酸（１２．０ｇ）７８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのギ酸に 、撹拌しながら溶解することによって溶液を調製した。灰色の固体が５分後に分 離し始め、２４時間後に、この固体を濾過によって収集した。その固体をジエチ ルエーテルに再度懸濁させ、濾過して収集し、次に減圧乾燥を行い、１４０ｇ（ 収率９９％）のホルムアニリドを得た。紫外線スペクトル：λ_max（ＨＣｌ中） ＝３ ０４および２６７ｎｍ。¹Ｈ ＮＭＲ：δ８．８５（Ｏ．３８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０． ８９Ｈｚ）ならびに８．３５ｐｐｍ（０．６２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ）（二 つの立体配座のホルミルプロトンに対応。） 保護されたアニリンのニトロ化を純トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中、ＮａＮＯ₃ を用いて行った。具体的に述べると、Ｎ−ホルミル−４−アミノサリチル酸（ １５．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を、４５０ｇのＴＦＡ中に懸濁させた。その懸 濁液に、硝酸ナトリウム（１７．６ｇ）を同時に添加し、６分で冷却浴を適用し て反応温度を２０℃に維持した。２４分後、追加のＮａＮＯ₃を３．５ｇ添加し 、そして２９分後に出発物質は消失した。３０分後に、そのＴＦＡ溶液を、約１ ．８Ｌの氷水に注入することによって、反応を停止させた。生成した黄色固体を 濾過によって収集し、１２時間、減圧乾燥して、１３．７０ｇ（収率７３％）の Ｎ−ホルミル−４−アミノ−５−ニトロサリチル酸を得た。ＵＶ／Ｖｉｓスペク トル：λ（ＨＣｌ）＝３４０および２５５ｎｍ；（ＮａＯＨ）４１４および２８ ６ｎｍ， 上記パラグラフの生成物を１２５ｍＬの熱メタノールに溶解し続いて１０ｍＬ の１２ＮのＨＣｌを添加することによって、Ｎ−ホルミル−４−アミノ−５−ニ トロサリチル酸のアニリノ部分の脱保護を、メタノール性ＨＣｌ中で行った。黄 色結晶（６．９３ｇ）の最初の生成物を濾過によって得て、次に母液を濃縮して 追加の生成物を得て、合計１０．４５ｇ（収率８７％）の４−アミノ−５−ニト ロサリチル酸を得た。ＵＶ／Ｖｉｓスペクトル：λ（ＨＣｌ）＝３８１および３ １７ｎｍ；（ＮａＯＨ）４００ｎｍ。¹Ｈ ＮＭＲ：δ８．７６（１Ｈ，ｓ）およ び６．３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）。 上記４−アミノ−５−ニトロサリチル酸を、パラジウム触媒上で接触水素化反 応によって還元した。具体的に述べると、該ニトロ芳 香化合物３．３７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を最小限の容積のテトラヒドロフラン （ＴＨＦ）に溶解し、等しい容積のエタノールで希釈し、次に、２ｍＬの１２Ｎ のＨＣ１と１５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。水素化は、５８ｐｓｉのＨ₂ ガスの雰囲気下、１５．５時間行った。緑色の固体を濾過によって単離し、次 に小容積のＴＨＦ／エタノールで洗浄した。その固体を、１５ｍＬの水に懸濁さ せ、次に４ｍＬの濃ＮＨ₄ＯＨを添加して溶解させた。得られた溶液を濾過して 触媒を除去し、次に１２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性にした。生成物を濾 過によって収集し、乾燥して１．７ｇのジアミンを得た。母液を氷水中で冷却し て追加の生成物０．４ｇを得て、合計２．１０ｇ（収率７４％）を得た。ＵＶス ペクトル：λ（ＨＣ１）＝３０１および２７４ｎｍ；（ＮａＯＨ）３２１および ２６５ｎｍ。¹Ｈ ＮＭＲ：δ７．７２（１Ｈ，ｓ）および６．２８ｐｐｍ（１Ｈ ，ｓ）。 上記パラグラフのジアミンを、グリオキサールと反応させることによって、７ −ヒドロキシ−６−キノキサリンカルボン酸に転化させた。この転化は、５．０ gのＮａ₂ＣＯ₃を含有する水２０ｍＬ中に４，５−ジアミノサリナル酸２．０ｇ （１１．９ｍｍｏｌ）を溶融して溶液を調製し、５．５ｇのグリオキサール亜硫 酸付加複合体（二水和物型）を添加することによって行った。一夜静置した後、 濃厚な混合物を手作業で撹拌し、さらに３時間後、その混合物をエタノールで容 積８０ｍＬまで希釈し、（アセトンを用いてソックスレー抽出を行った後）生成 物のナトリウム塩４５０ｍｇを得た。元の母液を２ｍＬの１２ＮのＨＣｌで酸性 にし、生成したチョコレート褐色の固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、 （減圧乾燥を行った後）生成物１．１８５ｇ（全収率＝７０％）を得た。ＵＶ／ Ｖｉｓスペクトル：λ（Ｈ₂Ｏ）＝３６２および３０３ｎｍ；（６ＮのＨＣｌ） ４０４、３２９および２６８ｎｍ；（ＮａＯＨ）４０６、３２０（ｓｈ）、およ び２６１ｎｍ。¹Ｈ ＮＭＲ：δ８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４２Ｈｚ）；８． ７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ）；８．７０（１Ｈ，ｓ）；および７．４５ ７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）。 上記酸をアミンに結合させるため、この酸をニトロフェニルエステルに転化す ることによって活性化を行った。具体的に述べると、上記酸（２．７７ｇ、１４ ．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、次に１．０ｇの４−ニトロ フェノールおよび１０ｇのトリフルオロ酢酸４−ニトロフェニル１０ｇを４個の 部分に分けて１０分間かけて添加することによって処理した。最後の添加を終わ った後、すぐに、全体が固化し、一夜静置した。その混合物を２０ｍＬのジエチ ルエーテルで希釈し、追加のジエチルエーテル２００ｍＬ中に注入し、１０分間 撹拌した。固体が沈降した後、多量の上澄み液をデカントし、次いで、さらにジ エチルエーテルを添加した。チョコレート褐色の固体を濾過で収集し、次に１０ ０ｍＬのジエチルエーテル＋１０ｍＬの１００％エタノールを添加し、２分間粉 粋して微粉末にした。固体を濾過で収集し、次いで、ピリジンがもはや検出でき なくなるまで（臭気によって）高減圧下に置いた。最終重量＝３．２８ｇのニト ロフェニルエステル（収率７２％）。紫外線分光法によって、水性重炭酸塩中に ニトロフェノールが時間が経過するにつれて放出されることが確認された。¹Ｈ ＮＭＲ：δ１０．３２（１Ｈ，ｓ，フェノール）；８．９５（１Ｈ，ｓ）；８． ８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ） ；８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ）；７．６３７ （１Ｈ，ｓ）；ならびに７．５８ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ）。 上記ニトロフェニルエステルを、乾燥ＴＨＦ中で、４−アミノブチルアルデヒ ドジエチルアセタールで処理して（シリカゲルのクロマトグラフィーによって精 製した後）、融点＝７９．３〜８０．３℃の所望の非環式アミド／アセタールを 収率９７％で得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ１２．４２４（１Ｈ，ｓ，ＰｈＯＨ）；８． ７９（１Ｈ，未分割の二重線）；８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ）；８ ．２３６（１Ｈ，ｓ）；７．５５２（１Ｈ，ｓ）；７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ， ＮＨ）；４．５９（１Ｈ，ｍ，アセタールメチン）；３．７０−３．７７（２Ｈ ，ｍ）；３．５３−３．６０（４Ｈ，ｍ）；１．７９−１．８３（４Ｈ，ｍ）； および１．２３４ｐｐｍ（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）。 上記非環式アミド／アセタールを、ＴＦＡを酸触媒として用いることを除き、 実施例１の手順によって、脱保護し、環化した。溶媒をロータリーエバポレータ ーで除き、生成した油状物をジエチルエーテルで希釈し、迅速に結晶化させて粗 生成物を収率９６％で得た。シリカゲルクロマトグラフィーおよびＣＨＣｌ₃／ ジエチルエーテルからの結晶化によって精製して、融点が１８５．２〜１８５． ４℃の生成物を最終収率９１％で得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｐ）；１７ ２（基準，Ｐ−Ｃ₄Ｈ₇Ｎ）。ＩＲスペクトル：アミド（１６７３ｃｍ^-1）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ８．８３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈ）；８．８１４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．５３Ｈｚ）；８．７６６（１Ｈ，Ｓ）；７．６３（１Ｈ，Ｓ）；５．６ ３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）；３．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７５お よび７．５０Ｈｚ）；３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ）；２．５１−２．５ ８（１Ｈ，ｍ）；２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ）；２．１５−２．２４（１Ｈ ，ｍ）；ならびに１．９７−２．０６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。これらの分析結果を 総合して、生成物の構造が、（Ｒ，Ｓ）−ピラジノ［２，３−ｇ］−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１１（３ａ Ｈ）−オンの構造であることが確認された。実施例７ （Ｒ，Ｓ）−ピラジノ［２，３−ｇ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリド ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−１２（４ａＨ）−オン（前記一般 式で表され、式中、｛Ｒ¹＋Ｒ²｝＝−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ³＝Ｈ、および ｎ＝３である下記化合物ＶＩＩ）の製造 この化合物の合成は、前記実施例６で製造したニトロフェニルエステルで開始 した。具体的に述べると、該エステル（２０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍ ＬのＴＨＦ中に懸濁させ、１５０μＬの５−アミノペンタナールジエチルアセタ ール（上記実施例２に記載したようにして製造した）と結合させた。生成したア ミド／アセタールを、シリカゲルのクロマトグラフィによって副生物のニトロフ ェニールから分離し、次に、５ｍＬのＣＨＣｌ₃中で、トリフルオロ 酢酸６滴で処理した。２４時間後、その溶液を濃縮し、シリカゲルのカラムに注 入した。１０％のジエチルエーテル／ＣＨＣｌ₃で溶離して、白色に近い残留物 が得られ、これをＣＨＣｌ₃／ジエチルエーテルから結晶化させて１２７ｍｇ（ 収率７６％）の生成物を得た。 ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｐ）；１７２（基準、Ｐ−Ｃ₅Ｈ₉Ｎ）；および１４ ４（基準−ＣＯ）。¹Ｈ ＮＭＲ：δ８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ）； ８．７９（２Ｈ，ｓおよびｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ）；７．５５５（１Ｈ，ｓ）； ５．３７６（１Ｈａｘ．ｄｄ，Ｊ＝９．９５および４．０７Ｈｚ）；４．６４（ １Ｈｅｑ，ｄｍ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ）；２．８８（１Ｈａｘ．ｔｄ，Ｊ＝１３ ．１９および３．７４Ｈｚ）；２．３０−２．３８（１Ｈｅｑ，ｍ）；１．９８ −２．０５（１Ｈｅｑ，ｍ）；１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ）；ならびに１． ５−１．７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。これら分析結果を総合して、生成物の構造が、 （Ｒ，Ｓ）−ピラジノ［２，３−ｇ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［ ２，１−ｂ］ ［１，３］ベンゾオキサジン−１２（４ａＨ）−オンの構造であ ることが確認された。 実施例８ （Ｒ，Ｓ）−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−９−オン（前記一般式で表され、 式中、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃およびｎ＝２である下記化合物ＶＩ ＩＩ）の製造 この化合物の合成は、５−メトキシサリチル酸を活性化してそれを２−ピロリ ンと結合させることによって実施した。具体的に述べると、５−メトキシサリチ ル酸（１．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁させ、 次に、撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（１．１９ｇ）を添加した。３． ５時間後、２−ピロリン（０．７１ｍＬ）を添加し、その溶液を５日間静置した 。水およびＮａ₂ＣＯ₃中でのＵＶスペクトルによって、遊離のフェノールが全く 存在しないことが明らかになった。次に、その溶液をジエチルエーテルで希釈し 、次いで、小容積の０．５ＮのＨＣｌで３回、次に、５％のＮａＨＣＯ₃で３回 洗浄し、次に、Ｎａ₂ＳＯ₄／Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。ＭｇＳＯ₄を通して濾過し、 その溶液を濃縮してオレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルのクロマトグ ラフィーによって精製して黄色油状物として生成物０．９１６ｇ（収率５５％） を得た。なお、その生成物は、静置したところ固化した。¹ＨＮＭＲ：δ７．４ ０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１５Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８６およ び３．１２Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）；３．８５（１Ｈ ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８９および８．１４Ｈｚ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．６ ０−３．６６（１Ｈ，ｍ）；２．３４−２．４２（１Ｈ，ｍ）；２．２４−２． ３０（１Ｈ，ｍ）；２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ）；１．８９−１．９９（１ Ｈ，ｍ）；ならびに１．４９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。 これらの分析結果によって、生成物の構造が、（Ｒ，Ｓ）−７−メトキシ−３ ａ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２， １−ｂ］［１，３］ベンゾオキサジン−９−オンの構造であることが確認された 。 実施例９ 生体外の生理学的試験 この発明の化合物の生理学的作用をラットの海馬の切片を用いて生体外で測定 した。すなわち、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）が連続して灌流されている記憶チャ ンバー内に保持された海馬切片の興奮性応答（フィールドＥＰＳＰ）を測定する ことによって、前記作用を測定した。１５〜３０分間の間隔中に、灌流媒体を、 各種の濃度の実験化合物を含有する灌流媒体に切り換えた。薬物灌流を行う直前 および薬物灌流終了時に収集した応答を重ね合わせて、ＥＰＳＰの振幅の増大百 分率および応答のピークの高さの１／２における幅（半値幅）の増大百分率を算 出した。 これらの実験を行うため、麻酔をかけた２ヶ月齢の Sprague-Dawley ラットか ら海馬を取り出し、生体外切片（厚みが４００μｍ）を調製し、慣用法を用いて ３５℃のインターフェースチャンバー内に保持した。この方法は、Dunwiddie お よび Lynch、J.Physiol．２７６巻、３５３〜３６７頁（１９７８年）により使 用された手順である。そのチャンバーは、１２４ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣ ｌ、１．２５ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、２．５ｍＭのＭｇＳＯ₄、３．４ｍＭのＣａＣ ｌ₂、２６ｍＭのＮａＨＣＯ₃、１０ｍＭのグルコース、および２ｍＭのＬ−アス コルベートを含有するＡＣＳＦが、０．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で常に灌流されて いた。双極のニクロム刺激板を、海馬サブフィールド（subfield）ＣＡ３の境界 に近い海馬サブフィ ールドＣＡ１の樹状層（放線状層）内に配置した。 前記剌激板による電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）が、サブディビジョン（subd ivision）ＣＡ３内のニューロンから発してＣＡ１ニューロンの樹状突起のシナ プスで終わる一群のシャッファー交連繊維（Schaffer-commissural（ＳＣ）fibe r）を活性化した。これらシナプスが活性化されると、シナプスは伝達物質のグ ルタメートを放出する。グルタメートは、シナプス後ＡＭＰＡ受容体と結合し、 この受容体は、一時的に関連するイオンチャンネルを開いて、ナトリウムの流れ をシナプス後の細胞内に入れることができる。このナトリウムの流れによって、 細胞外空間に電位差が生じ（フィールド興奮性シナプス後電位すなわちフィール ド「ＥＰＳＰ」）、この電位差がＣＡ１の放線状層（stratum radiatum）の中央 に配置された高インピーダンス記録電極によって記録される。 下記表にまとめた実験の場合、刺激電流の強さを調節して、最大ＥＰＳＰの１ ／２（典型には、約１．５〜２．０ｍＶ）を生じるようにした。対になった剌激 パルスを、２００ｍｓｅｃのパルス間間隔で４０秒ごとに与えた。第二応答のフ ィールドＥＰＳＰをデジタル化して解析し、振幅、半値幅および応答面積を決定 した。応答が１５〜３０分間安定であったら（ベースライン）、試験化合物を潅 流ラインまで約１５分間で添加した。そして、その潅流を元の通常のＡＣＳＦに 切り換えて戻した。 ＳＣ線維を部分的に刺激すると、ＣＡ１の錐体細胞内に抑制性シナプス後電位 （inhibitory postsynaptic potential）（ＩＰＳＰ）を生じさせる介在ニュー ロンを活性化するので、対のパルス剌激を使用した。このフィードフォーワード ＩＰＳＰは、典型的に、ＥＰＳＰがそのピークに到達した後に生じる。そのフィ ードフォーワー ドＩＰＳＰは、膜再分離を加速し、ＥＰＳＰの崩壊相を短くするので、試験化合 物の作用を部分的にマスクすることがある。このフィードフォーワードＩＰＳＰ の好都合な特徴の一つは、刺激パルスに続く数百ｍｓｅｃの間に再活性化させる ことができないことである。この現象は、２００ｍｓｅｃの間隔をおいた対のパ ルスを送り、第二の（「プライム付きの（primed）」）応答を用いてデータ解析 することによって、ＩＰＳＰをなくすのに有利に利用できる。 ＣＡ３軸索の剌激の後フィールドＣＡ１に記録されるフィールドＥＰＳＰが、 ＡＭＰＡ受容体によって仲介され、すなわち受容体がそのシナプス内に存在して いることは、Kessler 他が Brain Res．５６０巻、３３７〜３４１頁（１９９１ 年）に報告しているように、公知であり、そして、その受容体を選択して遮断す る薬物は、Mull er 他、Science ２４２巻、１６９４〜１６９７頁（１９８８ 年）に報告されているように、フィールドＥＰＳＰを選択的に遮断する。アニラ セタムは、ＡＭＰＡ受容体のチャンネルの平均開放時間を増大するので、シナプ ス電流の振幅を増大し、かつその期間を延長する。Tang 他、Science ２５４巻 、２８８〜２９０頁（１９９１年）。これらの作用は、文献に報告されているよ うに、フィールドＥＰＳＰに反映される。例えば、Staubli 他、Psychobiology １８巻、３７７〜３８１頁（１９９０年）；Xiao 他、Hippocampus １巻、３７ ３〜３８０頁（１９９１年）；および Staubli 他、Hippocampus ２巻、４９〜 ５８頁（１９９２年）を参照。先に開示したアニラセタムの安定なベンズアミド 誘導体について、同様の結果が、国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４７５号（ ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（Lynch および Rogers、カリフオルニア大学 の理事会）で報告されている。 この発明の諸化合物を、上記の生理学的試験システムで検定して、以下の表に 示すデータを得た。その表の第一のデータ欄は、ＥＰＳＰの振幅を、ベースライ ンの２５％増しの値まで増大するのに必要な各試験化合物の濃度の推定値を示す 。第二のデータ欄は、ＥＰＳＰの半分の高さにおける幅を５０％増大するのに必 要な各試験化合物の濃度の推定値を示す。これらの値は、大部分の場合、内挿補 間法で推定したが、残りは測定値から外挿補間法で推定した。この発明の諸化合 物は、最大振幅と半値幅が投与量に依存して増大したが、２０μＭという低い濃 度で有効であった。 下記表の最後の欄には、Staubli 他、PNAS ９１巻、１１１５８〜１１１６２ 頁（１９９４年）に記載されているような、８アームの放射状迷路での動作によ る学習パラダイムで試験されたラットの記憶を促進する閾値投与量が記載されて いる。添付図面は、上記パラメーターと、生体内での効力の予測変数として用い られる生体外電気生理学的パラメーター（上記のように、ラットの海馬の切片に おいて、フィールドＥＰＳＰ応答の半値幅を５０％増大するのに必要な化合物の 濃度）との相関関係を示す散布図である。国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４ ７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）に開示されたアンパキン類に存在して いる二つの回転自由度を除くことによって、薬物の効力の改善が実現しているこ とが示されている。このグラフは、この発明の立体配座が制限されている３種の 化合物（上記実施例１，３および６にそれぞれ示されグラフには黒丸で示されて いる化合物Ｉ、ＩＩＩおよびＶＩ）と、単純な置換ベンゾイルピペリジン類であ るのでこの発明には含まれない対応するロートマー（グラフで黒菱形印で示し、 立体配座が制限されている対応する化合物と直線で結んである）とを比較して示 している。これ ら三つの全ての比較結果からみて、本発明のベンゾオキジン構造を形成させて回 転を制限すると、明らかに生体外と生体内の両方の特性が著しく向上し、生体外 の電気生理学的機能が、行動の予測道具として評価される。行動タスク（８アー ムの放射状迷路）での効力の増大が最も顕著なのは、化合物ＩＩＩであり、その 効力は国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４７５号の他のアンパキン類のみなら ず対応するロートマーの１０倍である。 効力の上記増大は、これらロートマーの多数の非生産性立体配座が、この発明 の、立体配座が制限された化合物には存在していないことが恐らく原因であろう 。しかし、ＡＭＰＡ受容体が、低濃度の立体配座を制限された化合物に応答し、 その結果、認識動作が促進されるという上記試験結果は、ロートマーの研究から は予想されなかったであろう。多数の立体配座から特定の立体配座を一つ選択す ると、すべての生物活性が失われるであろう、ということを同様に考慮しなけれ ばならない。この点について、ロートマーのエネルギーが最小の構造における芳 香族カルボニルの二面核が、３０°（アブイニシオ）または４５〜５０°（半経 験的ＡＭ１）と算出され、一方、立体配座が制限された化合物の同じ角が１８° （ＡＭ１）と算出されることに注目すべきである。 上記は、主として、例示を目的として提供するものである。本明細書に記載さ れている本発明の投与量、投与法および他のパラメーターは、この発明の精神と 範囲から逸脱することなく、各種のやり方でさらに変更または置換をすることが できることは、当業技術者であれば、容易に分かるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ １１２Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロジャーズ，ゲーリー，エイ. アメリカ合衆国 93105 カリフォルニア 州 サンタバーバラ フットヒルロード 3056 (72)発明者 リンチ，ゲーリー，エス. アメリカ合衆国 92715 カリフォルニア 州 アーバイン ギブズコート ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表される化合物であって、 式中、 Ｒ¹とＲ²は、ＨとＲ⁴Ｏからなる群から独立して選択されるが、Ｒ¹とＲ²の うち少なくとも一方がＲ⁴Ｏであり、そのＲ⁴がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロ 置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、または Ｒ¹とＲ₂は結合して、 からなる群から選択される単一の２価の部分を形成し、上記部分中、 Ｒ⁵は、Ｃ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）₂Ｃ（Ｒ⁹）₂およびＣＲ⁹＝ＣＲ⁹からな る群から選択されるメンバーであり、そのＲ⁹はＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、 いずれのＲ⁵において同一であっても異なっていてもよく、 Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからな る群から選択されるメンバーであり、 Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからな る群から選択されるメンバーであり、および Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからな る群から選択されるメンバーであり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群 から選択されるメンバーであり、ならびにｎは、１、２、３または４である 化合物。 ２．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²がＨおよびＲ⁴Ｏからなる群から独立して選択されるが、Ｒ¹とＲ²の うち少なくとも一方がＲ⁴Ｏである ことを特徴とする化合物。 ３．請求の範囲２に記載の化合物であって、 Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびフッ素置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選 択されるメンバーである ことを特徴とする化合物。 ５．請求の範囲２に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が、Ｈ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₂ＦＯ、ＣＨＦ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅Ｏ、ＣＨ₃ −ＣＨＦ−Ｏ、ＣＨ₃−ＣＦ₂−Ｏ、ＣＨ₂Ｆ−ＣＨ₂−Ｏ、ＣＨＦ₂−ＣＨ₂−Ｏ およびＣＦ₃−ＣＨ₂−Ｏからなる群から独 立して選択されるが、Ｒ¹とＲ²のうち少なくとも一方がＨ以外のメンバーである ことを特徴とする化合物。 ８．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 からなる群から選択される単一の２価の部分を形成する ことを特徴とする化合物。 ９．請求の範囲８に記載の化合物であって、 Ｒ⁵がＣ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）₂Ｃ（Ｒ⁹）₂およびＣＲ⁹＝ＣＲ⁹からなる群から 選択されるメンバーであり、そのＲ⁹は、Ｈ，ハロゲン、およびＣ₁−Ｃ₃アルキ ルからなる群から選択されるメンバーであり、かついずれのＲ⁵において同じで あっても異なっていてもよく、 Ｒ⁶は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択されるメンバーであり 、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択されるメンバーであり 、ならびに Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよびハロ置換Ｃ₁−Ｃ₃アルキルからなる群か ら選択されるメンバーである ことを特徴とする化合物。 １１．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 からなる群から選択される単一の２価の部分を形成する ことを特徴とする化合物。 １６．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 を形成し、Ｒ³がＨであり、そしてｎが２である ことを特徴とする化合物。 １７．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 を形成し、Ｒ³がＨであり、そしてｎが３である ことを特徴とする化合物。 １８．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 を形成し、Ｒ³がＨであり、そしてｎが２である ことを特徴とする化合物。 １９．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹がＨであり、Ｒ²がＣＨ₃Ｏであり、Ｒ³がＨであり、そしてｎが２である ことを特徴とする化合物。 ２０．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹がＣＨ₃Ｏであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ³がＨであり、そしてｎが２である ことを特徴とする化合物。 ２１．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 を形成し、Ｒ¹がＨであり、そしてｎが２である ことを特徴とする化合物。 ２２．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹とＲ²が結合して、 を形成し、Ｒ³がＨであり、そしてｎが３である ことを特徴とする化合物。 ２３．請求の範囲１に記載の化合物であって、 Ｒ¹がＣＨ₃Ｏであり、Ｒ²がＨであり、Ｒ³がＣＨ₃であり、そしてｎが２であ る ことを特徴とする化合物。