JP2000502280A - バイオセンサー用の親水性の膨潤性コーティング - Google Patents

バイオセンサー用の親水性の膨潤性コーティング

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Abstract

(57)【要約】 移植可能なバイオセンサーの表面を、当該センサーの周囲で妨害されない水の流動を可能にする均一なヒドロゲルでコーティングすることにより電極インピーダンスを減少させる方法を提供する。この表面コーティングは、生体適合性があり、かつ、それらの重量の少なくとも120 ％、好ましくはそれらの重量の少なくとも200 ％の水を吸収することができるものである。水を吸収することによって、本発明に使用されるヒドロゲルは膨潤し、当該ヒドロゲルが付着している電極の周囲に水の層を提供する。このヒドロゲルは、(a)ジイソシアネート、(b)親水性ジオール、親水性ジアミン又はこれらの組み合わせである親水性ポリマー、及び任意に、(c)連鎖延長剤から調製することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 バイオセンサー用の親水性の膨潤性コーティング 関連出願 本願は、1995年３月27日に出願された米国特許出願第08/410,775号の一部係属 出願である1996年９月26日に出願された米国特許出願第08/721,262号に関連し、 これらの各特許出願明細書の開示を引用により本明細書に含めることにする。 発明の属する分野 本発明は、形成されるポリマーがバイオセンサーをコーティングするのに適す るものであるポリマー化学分野に属する。このコーティングは、センサーの電極 におけるインピーダンスを減少させ、それによってセンサーの生体内配置中の信 号を強めるように作用する。 発明の背景 バイオセンサーは、種々の被検体又は生体分子の選択的分析のための生物学的 認識特性を利用する小さな素子である。典型的には、このセンサーは被検体濃度 に関係する定量的な信号を発生する。定量的な信号を得るために、生物学的認識 事象を定量的応答に変換する適切なトランスデューサーに認識分子又は分子の組 み合わせが往々にして固定される。 非常に多くの被検体用に種々のバイオセンサーが開発されてきた。電気酵素バ イオセンサー（electroenzymatic biosensor）は酵素を用いて被検体濃度を電気 信号に変換する。免疫バイオセンサーは 、例えば抗体による被検体の分子認識に基づくものである。化学受容体バイオ センサーは、ワタリガニCallinectes sapidus の小触覚から得られる臭覚系又は 神経線維の化学受容体列のような化学受容体列を用いて10-9Ｍもの低濃度で存在 するアミノ酸を検出する。バイオセンサーの動作原理のうちの幾つかの概説に関 しては、Bergveld，et al.，ADVANCES IN BIOSENSORS，Supplement 1，p．31-91 ,Turner ed.，及びCollison，et al.，Anal．Chem．62:425-437（1990）を参照 されたい。 バイオセンサーは、その種類に関わらず、それぞれ生体内（in vivo ）で機能 するように特定の性質を有し、適切な信号を提供するものでなくてはならない。 第１に、バイオセンサーの素子は、それが付着する組織に適合するものでなくて はならず、かつ、アレルギー作用又は有毒な作用が発現しないように隣接する組 織から適切に遮蔽されなくてはならない。さらに、センサーは、発生する信号の ドリフトを制御するために、その環境から遮蔽されるべきである。 結局、センサーは、妨害しうるタンパク質、電解質及び薬物の存在下で被検体を 正確に測定すべきである。 移植可能なバイオセンサー（implantable biosensor ）に関する問題のうちの １つは、「ロードブロック（road block）」型干渉の結果として生じる。この問 題は、バイオセンサーの最外層が幾つかの疎水的特性を有する場合に遭遇する。 これらの特性によって、体液とのほんの短い接触時間の後に電極表面上に血漿タ ンパク質の付着が起こる。センサー表面の疎水性領域は、タンパク質塊の大きな 付着物が生じる原因となるタンパク質を変性させるものであると考えられている 。付着物は、次に、「ロードブロック」型効果による物理的干渉を通じてセンサ ーの性能に影響を及ぼす。タンパク質の付着は、被検体の不均一で予測不可能な センサーに至る拡散路を形 成する逐次過程である。さらに、センサーに及ぼす効果には、タンパク質付着物 が電極に印加される標準電圧を放散させる（すなわち、付着物が当該系のキャパ シタンスを増加させる）カスケード型である。増加したキャパシタンスを相殺す るための高電圧に対して結果として必要な物は、ノイズを増大させ、最終的には センサー出力の有効性を損なう。 センサー表面に疎水性領域を有する移植可能なセンサーにも他の問題がある。 特に、皮下組織は、かなりの量の脂質小胞を含む。バイオセンサーを組織に直接 移植することによって、センサーの一部は非常に疎水性の脂質領域に直接埋没す るか、又は非常に疎水性の脂質領域と同一平面になる。このことは、また、セン サーの電極の周囲に必要な水性環境を制限する。 当該技術分野で必要とされているものは、非常に親水性であり、実質的かつ均 一な水流をセンサーの周りに提供する移植可能なセンサーのための新規コーティ ングである。非常に驚くべきことに、本発明は、そのようなコーティング及びそ のようなコーティングを備えたセンサーを提供する。 発明の要約 本発明は、移植可能なバイオセンサーの表面に当該センサー周りの水の妨害を うけない流動を可能にする均一なヒドロゲルをコーティングすることによって移 植可能なバイオセンサーの電極インピーダンスを減少させる方法を提供する。こ の表面コーティングは、生体適合性のある組成物であって、それらの重量の少な くとも120 ％、より好ましくはそれらの重量の少なくとも200 ％の水を吸収する ことができるものである。水の吸収によって、本発明に使用されるヒドロゲルは 膨潤し、そのヒドロゲルが付着している電極周りに水 の層を提供する。 一態様において、前記ヒドロゲルは、 (a) ジイソシアネート、 (b) 親水性ジオール、親水性ジアミン又はこれらの組み合わせである親水性 ポリマー、及び任意に、 (c) 連鎖延長剤、 から調製することができる。 本発明は、さらに、種々の被検体を測定するための移植可能なバイオセンサー であって、上記のようなコーティングを有するバイオセンサーを提供する。 図面の簡単な説明 図１は、ポリウレタン又はポリウレアがそれぞれ生成するジイソシアネートと ポリ（アルキレン）グリコール又はジアミノポリ（アルキレンオキシド）との重 合反応を表すものである。 図２及び３は、下記コーティングを形成するのに有用な特定の脂肪族及び芳香 族ジイソシアネートの構造を規定するものである。 図４は、下記ポリマーに使用されるポリ（アルキレン）グリコール及びジアミ ノポリ（アルキレンオキシド）を含む種々の親水性ポリマーの構造を規定するも のである。 図５は、本発明の組成物において有用な幾つかの連鎖延長剤の構造を規定する ものである。この連鎖延長剤には、ジオール、ジアミン及びアルカノールアミン 、並びに幾つかの芳香族ジオール及びジアミンが含まれる。 図６は、本発明の親水性の膨潤性コーティングによりコーティングされたグル コースセンサーの部分を示すものである。図６Ａは、本発明のポリマー組成物に より被覆された電極を有するグルコース センサーの略平面図である。図６Ｂは、酵素の層、グルコース制限ポリマーの層 及び本発明のヒドロゲル組成物の層により被覆されたセンサーの作用電極の側断 面図である。 発明の詳細な説明 本明細書において次の略語を使用する：dl，デシリットル；ＤＥＧ，ジエチレ ングリコール；ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド；ＰＢＳ，ホスフェート緩衝塩化 ナトリウム水溶液；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＩ，脱イオン水；ＰＥＧ， ポリ（エチレン）グリコール；mv，ミリボルト。 本明細書において使用する場合に、「ポリウレタン／ポリウレア」なる用語は 、ウレタン結合、ウレア結合又はこれらの組み合わせを含むポリマーを意味する 。典型的には、そのようなポリマーは、ジイソシアネートとアルコール及び／又 はアミンを化合させることによって形成される。例えば、重合条件下でイソホロ ンジイソシアネートとPBG 600 及び1,4-ジアミノブタンとを組み合わせると、ウ レタン（カルバメート）結合とウレア結合の両方を有するポリウレタン／ポリウ レア組成物が提供される（図１参照）。 バイオセンサーの電極インピーダンスを減少させる方法 一観点において、本発明は、ヒドロゲル又は酢酸セルロースのような非常に親 水性のポリマーによりバイオセンサーをコーティングすることによって、バイオ センサーの電極インピーダンスを減少させる方法を提供する。典型的には、前記 ポリマーは、スピンコーティング、浸漬又は吹付けによりセンサーの表面に適用 される。吹付けの方法には、慣用的な方法及びインクジェット型のディスペンサ ーによるマイクロデポジション技術が含まれる。さらに、センサー の特定位置だけの上にポリマーを配置する光パターン化を使用し、センサー上に ポリマーを付着させることができる。センサーのこのコーティングは、センサー の周りに均一な水の層を提供し、種々の被検体の当該センサーへの改良された拡 散を可能にする。 ヒドロゲルは、親水性及び疎水性の両方の特性を有する固体成分（通常はポリ マー、より一般的には高度に架橋したポリマー）からなる非常に相互依存性の高 い２相マトリックスである。さらに、このマトリックスは、分子間力によりマト リックス中に留まる液体成分（例えば、水）を有する。前記疎水性は当該マトリ ックスにある程度の水不溶性を付与する一方で、前記親水性は透水性を付与する 。 ヒドロゲルのポリマー部分は、水素結合に適する官能基（例えば、ヒドロキシ ル基、アミノ基、エーテル結合、カルボン酸及びエステル等）を含む。さらに、 水素結合性官能基により提供される水に対する親和性は、当該ヒドロゲルを油又 は脂質のような疎水性媒体中に入れた場合でも、水和したヒドロゲルがそのマト リックス中に水を留めるのに十分な程度のものでなくてはならない。ヒドロゲル マトリックス内でのこの水の束縛に加えて、ヒドロゲルは、それが水性環境中に 置かれた場合に、水がその中を通って流れることができるものであるべきである 。コンタクトレンズとして使用するために多数のヒドロゲルが開発されてきた。 これらのヒドロゲルは、水の層を眼の表面に保ち、眼が乾燥するのを防ぐ。 バイオセンサーをコーティングするのに使用されるヒドロゲルは、典型的には ポリウレア、ポリウレタン、又はポリウレタン／ポリウレアの組み合わせである 。図１は、本発明の組成物が生成する重合反応のうちの幾つかを表すものである 。ヒドロゲル成分 本発明に使用されるヒドロゲルは、ジイソシアネートと親水性ポリマーと、場 合に応じて連鎖延長剤との反応から生成する。前記ヒドロゲルは、非常に親水性 が高く、約120 重量％〜約400 重量％、より好ましくは約150 ％〜約400 ％の吸 水度を有する。 本発明の観点において有用なジイソシアネートは、生体適合性のあるポリウレ タンの調製に典型的に使用されるものである。そのようなジイソシアネートは、 Szycher，SEMINAR ON ADVANCES IN MEDICAL GRADE P0LYURETHANES，Technomic P ublishing（1995）に詳細に記載されており、そのようなジイソシアネートには 芳香族及び脂肪族ジイソシアネートが含まれる（図２及び３参照）。適切な芳香 族ジイソシアネートの例には、トルエンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメ タンジイソシアネート、3,3'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイソシアネート、ナ フタレンジイソシアネート及びパラフェニレンジイソシアネートが含まれる。適 切な脂肪族ジイソシアネートには、例えば、1,6-ヘキサメチレンジイソシアネー ト（ＨＤＩ）、トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート（ＴＭＤＩ）、tran s-1,4-シクロヘキサンジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、1,4-シクロヘキサンビス （メチレンイソシアネート）（ＢＤＩ）、1,3-シクロヘキサンビス（メチレンイ ソシアネート）（Ｈ6 ＸＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）及び 4,4'-メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（Ｈ12ＭＤＩ）が含まれ る。好ましい態様において、ジイソシアネートは脂肪族ジイソシアネートであり 、より好ましくはイソホロンジイソシアネート、1,6-ヘキサメチレンジイソシア ネート、又は4,4'-メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）である。こ れらのジイソシアネートのうちの多くは、Aldrich Chemical Company（米国ウィ スコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee ）所在）のような商業的供給元から入 手可能なもので あるか、又は文献に記載の手順を用いる標準的な合成方法により容易に調製する ことができるものである。 本発明に関して反応混合物に使用されるジイソシアネートの量は、残りの反応 物の合計量に対し、典型的には約50モル％である。より詳細には、本発明の組成 物の調製に使用されるジイソシアネートの量は、残りの反応物のヒドロキシル基 又はアミノ基との反応に十分な−ＮＣＯ基の少なくとも約100 ％を提供するのに 十分なものである。例えば、ｘモルのジイソシアネートを使用して調製されるポ リマーは、ｂがゼロになりうることを条件としてｘ＝ａ＋ｂのように、ａモルの 親水性ポリマー（ジオール、ジアミン又は組み合わせ）とｂモルの連鎖延長剤を 使用する。 本明細書に記載の膨潤性コーティングの調製に使用される第２の反応物は親水 性ポリマーである。この親水性ポリマーは、親水性ジオール、親水性ジアミン又 はこれらの組み合わせであることができる。前記親水性ジオールは、ポリ（アル キレン）グリコール、ポリエステル系ポリオール、又はポリカーボネートポリオ ール（図４参照）であることができる。本明細書において使用する場合に「ポリ （アルキレン）グリコール」なる用語は、ポリ（エチレン）グリコール、ポリ（ プロピレン）グリコール及びポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥ Ｇ）のような低級アルキレングリコールのポリマーを意味する。「ポリエステル 系ポリオール」なる用語は、図４に示した、Ｒ基がエチレン、1,3-プロピレン、 1,2-プロピレン、1,4-ブチレン、2,2-ジメチル-1,3-プロピレン等のような低級 アルキレン基であるポリマーを意味する。当業者は、前記ポリマーのジエステル 部分が炭素数６の二酸とは異なっていてもよいことを理解するであろう。例えば 、図４はアジピン酸成分を示しているが、本発明はコハク酸エステル、グルタル 酸エステル等の使用も意図 している。「ポリカーボネートポリオール」なる用語は、鎖末端にヒドロキシル 基を有し、ポリマー鎖内にエーテル及びカーボネート官能基を有するポリマーを 意味する（図４参照）。ポリマーのアルキル部分は、典型的にはＣ２〜Ｃ４脂肪 族基、幾つかの態様においてより長鎖の脂肪族基、脂環式基又は芳香族基からな る。「親水性ジアミン」なる用語は、末端ヒドロキシル基が反応性アミン基によ り置換された上記親水性ジオールのうちのいずれか、又は末端アミン基を有する 延長鎖が生じるように末端ヒドロキシル基が誘導体化された上記親水性ジオール のうちのいずれかを意味する。例えば、好ましい親水性ジアミンは、末端ヒドロ キシル基がアミノ基により置換されたポリ（アルキレン）グリコールである「ジ アミノポリ（オキシアルキレン）」である。「ジアミノポリ（オキシアルキレン ）」なる用語は、鎖末端にアミノアルキルエーテル基を有するポリ（アルキレン ）グリコールを意味する。適切なジアミノポリ（オキシアルキレン）の１つの例 はポリ（プロピレングリコール）ビス（2-アミノプロピルエーテル）である。種 々の平均分子量を有するジアミノポリ（オキシアルキレン）の多くが入手可能で あり、Jeffamines（登録商標）（例えば、Jeffamine 230 、Jeffamine 600 、Je ffamine 900、及びJeffamine 2000）として販売されている。これらのポリマー は、Aldrich Chemical Companyから得られる。代わりに、これらの合成に文献に 記載の方法を使用することができる。 本発明の組成物に使用される親水性ポリマーの量は、典型的には使用されるジ イソシアネートに対して約10モル％〜約100 モル％である。好ましくは、この量 は前記ジイソシアネートに対して約50モル％〜約90モル％である。100 ％未満の 量の親水性ポリマーが使用される場合には、残りの百分率（100 ％まで）は連鎖 延長剤である。 従って、一態様において、膨潤性コーティングの調製のための反応混合物は、 脂肪族若しくは芳香族ジオール、脂肪族若しくは芳香族ジアミン、アルカノール アミン、又はこれらの組み合わせである連鎖延長剤も含む（図８参照）。適切な 脂肪族連鎖延長剤の例には、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,4- ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、エタノールアミン、エチレンジアミン 、ブタンジアミン及び1,4-シクロヘキサンジメタノールが含まれる。芳香族連鎖 延長剤には、例えば、 para-ジ（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、 meta-ジ（ 2-ヒドロキシエトキシ）ベンゼン、Ethacure 100（登録商標）（2,4-ジアミノ-3 ,5-ジエチルトルエンの２種の異性体の混合物）、Ethacure 300（登録商標2,4- ジアミノ-3,5-ジ（メチルチオ）トルエン）、3,3'-ジクロロ-4,4'-ジアミノジフ ェニルメタン、Polacure（登録商標）740 M（トリメチレングリコールビス（par a-アミノベンゾエート）エステル）、及びメチレンジアニリンが含まれる。上記 連鎖延長剤のうちの１種以上を導入することによって、結果として得られる生体 適合性のある膜に追加の物理的強度が付与されるが、ポリマーの親水性を実質的 に変化させない。特に好ましい組成物において、連鎖延長剤は、ブタンジオール 、エチレンジアミン、1,6-ヘキサメチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサ ン又はイソホロンジアミンである。一の好ましい態様において、連鎖延長剤は、 前記ジイソシアネートに対して約10モル％〜50モル％の量で存在する。コーティングの調製 上記反応物の重合は、バルク又は溶剤系中で実施することができる。触媒の使 用は好ましいが、必要ではない。適切な触媒には、ジブチル錫ビス（2-エチルヘ キサノエート）、ジブチル錫ジアセテート、トリエチルアミン及びこれらの組み 合わせである。好ましくは ジブチル錫（2-エチルヘキサノエート）が触媒として使用される。バルク重合は 、反応物が適切に混合されるように、典型的には、約２５℃（室温）〜約50℃の 初期温度で実施される。反応物の混合によって、典型的には、約90〜120 ℃に昇 温する発熱が観測される。初期の発熱後、反応フラスコを75℃〜125 ℃に加熱す ることができ、90℃〜100 ℃が好ましい温度範囲である。加熱は通常１〜２時間 実施される。 同様な態様で溶液重合を実施することができる。溶液重合に適切な溶剤には、 テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル アセトアミド、1,2,3-トリクロロプロパンのようなハロゲン化溶剤、及び4-メチ ル-2-ペンタノンのようなケトンが含まれる。好ましくは、ＴＨＦが溶剤として 使用される。重合が溶剤中で実施される場合には、反応混合物の加熱は、典型的 には少なくとも３〜４時間、好ましくは10〜20時間実施される。この時間の最後 に、溶液ポリマーを典型的には室温に冷却し、ＤＩ水中に注ぎ入れる。沈殿した ポリマーを集め、乾燥させ、熱ＤＩ水で洗浄し、溶剤及び未反応モノマーを除去 し、次に再び乾燥させる。 下記実施例で述べるように、乾燥させたポリマーについて吸水性を評価すること ができる。 本発明において有用なヒドロゲルは、少なくとも120 ％、好ましくは150 ％〜 約400 ％、より好ましくは約200 ％〜約400 ％の吸水度を有する。 バルク重合により調製されたポリマーは、典型的には、ジメチルホルムアミド に溶解し、水から沈殿する。ＴＨＦのような溶剤中で調製されたポリマーを、室 温の水に注ぎ入れ、次に濾過し、乾燥させ、沸騰水で洗浄し、そして再び乾燥さ せることができる。 いったん適切な吸水度を有するポリマーが調製されたならば、そ のポリマーを溶剤に溶解させ、バイオセンサーをコーティングするために使用す ことができる。 コーティングされたバイオセンサーの作製は、乾燥させたポリマーを適切な溶 剤に溶解させ、典型的には例えばポリマーの５重量％2-プロパノール溶液を使用 してセンサーをスピンコーティングすることにより達成される。センサーをコー ティングするのに適する他の溶剤の選択は、典型的には特定のポリマー及び溶剤 の揮発性に依存する。他の適切な溶剤には、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2 、 ＤＭＦ、又はこれらの組み合わせが含まれる。より好ましくは、溶剤はＴＨＦ、 又はＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（２／98体積％）である。 本発明の方法及び組成物に多くの異なるセンサーを使用することができる。膜被覆型バイオセンサー グルコースと酸素の反応をもたらすグルコースオキシダーゼを利用するグルコ ースセンサーは当該技術分野で周知であり、当業者が製造しうるものである。例 えば、米国特許第5,165,407 号、第4,890,620 号、第5,390,671 号及び第5,391, 250 号明細書を参照されたい。これら各明細書の開示を引用により本明細書に含 めることにする。本発明は、バイオセンサーの形態に依存しないが、センサー素 子を被覆するか又は包む本発明の膜の使用に依存する。 特に、本明細書に記載のヒドロゲルは、電極に周囲を取り巻く水層を提供する ことが都合よい種々のバイオセンサーにとって特に有用である。種々のそのよう なバイオセンサーが当該技術分野で周知である。例えば、糖尿病患者のグルコー ス濃度を監視するためのセンサーが、Shichiri，et al.,：“In Vivo Character istics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements of Subcutaneous Glucos e Concentrations in Human Volunteers,”Horm．Metab．Res.，Suppl．Ser．20: 17-20(1988)；Bruck，et al.,： “In Vivo Measurements of Subcutaneous Gl ucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method ，”Klin．Wochenschr．67:491-495（1989）；及びPickup，et al.,：“In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus： An Implantable Glucose Sensor withDirect Electron Transfer,”Diabetologia 32:213-217（1989）に記載され ている。 他のセンサーは、例えば、ADVANCES IN BIOSENSORS，A Turner(ed.)，JAI Pre ss，London，Chap．1，(1993)にReach，etal．により記載されている。この記載 を引用により本明細書に含めることにする。 例示のために次の実施例を示すが、本発明の範囲を限定するものではない。実施例 実施例で使用した物質は次の供給元から得た：イソホロンジイソシアネート、 1,6-ヘキサメチレンジイソシアネート、PEG 600、ブタンジオール、エチレンジ アミン、ヘキサメチレンジアミンイソホロンジアミン及び1,2-ジアミノヘキサン （米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在のAldrich Chemical Co.製）； Je ffamine D-230（登録商標），ED-600，ED-900及びD-2000はAldrich から得た。一般方法 (a) ヒドロゲルの調製 バイオセンサーコーティング用のヒドロゲルは、ジイソシアネートと、当モル 量の親水性ジオール若しくはジアミンとを組み合わせるか、又はジオール若しく はジアミンと連鎖延長剤との組み合わせ とをこの組み合わせたもののモル量がジイソシアネートのモル量と等しくなるよ うに組み合わせることによって調製した。重合は、溶剤としてのＴＨＦと微量の 触媒（トリブチル錫エチルヘキサノエート）を使用し、ワンポット反応で実施し た。反応物を還流点まで加熱し、その温度に一晩（約16時間）保った。得られた ポリマー溶液を約20℃の多量のＤＩ水中に注ぎ入れ、次に濾過し、乾燥させ、そ して沸騰ＤＩ水で洗浄した。得られたポリマーを再び乾燥させ、次に2-プロパノ ールに（５重量％溶液として）溶解させ、スピンコーティングに使用した。 (b) バイオセンサーのコーティング バイオセンサーのコーティングは、ポリマー溶液の濃度及び親水性コーティン グの所望の厚さに依存して、1000〜5000rpmの間で作動する市販のスピンコーテ ィング装置を使用して実施した。 (c) 吸水度 吸水度は、真空中50℃で恒量になるまで乾燥させ、次に計量し、脱イオン水中 に24時間浸漬し、取り出し、濾紙で吸い取り、計量したポリマーについて、室温 での重量測定により決定した。吸水度（％）は式： 吸水度（％）＝（Ｗw−Ｗd）／Ｗd×１００ （式中、Ｗwは膨潤したフィルムの重量であり、Ｗdは乾燥フィルムの重量である 。） から決定した。 (d) インピーダンスの決定 電気化学的インピーダンス測定を、Bioanalytical Systems（インディアナ州 ラファイエット（Lafayette ）所在のBAS 製）100B Electrochemical Analyzer を使用する完成したセンサーについて実施した。0.01Hzから1000Hzまでの３つの 電極モードでインピーダン スを測定した。ＤＣインピーダンスへの直線外挿法を用いて最終的なインピーダ ンスの数値を得た。最終的なインピーダンスは、インピーダンスの実部及び虚部 の和として計算した。600mv の電位をかけ、このかかった電位に対して５mvのA. C.信号を、グルコースの100mg/dl ＰＢＳ溶液中で測定を実施した。実施例１ この実施例は、代表的なコーティングの配合及び特性を示すものである。 表１に、溶液重合により調製された代表的なポリマーの10個の配合を示す。 表１ 代表的ポリマーの配合 表２に、上記ポリマーの特定の物理的及び化学的特性を示す。 表２ 代表的ポリマーの物理的特性 実施例２ この実施例は、本発明に従って構成された膜被覆型バイオセンサーの評価を例 示するものである。 上記の９として同定したポリマーから調製された膜は、適切な吸水性並びに酸 素及びグルコース拡散性を有するばかりでなく優れた機械的特性を有することが 確認された。この膜は、図６Ａに示されている原型グルコースセンサーを使用し て評価した。図６Ａによると、センサー２０は、ポリマーシート２９上に配置さ れた参照電極２２、作用電極２４及び対電極２６を有する構成となっている。一 連のボンディングパッド２８によりセンサー２０が完成する。図６ Ｂに示されているように、作用電極２４は酵素グルコースオキシダーゼの層３０ で被覆されており、その電極列の全体は、USSN 08/721,262 （代理人事件登録 番号第017898-000410号、1996年９月26日に出願、引用によりここに本明細書に 含めることにする）に記載されているように調製されたグルコース制限性ポリマ ー（glucose limiting polymer）の第１の層３２及びポリマー９（実施例１参照 ）の第２の層３４でスピンコーティングにより被覆されている。グルコース制限 性ポリマー（glucose limiting polymer）は当該ポリマーのＴＨＦ中の７重量％ 溶液から適用し、親水性コーティング３４は2-プロパノール中の５重量％溶液か ら適用した。センサーを市販のポテンショスタット（BAS Instruments）図示せ ず）に接続し、作用電極と参照電極の間で＋0.6ボルトの電位で作動させた。 上記記載は例示のためのものであって、限定のためのものではない。この開示 を参考にして当業者は本発明の多くの変更形態を見出すであろう。本発明の範囲 から逸脱することなく、種々の溶剤、成膜法及び他の材料が使用されてもよい。 従って、発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、請求の範 囲とそれらの均等物の最大限の範囲を参照して決定されるべきである。 本明細書で言及した全ての刊行物、特許明細書及び特許出願明細書は、各個々 の刊行物、特許明細書及び特許出願明細書が引用によりあたかも本明細書に明確 かつ個々に示されているのと同じ程度に、引用により本明細書に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デッカー，クリスチャン シー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 90212, ビバリーヒルズ，ウエスト オリンピック ブレバード ＃24 9709 (72)発明者 マストロトトロ，ジョン ジョセフ アメリカ合衆国，カリフォルニア 90025, ロサンジェルス，ブロックトン アベニュ ー ＃106 1235

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．移植可能なバイオセンサーの電極インピーダンスを減少させる方法であっ て、前記バイオセンサーをヒドロゲルでコーティングすることを含み、前記ヒド ロゲルが、 (a) 反応混合物中の反応物の約50モル％を構成するジイソシアネート； (b) 親水性ポリマージオール、親水性ポリマージアミン及びこれらの組み合 わせからなる群から選ばれる員である親水性ポリマー； 並びに任意に； (c) 連鎖延長剤： の反応混合物から形成され、前記ヒドロゲルが約120 重量％〜約400 重量％の吸 水度を有する方法。 ２．前記コーティングがスピンコーティング、浸漬又は吹付けによるものであ る請求項１記載の方法。 ３．前記親水性ポリマーが、PEG 600 、PEG 2000、Jeffamine D-230 、Jeffam ine ED-600、Jeffamine ED-900及びJeffamine D-2000からなる群から選ばれるポ リ（エチレン）グリコールである請求項１記載の方法。 ４．前記ジイソシアネートが、イソホロンジイソシアネート、1,6-ヘキサメチ レンジイソシアネート及び 4,4'-メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート ）からなる群から選ばれる員である請求項１記載の方法。 ５．前記連鎖延長剤が、アルキレンジオール、アルキレンジアミン、アミノア ルカノール及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項１記載の方法 。 ６．前記連鎖延長剤が、ブタンジオール、エチレンジアミン、ヘ キサメチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン及びイソホロンジアミンか らなる群から選ばれる請求項１記載の方法。 ７．前記ジイソシアネートが1,6-ヘキサメチレンジイソシアネートであり、前 記親水性ポリマーがJeffamine ED-600、Jeffamine D-2000及びPEG 2000からなる 群から選ばれるものであって、約40〜約50モル％の量で存在する請求項１記載の 方法。 ８．前記ジイソシアネートが1,6-ヘキサメチレンジイソシアネートであり、前 記親水性ポリマーがJeffamine ED-600、Jeffamine D-2000及びPEG 2000からなる 群から選ばれるものであって、約40〜約50モル％の量で存在し、前記連鎖延長剤 がブタンジオールであって、約2.5 〜約10モル％の量で存在する請求項１記載の 方法。 ９．ヒドロゲルコーティングを有する移植可能なバイオセンサーであって、前 記コーティングが、 (a) 反応混合物中の反応物の約50モル％を構成するジイソシアネート； (b) 親水性ポリマージオール、親水性ポリマージアミン及びこれらの組み合 わせからなる群から選ばれる員である親水性ポリマー； 並びに任意に； (c) 連鎖延長剤； の混合物から調製され、前記コーティングが約 120重量％〜約 400重量％の吸水 度を有するバイオセンサー。 10．前記親水性ポリマーが、PEG 600 、PEG 2000、Jeffamine D-230 、Jeffam ine ED-600、Jeffamine ED-900及びJeffamine D-2000からなる群から選ばれるポ リ（エチレン）グリコールである請求項９記載の移植可能なバイオセンサー。 11．前記ジイソシアネートが、イソホロンジイソシアネート、1,6-ヘキサメチ レンジイソシアネート及び 4,4'-メチレンビス（シク ロヘキシルイソシアネート）からなる群から選ばれる員である請求項９記載の移 植可能なバイオセンサー。 12．前記連鎖延長剤が、アルキレンジオール、アルキレンジアミン、アミノア ルカノール及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項９記載の移植 可能なバイオセンサー。 13．前記連鎖延長剤が、ブタンジオール、エチレンジアミン、ヘキサメチレン ジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン及びイソホロンジアミンからなる群から 選ばれる請求項９記載の移植可能なバイオセンサー。 14．前記ジイソシアネートが1,6-ヘキサメチレンジイソシアネートであり、前 記親水性ポリマーがJeffamine ED-600、Jeffamine D-2000及びPEG 2000からなる 群から選ばれるものであって、約40〜約50モル％の量で存在する請求項９記載の 移植可能なバイオセンサー。 15．前記ジイソシアネートが1,6-ヘキサメチレンジイソシアネートであり、前 記親水性ポリマーがJeffamine ED-600、Jeffamine D-2000及びPEG 2000からなる 群から選ばれるものであって、約40〜約50モル％の量で存在し、前記連鎖延長剤 がブタンジオールであって、約2.5 〜約10モル％の量で存在する請求項９記載の 移植可能なバイオセンサー。
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