JP2000502370A - ２１―アルキル化プレグナ−１，４，１６―トリエン―３，２０―ジオンを調製する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 21-アルキル化コルチコステロイドのための中間体を調製する方法が開示される。プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンは、塩基およびアルキル化剤と接触されて、対応する21-アルキル化プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンを生成する。

Description

【発明の詳細な説明】 21-アルキル化プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンを調製する方法発明の分野 本発明は、薬学的に活性なステロイドを調製するために使用される中間体を合 成する方法に関する。特に、本発明は、21-アルキル化プレグナ-1,4,16-トリエ ン-3,20-ジオンを調製する方法に関する。発明の背景 式Iのプレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンは、例えば、以下に記載のよう な当該分野に公知の方法を使用して得られ得る：米国特許第2,874,172号、同3,0 33,873号、同3,082,219号、同3,281,415号、同3,842,105号、同4,012,510号、お よび同4,216,159号、Vitaliら，Gazz．Chem．Ital.，96:1115（1966）、Hofmeis terら、Chem．Ber.，109:185（1976）、およびKovendiら、Rev．Chim.(Buchares t)，27:467（1976）。 ここで、 XはOSiR³R⁴R⁵またはOC(=O)R⁶であり； R³、R⁴、およびR⁵は独立してC₁〜C₄アルキルであり； R⁶はHまたはC1〜C⁴アルキルであり； YはH、F、またはClであるか；あるいはXおよびYは一緒になって共有結合で あり；そして QはHまたはCH₃である。 これらのプレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンは、薬学的に価値のあるコルチ コステロイドを製造するのに有用である。 米国特許第3,947,478号および同3,862,194号は、16-プレグネン-20-オンから 出発する、薬学的に価値のある21-アルキル化コルチコステロイドの製造を開示 する。16-プレグネン-20-オンにおいて、炭素3上の酸素官能基はケタール、エノ ールエーテル、または保護されたヒドロキシル基の形態で存在する。次いで、官 能基は16位および17位に付加を受ける。次の工程において、例えば、Mannich縮 合またはケトンアルキル化反応によって、21-アルキル基が導入される。3-ケト 基は、合成における後の段階で脱保護される。 21-アルキル化コルチコステロイドの代替的な調製方法が望まれる。発明の要旨 本発明によれば、プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンは、ケトンアルキル 化反応において塩基およびアルキル化試薬と接触され、対応する21-アルキル化 プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンを生成する。この21-アルキル化生成物 は、当該分野に公知の方法を使用して、薬学的に価値のある21-アルキル化コル チコステロイドに変換され得る。 他の要因の中において、本発明は、21-アルキル化プレグナ-1,4,16-トリエン- 3,20-ジオン中間体がプレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンから容易に得られ 得、薬学的に価値のある21-アルキル化コルチコステロイドへの好都合なアクセ スを提供することの発見に基礎を置く。 他の要因の中において、本発明はまた、特定のケトンアルキル化反応が、1,4- ジエン-3-オン基の存在下において16-エン-20-オン基に高度に選択的であること の発見に基礎を置く。発明の詳細な説明 ケトンアルキル化反応は、当該分野において公知である。そのような反応にお いて使用される一般的化学方法論の論述については、d'Angelo，Tetrahedron，3 2:2979（1976）を参照のこと。本発明の方法に従って、ケトンアルキル化反応は 、上式Iのプレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンを、下式IIの対応する21-アル キル化プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンに変換するために使用される。ここで、 R¹およびR²は独立してHまたはC₁〜C₄アルキル（必要に応じて不飽和）であ り； XはOSiR³R⁴R⁵またはOC(=O)R⁶であり； R³、R⁴、およびR⁵は独立してC₁〜C₄アルキルであり； R⁶はHまたはC₁〜C₄アルキルであり； YはH、F、またはClであるか；あるいはXおよびYは一緒になって共有結合で あり；そして QはHまたはCH₃である。 式IIの好ましい化合物は、R¹、R²、Y、およびQがHであり；XがOSiR³R⁴R⁵であ り；そしてR³、R⁴、およびR⁵がCH₃である化合物である。 本発明によれば、式Iの化合物は適切な溶媒に溶解される。適切な溶媒には、 テトラヒドロフラン（THF）、グリム、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）、1 ,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU）、ジエチルエ ーテル、メチルt-ブチルエーテル、およびそれらの組合せが一般的に含まれるが 、これらに限定されない。一般的に、意図されるアルキル化生成物の収率を増加 させるために、溶液を冷却することが望ましい。適切な温度は当業者によって決 定されるが、典型的には0〜-100℃の範囲にわたる。大部分の例において、-20〜 -80℃の範囲の温度が、ケトンアルキル化反応において意図される生成物を選択 的に生成するのに十分であると予測される。 一旦、式Iの化合物の溶液が選ばれた温度に到達すれば、約１モル当量の塩基 が添加される。式Iの化合物に対する塩基の他の比が使用され得るが、それらは 一般的に望ましくない。過剰の塩基が使用された場合、副反応の機会が増大する 。（過剰の塩基は、A環ジエノンの長いエノレートを形成し得る；Bartonら，J． Chem．Soc.，Perkin Trans．I，1075頁（1977）、およびBartonら，Chem．Comm. ,1497頁（1969）を参照のこと。）一方、１当量未満の塩基が使用された場合、 収率は限定される。適切な塩基には、リチウムジエチルアミド；リチウムジイソ プロピルアミド；リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシク ロヘキシルアミド；リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン；リチウムヘキサ メチルジシラジド；ナトリウムヘキサメチルジシラジド；およびカリウムヘキサ メチルジシラジド。好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。 約１当量の塩基が式Iの化合物の冷却溶液に添加された後、少なくとも１当量 のアルキル化剤が添加される。適切なアルキル化剤は、R¹R²CHZの式を有するア ルキル化剤であり、ここで、R¹およびR²は上記の通りであり；そしてZはBr、Cl 、およびIからなる群から選択される。Zは、好ましくはBrまたはIである。当業 者が容易に理解するように、収率を改善するためにアルキル化剤の添加後に反応 温度を上げることが、必要であるかまたは望ましいであろう。 以下の実施例は、本発明のさらなる種々の局面を例示するために提供されるが 、いずれの局面においても本発明の範囲を限定することは意図されない。 実施例１ プレグナ-1,4,16-トリエン-11β-オール-3,20-ジオンの調製 ａ）Kovendiら，Rev．Chim.(Bucharest)，27:467（1976）の方法を改変した。塩 酸セミカルバジド（7.1mLの５％水溶液、3.2mmol）を、アルゴンの下、酢酸（60 mL）中の21-デオキシプレドニゾロン（1.82g、5.29mmol）［米国特許第3,033,87 3号およびVitaliら，Gazz．Chim．Ital.，96:1115（1966）を参照のこと］の攪 拌された50℃の溶液に添加した。溶液を75〜80℃（内部）で加熱した。2.7時間 後、別の4.7mLの５％塩酸セミカルバジド水溶液（2.1mmol）を添加した。75℃で 5.5時間後、水（50mL）を添加し、そして溶液を75℃で10時間加熱し、次いで90 ℃で1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、600mLの水の中に注ぎ、１時間攪拌 し、水で1Lに希釈し、0.5時間攪拌し、そしてフリットされた(fritted)ブフナー 漏斗上で濾過した。固体を80℃で３〜４時間乾燥し、一定重量1.00g（58％、公 称(nominal)）の粗生成物、C₂₁H₂₆O₃を得た。 プロトンNMR(CDCl₃):d 1.22(s,3H,18-H₃);1.48(s,3H,19-H₃),2.27(s,3H,21-H₃ );1.0-2.7(m,12H);4.38(brq,1H,J=2.5,H-11);6.00(s,1H,H-4);6.25(dd,1H,J=10 および2,H-2);6.66(q,1H,J=2,H-16);7.32(d,1H,J=10,H-1). この物質を、米国特許第4,012,510号に記載されるように、公知のトリメチル シリル誘導体、11β-(トリメチルシロキシ)-プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジ オン（式Iで、X=OSi(CH₃)₃；Y=Q=Hの場合）に75％の収率で変換した。 ｂ）Kovendiら，Rev．Chim.(Bucharest)，27:467（1976）の方法を改変した。塩 酸セミカルバジド（5.0％水溶液の4.75mL、2.14mmol）を、アルゴンの下、酢酸 （72mL）中の21-デオキシプレドニゾロン（2.15g、6.25mmol）［米国特許第3,03 3,873号およびVitaliら，Gazz．Chim．Ital.，96:1115（1966）を参照のこと］ の攪拌された溶液に添加した。溶液を80〜85℃（浴）で4.2時間加熱した。水（7 5mL）を添加し、そして加熱（85℃、浴）を5.5時間続けた。溶液を23℃で11時間 冷却し、水（850mL）に注ぎ、氷中で冷却（７℃まで）し、そしてフリットされ た(fritted)ブフナー漏斗上で濾過した。固体を真空下で乾燥し、1.40g（69％、 公称）の粗生成物、C₂₁H₂₆O₃を得た。 プロトンNMR(CDCl₃):d 1.22(s,3H,18-H₃);1.48(s,3H,19-H₃),2.27(S,3H,21-H₃ );1.0-2.7(m,12H);4.38(brq,1H,J=2.5,H-11);6.00(s,1H,H-4);6.25(dd,1H,J=10 および2,H-2);6.66(q,1H,J=2,H-16);7.32(d,1H,J:10,H-1). この物質を、米国特許第4,012,510号に記載されるように、公知のトリメチル シリル誘導体、11β-(トリメチルシロキシ)-プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジ オン（式Iで、X=OSi(CH₃)₃;Y=Q=Hの場合）に83％の収率で変換した。 実施例２ 21-メチル-11β-(トリメチルシロキシ)- プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオンの調製 リチウムヘキサメチルジシラジド（THF中推定0.9M、2.1mL、1.9mmol）を、ア ルゴンの下、THF（12.0mL）およびHMPA（3.0mL）中の11β-(トリメチルシロキシ )-プレグナ-1,4,16-トリエン-3,20-ジオン（0.73g，1.83mmol）の攪拌され冷却 された（-60℃〜-65℃、内部）溶液に、８分間にわたって添加した。さらに２分 後、濁った薄いオレンジ色の混合物を、ヨードメタン（2.5mL，40mmol）で急速 にクエンチし、このとき温度は-57℃に上昇し、懸濁液は透明になった。溶液を1 0℃で２分間加温し、飽和KH₂PO₄でクエンチし、そしてEtOAcで分配した。有機溶 液を乾燥（MgSO₄）し、濾過し、そして濃縮した。残渣（1.9g）をクロマトグラ フィー（80gシリカ、25％→50％ EtOAc-ヘキサン）によって精製し、0.62g（82 ％）の生成物、C₂₅H₃₆O₃Siを、融点178〜182℃（分解）のオフホワイトの固体と して得た。 [α]²³ _D＋144゜(c=0.05,CHCl₃). lR(KBr)1660,1060,840cm^-1 分析計算値:C,72.76,H,8.79.実測値:C,72.57,H,8.73. MS(Cl,Me₃CH):413(m⁺¹)(100),323((m-Me₃SiOH)⁺¹)(10). プロトンNMR(CDCl₃):d0.24(s,9H,Me₃Si);1.05(t,3H,J=7.3,Me-21);1.18(s,3H1 8-H₃);1.41(s,3H,19-H₃);1.0-2.8(m,11H);2.6(q,2H,21-H₂);4.37(brq,1H,J=2.5, H-11);5.99(s,1H,H4);6.25(dd,1H,J=10および2,H-2);6.64(q,1H,J=2,H16);7.12( d,1H,J=10,H-1). 本発明は、特定の好ましい実施態様への参照によって記載される；しかし、本 発明の精神および本質的特徴から離れることなく、本発明が他の特定の形態また はそれらの改変において実施され得ることが理解されるべきである。従って、上 記の実施態様は、全ての点において例示的でありかつ限定的ではないとみなされ 、本発明の範囲は、前述の詳細な説明よりもむしろ添付の請求の範囲によって示 される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物を調製する方法： ここで、 R¹およびR²は独立してHまたはC₁〜C₄アルキル（必要に応じて不飽和）であ り、 XはOSiR³R⁴R⁵またはOC(=O)R⁶であり； R³、R⁴、およびR⁵は独立してC₁〜C₄アルキルであり； R⁶はHまたはC₁〜C₄アルキルであり； YはH、F、またはClであるか；あるいはXおよびYは一緒になって共有結合で あり；そして QはHまたはCH₃である； ここで、該方法は以下の工程を包含する： 以下の式の化合物を溶媒中に溶解させて溶液を形成する工程： ここで、X、Y、およびQは上記の通りである；および 該溶液を塩基およびアルキル化剤と接触させる工程。 ２．前記塩基が、リチウムジエチルアミド；リチウムジイソプロピルアミド；リ チウムジシクロヘキシルアミド；リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド； リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン；リチウムヘキサメチルジシラジド； ナトリウムヘキサメチルジシラジド；およびカリウムヘキサメチルジシラジドか らなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 ３．前記塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２に記載の方法 。 ４．前記アルキル化剤が式R¹R²CHZを有し、ここで、R¹およびR²が、HまたはC₁〜 C₄アルキル（必要に応じて不飽和）からなる群から独立して選択され；そしてZ がBr、ClおよびIからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 ５．R¹およびR²がHであり；そしてZがBrまたはIからなる群から選択される、請 求項４に記載の方法。 ６．前記溶媒が、テトラヒドロフラン；グリム；ヘキサメチルホスホルアミド； 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；ジエチルエーテル； メチルt-ブチルエーテル；およびそれらの組合せからなる群から独立して選択さ れる、請求項１に記載の方法。 ７．以下の式の化合物を調製する方法： ここで、 R¹およびR²は独立してHまたはC₁〜C₄アルキル（必要に応じて不飽和）であ り、 XはOSiR³R⁴R⁵またはOC(=0)R⁶であり； R³、R⁴、およびR⁵は独立してC₁〜C₄アルキルであり； R⁶はHまたはC₁〜C₄アルキルであり； YはH、F、またはClであるか；あるいはXおよびYは一緒になって共有結合で あり；そして QはHまたはCH₃である； ここで、該方法は以下の工程を包含する： ａ）以下の式の化合物を溶媒中に溶解させて溶液を得る工程： ここで、X、Y、およびQは上記の通りである； ｂ）該工程(a)の溶液を、約０℃〜約-100℃の温度に冷却する工程； ｃ）リチウムジエチルアミド；リチウムジイソプロピルアミド；リチウムジシ クロヘキシルアミド；リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド；リチウム2, 2,6,6-テトラメチルピペリジン；リチウムヘキサメチルジシラジド；ナトリウム ヘキサメチルジシラジド；およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群か ら選択される塩基の約１当量を、該工程(b)の冷却溶液に添加する工程；および ｄ）式R¹R²CHZ（ここで、R¹およびR²は上記の通りであり；そしてZはBr、Cl、 およびIからなる群から選択される）のアルキル化剤の少なくとも１当量を、該 工程(c)の溶液に添加する工程。 ８．R¹、R²、Y、およびQがHであり；XがOSiR³R⁴R⁵であり；そしてR³、R⁴、およ びR⁵がCH₃である、請求項７に記載の方法。 ９．前記塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項７に記載の方法 。 １０．R¹およびR²がHであり；そしてZがBrまたはIからなる群から選択される、 請求項７に記載の方法。 １１．前記溶媒が、テトラヒドロフラン；グリム；ヘキサメチルホスホルアミド ；1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；ジエチルエーテル ；メチルt-ブチルエーテル；およびそれらの組合せからなる群から独立して選択 される、請求項７に記載の方法。 １２．前記工程(a)の溶液が、前記工程(b)において約-20〜約-80℃の範囲の温度 に冷却される、請求項７に記載の方法。 １３．以下の式の化合物を調製する方法： ここで、 R¹およびR²は独立してHまたはC₁〜C₄アルキル（必要に応じて不飽和）であ り；そして QはHまたはCH₃である； ここで、該方法は以下の工程を包含する： 以下の式の化合物を溶媒中に溶解させて溶液を形成する工程： ここで、Qは上記の通りである；および 該溶液を、塩基およびアルキル化剤と接触させる工程。 １４．前記塩基が、リチウムジエチルアミド；リチウムジイソプロピルアミド； リチウムジシクロヘキシルアミド；リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド ；リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン；リチウムヘキサメチルジシラジ ド；ナトリウムヘキサメチルジシラジド；およびカリウムヘキサメチルジシラジ ドからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。 １５．前記アルキル化剤が式R¹R²CHZを有し、ここで、R¹およびR²が、HまたはC₁ 〜C₄アルキル（必要に応じて不飽和）からなる群から独立して選択され；そして ZがBr、Cl、およびIからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。 １６．前記溶媒が、テトラヒドロフラン；グリム；ヘキサメチルホスホルアミド ；1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；ジエチルエーテル ；メチルt-ブチルエーテル；およびそれらの組合せからなる群から選択される、 請求項１３に記載の方法。