JP2000500691A - 珪素含有生体適合性膜 - Google Patents
珪素含有生体適合性膜Info
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Abstract
(57)【要約】
バイオセンサーに利用する生体適合性膜を提供する。これらの膜は(a)ジイソシアネート、(b)親水性ポリマー、(c)鎖末端に官能基を有するシロキサンポリマー、及び任意的に(d)連鎖延長剤より調製できる。
Description
【発明の詳細な説明】
珪素含有生体適合性膜
発明の分野
本発明はin vivo用途に適する膜へと形成せしめることのできるポリマーを製
造するポリマー化学の分野に属する。
発明の背景
バイオセンサーは様々な被検物又は生体分子の特定の分析のための生物学的認
識特性を利用する小型の物品である。典型的には、このセンサーは被検物の濃度
に定量的に関連するシグナルを生成する。定量的なシグナルを達成せしめるため
、認識分子又は分子の組合せを往々にして、生物学的認識現象を定量的応答へと
変換せしめる適当なトランデューサーに固定する。
多種多様な被検物に利用するための様々なバイオセンサーが開発されている。
電子酵素バイオセンサーは被検物の濃度を電気シグナルへと変換する。免疫学的
バイオセンサーは例えば抗体による被検物の分子性認識を頼りとする。ケモレセ
プターバイオセンサーは、10-9Mほどの低さの濃度のアミノ酸の存在を検出する
アオガニ(blue crab: Callinectes sapidus)の小触角に由来する嗅覚系又は神
経系のものの如きケモレセプターアレーを利用する。いくつかのバイオセンサー
については、Bergveldら、ADVANCES IN BIOSENSORS、付録1、p31-91、Turner編
及びCollisonら、Anal.Chem.62: 425-437(1990)を参照のこと。
バイオセンサーのタイプに関係なく、それぞれはin vivoで機能し、且つ適正
なシグナルを供する一定の特性を有する。第一に、バ
イオセンサーの素子はそれが取り付けられる組織と適合性でなければならず、そ
してアレルギー又は毒性作用が及ぼされないように隣接組織から適正に遮断され
ていなければならない。更に、このセンサーは発生シグナルのドリフトを抑制す
るために環境から遮断されているべきである。最後に、このセンサーは妨害しう
るタンパク質、電解質及び医薬品の存在下で被検物を正確に測定するべきである
。
プロトタイプバイオセンサーは電流計グルコースセンサーである。グルコース
センサーへの関心が高まるのにはいくつかの理由がある。健康管理の場において
は、グルコースセンサーは真性糖尿病を有する患者のグルコースをモニターする
のに有用である。更に、インスリンポンプの移植された密閉ループ人工膵臓の開
発のために有効なグルコースセンサーが必要である。商業的な関心は、生物技術
学的領域において発酵反応をモニターするのに利用できるセンサーに向けられて
いる。科学的な見地から、グルコースをモニターするのに利用することのできる
非常に強健な酵素グルコースオキシダーゼの入手により、及び多種多様な被検物
のためのモデルセンサーの開発の所望により、関心が生じている。
任意の電流計グルコースセンサー又は補助基質としてO2を利用し、且つ皮下
もしくは静脈内用途のためにデザインされたオキシド−リダクターゼ酵素は外膜
及び抗干渉膜の双方を必要とする。2種類の膜の必要性はセンサーの基本質的な
性質及び測定の行われる環境に基づく。
グルコースセンサーは下記の化学反応に従って作動する(式I):
この反応において、グルコースはグルコースオキシダーゼ(GOX)の存在下で酸
素と反応してグルコノラクトン及び過酸化水素を生成する。グルコノラクトンは
更に水と反応してラクトン環が加水分解され、そしてグルコン酸が生成する。H2
O2は下記に示す通りに電気化学的に反応する(式2):
センサー/ポテンシオスタット(Ptブラック電極での+0.5から+0.7Vに至る
酸化)により測定される電流はH2O2の酸化により生成される2個の電子に基づく
。他方、電流計測定による酸素の減少を測定することができる(Ptブラック電極
での−0.5から−1Vに至る還元)。
式Iの理論化学は移植用グルコースセンサーに関わるいくつかの問題を明示し
ている。式Iに関して過剰な酸素があると、H2O2は酵素において反応するグルコ
ースの量に化学理論量的に相関する。この場合、究極的な電流もこの酵素と反応
するグルコースの量に比例する。全てのグルコースが酵素と反応するための酸素
が不十分なとき、電流はグルコース濃度にではなく、酵素濃度に比例するであろ
う。センサーが真のグルコースセンサーとなるには、グルコースは制約された試
薬でなくてはならない。即ち、O2濃度はあらゆる潜在的なグルコース濃度に対
して過剰でなくてはならない。いくつかの条件のため、この要件は容易に達成さ
れない。例えば、糖尿病患者の身体のグルコース濃度は2〜30mM(1リットル当
りのミリモル数、又は36〜540 mg/dl)で変動し、一方組織内の典型的な酸素濃
度は0.02〜0.2mMである(Fisherら、Biomed.Biochem.Acta.48: 965-971(1989
)参照)。身体におけるこの割合は、センサーがミカエリス・メンテン制約方式
で作動し、そしてグルコース濃度のわずかな変化に対して非常に感度が悪くなる
であろうことを意味する。この問題は「酸素不足問題」と称されている。従って
、GOX膜内のO2を増大させるもしくはグルコース濃度を低下させるように方法又
はシステムを考案する、又はO2を利用しないセンサーを考案しなくてはならな
い。
この不足問題を解決するためのいくつかのアプローチが過去において試まれて
いる。最も単純なアプローチは完全にO2透過性であり、グルコース透過性では
ない膜を作製し、そしてグルコースが通過できるほどの小さな孔をそれに機械的
に設けることである。ここでの示差的な透過性は小孔面積、対、総膜面積の比に
より決定される。この方法に関する2つの重要な問題は第一に小孔を再現よく設
けることの困難さ、そして第二に且つより重大なことには、O2透過性は膜の厚
みに著しく相関し、しかも厚みは大量生産ではコントロールしにくいことにある
。微孔性膜(引用することで本明細書に組入れるYoungらの米国特許第4,759,828
号)も一定の成功をもって試まれている。開孔膜手法及び微孔性膜手法の双方に
関わる別の問題は、センサー電極及び酵素層が体液にさらされることにある。体
液はセンサーの感度の低下を招く電極を被覆するタンパク質及びセンサーの活性
酵素を消化又は分解してしまう酵素(プロテアーゼ)を含む。
酸素不足問題についての別の手法はGoughにより発表されている(引用するこ
とで本明細書に組入れる米国特許第4,484,987号)。この手法は、疎水性膜に埋
没した異なる親水性材料膜ドメインの組合せ膜を利用する。この場合、この膜は
均質ではなく、従って製造
の再現性が困難である。この膜の物理特性も損われる。同様に、Gough(引用する
ことで本明細書に組入れる米国特許第4,890,620号)は「二次元」システムを発表
しており、それではグルコース拡散は一方の次元に制約され、他方、酸素拡散は
両次元に由来する。このセンサーは非常に複雑であり、そして大量スケール生産
は困難と予測される。
いくつかのその他のグループは比較的疎水性なポリウレタンの均質膜を利用し
ており、そして良好な結果を報告している。例えば、Shanら、Biosensors and B
ioelectronics,6: 401-406(1991); Bindraら、Anal.Chem.63: 1692(1991); 及
びSchichiriら、Horm.Metab.Resl.Suppl.Ser.,20: 17(1988)を参照のこと。
しかしながら、これらの膜による古典的な拡散実験において、グルコース拡散は
非常にわずかである。グルコース拡散するこれらのポリウレタン膜の能力は、膜
として適用したときのこれらの材料における微小な亀裂又は微小な孔によるもの
と信じられている。
更にその他の者は、酸素不足問題を解消するために親水性及び疎水性領域を双
方をもつ均質膜を開発している。それぞれ引用することで本明細書に組入れるAl
lenら、米国特許第5,284,140号及び第5,322,063号を参照のこと。これらの特許
にはそれぞれアクリルシステム及びポリウレタンシステムが記載されている。双
方の膜は酸素及びグルコースの透過の制約された制御を供する親水性及び疎水性
成分を分子内に有する。
安定で高感度な酵素バイオセンサーの鍵はセンサーの出力が注目の被検物によ
ってのみ制約され、任意の補助基質又は反応速度論的に制御されたパラメーター
、例えば拡散によっては制約されないことにある。バイオセンサーの出力電流(
式2)を最大にするため、酸素拡散は、反応表層での酸素過剰を維持しながら最
大限とすべき
である。皮下組織内のO2の正常な濃度はかなり低いため、O2拡散係数を最大に
することが所望される。
上記の論文に記載の膜システムはバイオセンサーの作動電極に対するグルコー
ス拡散量を減少させることにより酸素不足問題を解決することしか試みていない
。物理的安定性及び強度、支持体への接着性、加工性(妥当な量及び妥当な値段
で合成/製造される能力)、生体適合性、レーザー刃(又はその他の大量スケー
ル加工法)により切断される能力、並びにセンサー上に載っている酵素との適合
性を有する膜のニーズがある。本発明はこれらのニーズを満たし、しかしその他
の関連の利点を供する。
発明の概要
本発明は生体適合性であり、且つバイオセンサーをコーティングするのに適す
る組成物を提供する。この組成物は膜へと形成せしめることができ、且つ:
(a)ジイソシアネート、
(b)親水性ジオール、親水性ジアミン又はそれらの組合せである親水性ポリ
マー、
(c)鎖末端において官能基を有するシロキサンポリマー、及び任意的に、
(d)連鎖延長剤、
より調製されうるポリマーである。
上記の成分から調製した膜は約1×10-9cm2/sec〜約200×10-9cm2/secのグ
ルコース拡散係数、約25%以上の吸水性、及び約5〜約200のDoxygen/Dgluco se
比を有するであろう。
一定の好適な態様において、シロキサンポリマー内に存在する官能基はアミノ
、ヒドロキシル又はカルボン酸、より好ましくはアミ
ノ又はヒドロキシル基である。その他の好適な態様において、この親水性ポリマ
ーはポリ(エチレン)グリコールであり、それはPEG 200,PEG 400又はPEG 600
とする。別のその他の好適な態様において、このジイソシアネートはイソフォロ
ンジイソシアネート、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート又は4,4′−
メチレンビス(シクロヘキシルイソシアネート)であり、そして連鎖延長剤はア
ルキレンジオール、アルキレンジアミン、アミノアルカノール又はそれらの組合
せである。
特に好適な態様において、ジイソシアネートは1,6−ヘキサメチレンジイソ
シアネートであり、親水性ポリマーはPEG 400又はPEG 600であり、且つ約17〜約
32モル%で存在し(全ての反応体に対して)、そしてシロキサンポリマーは約20
00〜約4000の分子量を有し、且つ約17〜約32モル%の量で存在する(全ての反応
体に対して)アミノプロピルポリシロキサンである。
本発明は更に被検物、好ましくはグルコースと酸素との反応を測定するための
移植用バイオセンサーを提供し、このバイオセンサーは上記の生体適合性膜を有
する。
図面の簡単な説明
図1は、ポリウレタン又はポリユレアのそれぞれを供するジイソシアネートと
ポリ(アルキレン)グリコール又はジアミノポリ(アルキレンオキシド)との重
合反応を示す。
図2及び3は下記の膜を形成するうえで有用な一定の脂肪族及び芳香族ジイソ
シアネートの構造を提供する。
図4は下記のポリマーに利用されるポリ(アルキレン)グルコール及びジアミ
ノポリ(アルキレンオキシド)を含むいくつかの親水性ポリマーの構造を提供す
る。
図5は下記の膜を形成するうえで有用な一定のシリコーンの構造を提供する。
図6及び7は本発明において利用するいくつかのシリコーンポリマーの調製の
ための合成手順を提供する。
図8は本組成物において有用ないくつかの連鎖延長剤の構造を提供する。これ
には脂肪族ジオール、ジアミン及びアルカノールアミンが含まれ、そして更には
いくつかの芳香族ジオール及びジアミンが含まれる。
図9は本発明に従って調製したポリユレア組成物の赤外線スペクトルである。
図10は本発明の膜でコーティングされうるグルコースセンサーの一部を示す。
図10Aは本発明のポリマー組成物で覆われた電極を有するグルコースセンサーの
模式上面図である。図10Bは本発明の酵素及びポリマー組成物の層で覆われたセ
ンサーの作動電極の側面図である。
図11は時間の関数としての様々なグルコース溶液内でのセンサーアウトプット
を示すグラフである。
発明の詳細な説明
下記の略語を本明細書において使用する:dl、デシリットル;DEG、ジエチレ
ングリコール;DMF、ジメチルホルムアミド;PBS、リン酸緩衝食塩水; THF、
テトラヒドロフラン;DI、脱イオン;PEG、ポリ(エチレン)グリコール;HDI、
1,6−ヘキサンジイソシアネート(1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート
);TMDI、2,2,4,4−テトラメチル−1,6−ヘキサンジイソシアネート
及び2,4,4−トリメチル−1,6−ヘキサンジイソシアネート;CHDI、1,
4−シクロヘキサンジイソシアネート;BDI、1,
4−シクロヘキサンビス(メチレンイソシアネート);H6XDI、1,3−シクロ
ヘキサンビス(メチレンイソシアネート)又はヘキサヒドロメタキシレンジイソ
シアネート;IPDI、イソフォロンジイソシアネート;及びH12MDI、4,4′−ジ
シクロヘキシルメタンジイソシアネート。
本明細書において利用する語「ポリウレタン/ポリユレア」はウレタン連結、
ユレア連結又はそれらの組合せを含むポリマーを意味する。典型的には、かかる
ポリマーはジイソシアネートをアルコール及び/又はアミンと組合せることによ
り形成される。例えば、イソフォロンジイソシアネートをPEG 600及びアミノプ
ロピルポリシロキサンと重合条件下で組合せると、ウレタン(カルバメート)連
結及びユレア連結の双方を有するポリウレタン/ポリユレア組成物が供される。
生体適合性膜
前述の通り、in vivo用途を意図するグルコースセンサーのための要件は感知
素子付近での酸素の供給が枯渇しないことにある。更に、グルコースはセンサー
に一定の割合で拡散すべきである。このことは、グルコースセンサー膜が酸素に
対する極端に高い透過性を有さなくてはならないことを意味するのではない。そ
の代わり、この膜はセンサーに対する酸素及びグルコースの拡散の相対速度を、
酸素の局所濃度が枯渇しないようにコントロールすべきである。更に、in vivo
用途を意図するグルコースセンサーは身体との生体適合性も有さなくてはならず
、そしてそれらはセンサーを妨害しうる酸及びタンパク質が存在しうる環境にお
いて機能しなくてはならない。即ち、かかるセンサーにおいて利用される酵素は
分解又は変性から保護されていなくてはならず、しかもかかるセンサーは経時的
にセンサー又はその精度を劣化する分子から保護されていなくては
ならない。
一の観点において、本発明は下記の反応混合物から形成された生体適合性膜を
提供する:
(a)前記混合物中の反応体の約50モル%を占めるジイソシアネート;
(b)親水性ジオール、親水性ジアミン及びそれらの組合せより成る群から選
ばれる親水性ポリマー;並びに
(c)鎖末端に官能基を有するシリコーンポリマー。
任意的に、この反応混合物は連鎖延長剤を含むであろう。上記の成分の重合混
合物を用いて形成した膜は約1〜約200×10-9cm2/secのグルコース拡散係数、2
5%以上の吸水性、及び約5〜約200のDoxygen/Dglucose比を有するであろう
。
成分の選定に依存して、当該生体適合性膜の形成において使用するポリマーは
ポリユレア、ポリウレタン又はポリウレタン/ポリユレアの組合せであろう。図
1は本発明の組成物を供するいくつかの重合反応を示す。膜成分
本発明の均質膜は生物学的に許容されるポリマーであってその疎水性/親水性
バランスが、酸素の拡散係数、対、グルコースのそれの比をコントロールする、
且つin vivo用途を意図する電気化学グルコースセンサーの要件を企案するよう
広域にわたって変えてよい。かかる膜は上記のモノマーとポリマーとの重合によ
り慣用の方法によって調製できうる。得られるポリマーはアセトン又はエタノー
ルの如き溶媒に可溶性であり、そして浸漬、スプレー又はスピンコーティングに
より溶液から膜として形成されうる。
本発明のこの観点において有用なジイソシアネートは生体適合性ポリウレタン
の調製において典型的に利用されているものである。
かかるジイソシアネートはSzycher,SEMINAR ON ADVANCES IN MEDICAL GRADE PO
LYURETHANES,Technomic Publishing,(1995)に詳細されており、そして芳香
族及び脂肪族ジイソシアネートの双方が含まれる(図2及び3参照)。適当な芳
香族ジイソシアネートの例には、トルエンジイソシアネート、4,4′−ジフェ
ニルメタンジイソシアネート、3,3′−ジメチル−4,4′−ビフェニルジイ
ソシアネート、ナフタレンジイソアネート及びパラフェニレンジイソシアネート
が含まれる。適当な脂肪族ジイソシアネートには、例えば、1,6−ヘキサメチ
レンジイソシアネート(HDI)、トリメチルヘキサメチレンジイソアネート(TMD
I)、trans−1,4−シクロヘキサンジイソシアネート(CHDI)、1,4−シク
ロヘキサンビス(メチレンイソシアネート)(BDI)、1,3−シクロヘキサンビス(
メチレンイソシアネート)(H6XDI)、イソフォロンジイソシアネート(IPDI)及び
4,4′−メチレンビス(シクロヘキシルイソシアネート)(H12MDI)が含まれる
。好適な態様において、このジイソシアネートはイソフォロンジイソシアネート
、1,6−ヘキサメチレンジシイソアネート又は4,4′−メチレンビス(シク
ロヘキシルイソシアソート)である。いくつかのこれらのジイソシアネートは商
業的起源、例えばAldrich Chemical Company(Milwaukee,Wisconsin,USA)よ
り入手可能であるか、又は論文の手順を利用して標準の合成方法により容易に調
製できる。
本組成物のための反応混合物において利用されるジイソシアネートの量は典型
的には残りの反応体の組合せに対して約50モル%とする。より詳しくは、本組成
物の調製において利用されるジイソシアネートの量は残りの反応体のヒドロキシ
ル基又はアミノ基との反応に必要なNCO基の約100%以上を供するのに十分であろ
う。例えば、xモルのジイソシアネートを利用して調製するポリマーはαモル
の親水性ポリマー(ジオール、ジアミン又は組合せ)、bモルの官能化末端を有
するシリコーンポリマー、及びcモルの連鎖延長剤を利用する(ここでx=a+
b+cであり、cは0であってよい)。
本明細書に記載の生体適合性膜の調製において利用する第二の反応体は親水性
ポリマーである。この親水性ポリマーは親水性ジオール、親水性ジアミン又はそ
れらの組合せであってよい。親水性ジオールはポリ(アルキレン)グリコール、
ポリエステルを基礎とするポリオール、又はポリカーボネートポリオールであっ
てよい(図4参照)。本明細書で用いる語「ポリ(アルキレン)グリコール」と
は、低級アルキレングリコールのポリマー、例えばポリ(エチレン)グリコール
、ポリ(プロピレン)グリコール及びポリテトラメチレンエーテルグリコール(P
TMEG)を意味する。「ポリエステルを基礎とするポリオール」なる語は図4に示
すポリマーであって、R基が低級アルキレン基、例えばエチレン、1,3−プロ
ピレン、1,2−プロピレン、1,4−ブチレン、2,2−ジメチル−1,3−
プロピレン等であるものを意味する。当業者は当該ポリマージエステル部が図示
の6炭素の二酸から変えてもよいことも理解するであろう。例えば、図4はアジ
ピン酸成分を示しているが、本発明はコハク酸エステル、グルタル酸エステル等
の利用も考慮している。「ポリカーボネートポリオール」なる語は鎖末端にヒド
ロキシル基を有し、そしてポリマー鎖内に炭酸基を有するようなポリマーを意味
する(図4参照)。ポリマーのアルキル部は典型的にはC2〜C4脂肪族基より
成るか、又はある態様においては、より長い鎖脂肪族基、脂環式基又は芳香族基
より成ってよい。「親水性ジアミン」なる語は、任意の上記の親水性ジオールで
あって、末端ヒドロキシル基が反応性アミン基により置き換えられているもの、
又は末端ヒドロキシル基が末端アミン基を有する延長鎖ができるように誘導化さ
れたものを意味する。例えば、好適な親水性ジアミンは「ジアミノポリ(オキシ
アルキレン)」であって末端ヒドロキシル基がアミノ基で置き換えられているポ
リ(アルキレン)グリコールである。「ジアミノポリ(オキシアルキレン)」な
る語は鎖末端にアミノアルキルエーテル基を有するポリ(アルキレン)グリコー
ルをも意味する。適当なジアミノポリ(オキシアルキレン)の例はポリ(プロピ
レングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)である。上記のポリマー
のいくつかはAldrich Chemical Companyより入手できる。他方、論文の方法をそ
の合成のために利用してよい。
本組成物において利用する親水性ポリマーの量は典型的には使用するジイソシ
アネートに対して約10〜約80モル%であろう。好ましくは、その量はジイソシア
ネートに対して約20〜約60モル%である。少なめの親水性ポリマーを使用する場
合、連鎖延長剤を含ませることが好ましい(下記参照)。
本発明において有用なシリコーンポリマーは典型的には線形であり、優れた酸
素透過性を有し、そして本質的にグルコース非透過性である。好ましくは、シリ
コーンポリマーは2個の反応性官能基を有する(即ち、二価)ポリジメチルシロ
キサンである。官能基は例えばヒドロキシル基、アミノ基又はカルボン酸基であ
るが、好ましくはヒドロキシル基又はアミノ基である(図5参照)。ある態様に
おいて、シリコーンポリマーの組合せをヒドロキシル基を含んで成る第一領域及
びアミノ基を含んで成る第二領域に使用してよい。好ましくは、これらの官能基
はシリコーンポリマーの鎖末端に位置する。いくつかの適当なシリコーンポリマ
ーがDow Chemical Company(Midland,Michigan,USA)及びGeneral Electric C
ompany(Silicones Division,Schenectady,New York,USA)の如き起源より商
業的に入手できる。更なるその他は商業的に入手できるシロキサン
(United Chemical Technologies,Bristol,Pennsylvania,USA)で出発し、図
6及び7に示すような一般的な合成方法により調製できうる。本発明における利
用のため、シリコーンポリマーは好ましくは約400〜約10,000の分子量を有する
もの、より好ましくは約2000〜約4000の分子量を有するものであろう。反応混合
物の中に組込むシリコーンポリマーの量は生体適合性膜が由来する得られるポリ
マーの所望の特性に依存するであろう。低めのグルコース透過性が所望される組
成物にとっては、多めの量のシリコーンポリマーを使用してよい。他方、より高
めのグルコース透過率が所望される組成物にとっては、少なめの量のシリコーン
ポリマーを利用してよい。典型的には、グルコースセンサーのため、シリコーン
ポリマーの量はジイソシアネートに対して10〜90モル%であろう。好ましくは、
その量はジイソシアネートに対して約20〜60モル%とする。
一群の態様において、生体適合性膜の調製のための反応混合物は脂肪族もしく
は芳香族ジオール、脂肪族もしくは芳香族ジアミン、アルカノールアミン又はそ
れらの組合せである連鎖延長剤を含むであろう(図8参照)。適当な脂肪族連鎖
延長剤の例には、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,4−ブタン
ジオール、1,6−ヘキサンジオール、エタノールアミン、エチレンジアミン、
ブタンジアミン、1,4−シクロヘキサンジメタノールが含まれる。芳香族連鎖
延長剤には、例えばpara−ジ(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゼン、meta−ジ(
2−ヒドロキシエトキシ)ベンゼン、Ethacure 100(商標)(2,4−ジアミノ−
3,5−ジエチルトルエンの2種類の異性体の混合物)、3,3′−ジクロロ−
4,4′−ジアミノジフェニルメタン、Polacure(商標)740M(トリメチレング
リコールビス(para−アミノベンゾエート)エステル)及びメチレンジアニリン
が含まれる。一又は複数種の上記の連鎖延長剤の組込
みは典型的には更に強い物理強度を有するが、ポリマーのグルコース透過率が実
質的に上昇していない生体適合性膜を供する。好ましくは、連鎖延長剤は少なめ
の量の親水性ポリマー(即ち、10〜40モル%)を使用したときに利用する。特に
好適な組成物において、この連鎖延長剤はジエチレングリコールとし、それはジ
イソシアネートに対して約40〜60モル%で存在させる。膜の調製
上記の反応体の重合はバルク又は溶媒方式で実施してよい。触媒の利用が好ま
しいが、必須ではない。適当な触媒にはジブチル錫ビス(2−エチレンヘキサノ
エート)、ジブチル錫ジアセテート、トリエチルアミン及びそれらの組合せが含
まれる。好ましくは、ジブチル錫ビス(2−エチルヘキサノエート)を触媒とし
て使用する。バルク重合は典型的には約25℃(室温)〜約50℃で実施し、反応体
の適当な混合を確保する。反応体を混合すると典型的には発熱反応が起こり、温
度は約90〜120℃へと上昇する。一次発熱反応の後、反応フラスコを75℃〜125℃
で加熱してよく、90℃〜100℃が好適な温度範囲である。加熱は1〜2時間通常
実施される。溶液重合は同じように実施してよい。溶液重合のために適当な溶媒
にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ハ
ロゲン化溶媒、例えば1,2,3−トリクロロプロパン及びケトン、例えば4−
メチル−2−ペンタノンが含まれる。好ましくは、THFを溶媒として用いる。重
合を溶媒の中で実施する場合、反応混合物の加熱は典型的には3〜4時間実施す
る。
バルク重合により調製するポリマーを典型的にはジメチルホルムアミドの中に
溶かし、そして水から沈殿させる。溶媒の中で調製され、水と混和性でないポリ
マーは溶媒の真空除去により水から単離できうる。これらのポリマーを次にジメ
チルホルムアミドの中に溶
かし、そして水から沈殿させる。水でよく洗った後、ポリマーを真空で約50℃
で乾かし、定常重量にしてよい。
膜の調製は乾燥ポリマーを適当な溶媒に溶かし、そしてガラスプレート上にフ
ィルムを流延させることにより完了し得る。流延のために適する溶媒の選定は典
型的には特定のポリマー及び溶媒の揮発性に依存するであろう。好ましくは、こ
の溶媒はTHF,CHCl3,CH2Cl2,DMF又はそれらの組合せとする。より好ましくは
、この溶媒はTHF又はDMF/CH2Cl2(2/98容量%)とする。溶媒をフィルムから
除去した後、得られる膜を完全に水和させ、その厚みを測定し、そして吸水性を
決定する。本発明に有用な膜は典型的には約20〜約100重量%、好ましくは30〜
約90重量%、そしてより好ましくは40〜約80重量%であろう。
酸素及びグルコース拡散係数も本発明の膜のために測定されうる。拡散係数を
測定するための方法は当業者に公知であり、その例を以下に示す。本明細書に記
載の生体適合性膜は好ましくは約0.1×10-6cm2/sec〜約2.0×10-6cm2/secの酸
素拡散係数(Doxygen)及び約1×10-6cm2/sec〜約500×10-9cm2/secのグル
コース拡散係数(Dglucose)を有するであろう。より好ましくは、グルコース
拡散係数は約10×10-9cm2/sec〜約200×10-9cm2/secである。
上記の説明から、当業者にとって本発明の基礎となる発見が生体適合性膜の形
成における珪素含有ポリマー、例えばシロキサンの利用にあることが明らかであ
ろう。珪素含有ポリマーは、被検物及び反応性物質(例えば酸素及びグルコース
)の移動が各成分の量を変えることによりコントロールできうる膜の調製のため
、親水性ポリマーと一緒に(共有結合されて)使用される。このような成分から
製造した膜は均質であり、そして数多くのバイオセンサー及び皮下
移植のために考案された物品のコーティングのために有用である。膜コーティン
グ化バイオセンサー
グルコースと酸素との反応を及ぼすのに利用される如きグルコースセンサーは
公知であり、そしてその作業は当業界の技術の範囲に属する。例えば開示内容を
本明細書に引用して組込む米国特許第5,165,407、4,890,620、5,390,671及び5,
391,250号を参照のこと。本発明はバイオセンサーの形状ではなく、センサー素
子を包被又は封入するための本発明の膜の利用に依存する。
詳しくは、本発明の生体適合性膜は様々なバイオセンサーに利用でき、それは
感知素子に対する被検物/反応体の拡散をコントロールするのに有利である。か
かる様々なバイオセンサーは当業界公知である。例えば、糖尿病のグルコース濃
度をモニターするためのその他のセンサーはShichiri,ら:「In Vivo Characte
ristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements of Subcutaneous Gluco
se Concentrations in Human Volunteers,」Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:
17-20(1988); Bruckel,ら:「In Vivo Measurement of Subcutaneous Glucose C
oncentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method,」Klin.
Wochenschr.67: 491-495(1989); 及びPickup,ら:「In Vivo Molecular Sensi
ng in Diabetes Mellitus: An Implantable Glucose Sensor with Direct Elect
ron Transfer,」Diabetologia 32: 213-217(1989)に記載されている。
以下の実施例は例示であり、本発明を限定するものではない。
実施例
本実施例に使用する材料は下記の起源より入手した:イソフォロンジイソシア
ネート一般手法
(a)膜調製
膜はフィルムを適当な溶媒からガラスプレート上に、平行アームGardnerナイ
フ(Gardner Labs)を用いて流延することにより調製した。選定の溶媒はポリマ
ーの特殊な化学構造に依存するであろう。典型的には、THF又はDMF/CH2Cl2(2
/98容量%)を使用するが、クロロホルムを、容易に揮発するため、有用である
。溶媒の除去後、乾燥膜を脱イオン水で30〜60分水和させる。次いで膜を除去し
、そしてMylar(商標)支持シートに移す。ウェットフィルム厚みを支持体から外
す前にマイクロメーターで測定した。フィルムを既知の厚みの濾過膜の上にも溶
液から流延した。下記の測定のため、膜材料は濾過膜の孔を完全にふさぎ、そし
て濾過媒体の厚みは膜の厚みであると仮定した。
(b)拡散定数
拡散定数は37℃に維持した標準透過性セル(Crown Glass Co.,Inc.)において
、Fick'sの関係
J=− DdC/dx
(ここでJは総線束、Dは注目の被検物の拡散定数、そしてdC/dxは膜を横断す
る濃度勾配である)を利用して測定した。拡散係数は注目の被検物及びそれが拡
散する材料の双方の物理特性である。即ち、Dは評価するシステムの特性である
。
酸素拡散定数(Do)は、膜を37℃で維持した2片の拡散セルの間の2個のゴム
ガスケットで固定し、そしてこの2片を結合させることにより測定した。セルの
各側にはリン酸緩衝食塩水(PBS、0.15MのNaCl、0.05Mのリン酸塩、pH 7.4)を
満たした。片側はHPLC級ヘリウムで飽和にし、そして他方の側は室内空気(20%
のO2と仮定)で飽和にした。較正済酸素電極(Microelectrodes,Inc.)を各セ
ルに入れた。酸素電極アウトプットをマイクロコンピューターコントロール型デ
ーター獲得システムにつなぎ、そして双方のセルに由来する酸素濃度を時間の関
数として記録した。濃度、対、時間の曲線をプロットし、そして拡散係数を曲線
全体を使って計算した。曲線フィットは一般に0.95より大きい相関係数(R2)
を有した。
グルコース拡散定数(Da)は上記の通りに測定したが、ただしセルの片方には
400mg/dlのグルコースを含むリン酸緩衝食塩水で満たした。セルの各片のグル
コース濃度を平衡が達成されるまでYSIグルコース分析器を用いて5分置きに測
定した。上記の通りにして、濃度、対、時間の曲線をプロットし、そして拡散係
数を計算した。
(c)吸水性
吸水性は重力的に、室温にて、厚み0.5mmより薄いフィルム上で測定した。流
延用溶媒の蒸発後、フィルムを50℃で真空にて定常重量となるまで乾かし、秤量
し、脱イオン水に24時間浸し、取り出し、そして濾紙でぬぐい、そして秤量した
。%吸水性を次式から決定した:
%吸水性=(Ww−Wd)/Wd×100
(ここでWwは膨潤フィルムの重量であり、そしてWdは乾燥フィルムの重量である
)。
例1
本例はイソフォロンジイソシアネート、PEG 600、ジエチレングリコール及び
アミノプロピル末端化ポリジメチルシロキサンにより実施するバルク重合法ポリ
マー形成を例示する。
イソフォロンジイソシアネート(4.44g、20mmol、100mol%)をモレキュラー
シーブで乾かし、そして窒素パージライン及び還流コンデンサーの付いた100ml
の丸底フラスコに移した。PEG 600(2.40
g、4.0mmol、20mol%)、ジエチレングリコール(1.06g、10mmol、50mol%)
及びアミノプロピル末端化ポリジメチルシロキサン(15g、6.0mmol、30mol%、
2500平均分子量を基礎)をフラスコに加える。加熱用マントルを用いて50℃の温
度となるまで加熱し始めた。ジブチル錫ビス(2−エチルヘキサノエート)(15mg
)を加え、そして温度を約95℃に上げた。溶液を65℃の温度で4hr連続撹拌し、
その間に混合物の粘度は上昇しはじめた。得られるポリマーを50mlの高温THFに
溶かし、そしてさました。冷却後、その溶液を5lの撹拌DI水に注ぎ入れた。沈
殿ポリマーを断片にちぎり、そして定常重量となるまで50℃で乾燥した。
例2
本例は1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート、PEG 200及びアミノプロピ
ル末端化ポリジメチルシロキサンを用いる溶液重合方法を例示する。
乾燥した1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(1.34g、8mmol、100mol
%)を20mlのドライTHFを含む100mlの三つ口フラスコに加えた。PEG 200(0.8g
、4.0mmol、500mol%)を撹拌しながら加え、次いでアミノプロピル末端化ポリ
ジメチルシロキサン(10g、4.0mmol、50mol%)を加えた。得られる溶液を50℃
に温め、そしてジブチル錫(2−エチルヘキサノエート)(約15mg)を加えた。83
℃への一次温度上昇の後、この混合物を温め、そして70℃に12hr保ち、その間に
混合物は非常に粘稠となりはじめた。冷却後、この混合物をすばやく撹拌したDI
水に注ぎ入れた。沈殿ポリマーを集め、DI水で洗い(3回)、小片にちぎり、そ
して定常重量となるまで50℃で乾かした。
膜を前の通りに調製した。製品の赤外線スペクトルを得、そして図9に再現し
、予測の吸収バンドを示している(cm-1)。例3
本例は代表的な膜の組成及び特性を示す。
表1は膜へと形成する代表的なポリマーの5通りの組成を示す。ポリマーは溶
液重合により調製した。
表2は上記のポリマーの所定の物理及び化学特性を示す。
例4
本例は本発明に従って構築した膜コーティング化バイオセンサーの評価を示す
。
上記で3と表示したポリマーから調製した膜は優れた機械特性並びに適度な酸
素及びグルコース拡散能を有することが見い出された。膜は図10Aに示すプロト
タイプグルコースセンサーを用いて評価した。図10Aによると、センサー10はポ
リマーシート19上に載った対照電極12、作動電極14、カウンター電極16を有する
ように構築されている。一式の結合パッドがセンサー10を完成させている。図10
Bに示すように、作動電極14は酵素グルコースオキシダーゼの層20で覆われ、そ
して電極アレー全体は当該ポリマー3の5重量%のTHF溶液に2回浸漬コーティ
ングすることを介してこのポリマーの層22で覆われている。このセンサーは商業
的なポテンシオスタット(BAS装置、図示せず)に接続され、そして作動電極と対
照電極との間の+0.6ボルトの電位で作動する。
グルコース応答を図11に示す。図11に示すように、電極システムの応答は生理
学的なグルコース域で直線性をもち、局所的なO2濃度の相対的な独立性を示唆
する。試験したその他のポリマーは全て3と表示したポリマーに似た挙動を示し
、そしてバイオセンサー用途のための膜として許容された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,
CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,G
E,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR
,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,
MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,P
L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK
,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,
VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.次の反応混合物から形成された生体適合性膜: (a)前記混合物中の反応体の約50モル%を占めるジイソシアネート; (b)親水性ポリマージオール、親水性ポリマージアミン及びそれらの組合せ より成る群から選ばれる親水性ポリマー; (c)鎖末端に官能基を有するシロキサンポリマー; であって、前記膜が約1×10-9cm2/sec〜約200×10-9cm2/secのグルコース 拡散係数、25%以上の吸水性及び約5〜約200のDoxygene/Dglucoseの比を有 する、生体適合性膜。 2.前記官能基がアミノ、ヒドロキシル及びカルボン酸より成る群から選ばれ る、請求項1記載の生体適合性膜。 3.前記親水性ポリマーがPEG 200,PEG 400及びPEG 600より成る群から選ば れるポリ(エチレン)グリコールである、請求項1記載の生体適合性膜。 4.前記ジイソシアネートがイソフォロンジイソシアネート、1,6−ヘキサ メチレンジイソシアネート及び4,4′−メチレンビス(シクロヘキシルイソシ アネート)より成る群から選ばれる、請求項1記載の生体適合性膜。 5.前記反応混合物が連鎖延長剤を更に含んで成る、請求項1記載の生体適合 性膜。 6.前記連鎖延長剤がアルキレンジオール、アルキレンジアミン、アミノアル カノール及びそれらの組合せより成る群から選ばれる、請求項5記載の生体適合 性膜。 7.前記ジイソシアネートが1,6−ヘキサメチレンジイソシアネートであり 、前記親水性ポリマーがPEG 400及びPEG 600より成 る群から選ばれ、且つ約17〜約32モル%の量で存在し、そして前記シロキサンポ リマーが約2000〜約4000の分子量を有し、且つ約17〜約32モル%の量で存在する アミノプロピルポリシロキサンである、請求項1記載の生体適合性膜。 8.被検物と酸素との反応を測定するための移植用バイオセンサーであって、 請求項1記載の生体適合性膜を有するバイオセンサー。 9.前記被検物がグルコースを含んで成る、請求項8記載の移植用バイオセン サー。
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- 1996-09-26 JP JP51557898A patent/JP4098364B2/ja not_active Expired - Fee Related
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