CN104761697B - 一种生物传感器的膜层及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物传感器的膜层材料领域,特别是涉及一种生物传感器的膜层及制备方法。本发明提供一种有机硅聚合物,所述有机硅聚合物的原料包括如下组分:至少一种活性有机硅氧烷、至少一种固化剂、可选的至少一种亲水性共聚物和可选的至少一种调节剂和/或填料。本发明所提供的有机硅聚合物制得的膜具有优异的氧气渗透率、可调节的吸水率,可以对分析物(例如葡萄糖)和干扰物(如对乙酰氨基酚)的扩散进行调控和限制。同时,本发明所提供的有机硅聚合物膜还具有必要的物理强度和很好的生物相容性,可以作为生物传感器的多功能聚合物膜层材料,比如抗干扰层、分析物调节层和生物相容性层。

Description

一种生物传感器的膜层及制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及生物传感器的膜层材料领域,特别是涉及一种生物传感器的膜层及制 备方法。
背景技术
[0002] 生物传感器是这样一种设备,它利用各种生物材料(细胞,酶,组织等)将复杂体系 的单一化学分析物的浓度转换成可以分析处理的检测信号(电,声,光,热等)。面对纷繁复 杂的待分析物质,人们已经开放了多种多样的生物传感器。而目前研究最多的类型是,使用 生物酶把分析物浓度转换为电信号的电化学-酶生物传感器。这一类传感器的原型是安培 法葡萄糖传感器。它对于糖尿病患者具有非常重要的意义,尤其是用于体内血糖的连续监 测。
[0003] 目前已经有很多这方面的研究,关于监测糖尿病患者体内葡萄糖浓度的可植入式 葡萄糖生物传感器。为了达到监测体内葡萄糖浓度的目的,这类葡萄糖生物传感器通常拥 有涂有酶层的电极,使用的酶可以是葡萄糖氧化酶(GOx)。在这类葡萄糖生物传感器上,葡 萄糖氧化酶与葡萄糖反应,会产生一个可以被工作电极检测的物质。
[0004] 葡萄糖生物传感器的核心化学反应如下:
[0005]
Figure CN104761697BD00051
[0006] 稳定的、高灵敏度的酶生物传感器的关键是,生物传感器的信号输出必须只依赖 于要测试的分析物,而不受任何其他物质以及相应的动力学控制因素(如扩散)的影响。上 述计量化学反应式清楚地表明了这类可植入的葡萄糖生物传感器面临的一些挑战。为了使 生物传感器输出的电流最大化,必须使氧的扩散尽可能的大,以确保在反应界面上氧气的 远远过量。如果没有足够的氧气用于葡萄糖与酶的反应,那么输出的电流将受氧浓度的影 响,而不是简单地与葡萄糖浓度成正比。也就是说,为了保证这类生物传感器是一个可行 的、适用的葡萄糖生物传感器,必须使葡萄糖为限制性试剂,也就是说,氧气的浓度要远远 超过待反应的葡萄糖。这意味着,需要采取必要的措施,以提高O2的浓度、降低血糖的浓度; 或者设计出一种不需要消耗的O2生物传感器。
[0007] 葡萄糖生物传感器在体内使用的主要问题是,人体内的葡萄糖和O2的比例恰好和 前面讨论的生物传感器的最佳浓度条件相反。糖尿病患者体中的葡萄糖浓度可以从2mM变 化到30mM (36〜540mg/dL),而组织中典型的氧浓度是0.02〜0.2mM。(Fischer,A.Hidde, H.vonWoedtke,K·Rebrin,and P·Abel,Biomed·Biochim.Acta·,1989,Vol·48,pp·965-971.)体内的这一浓度比例将意味着,该传感器对于较小的葡萄糖浓度变化是非常不灵敏 的,这一问题被通常被称为“氧气匮乏”。
[0008] 过去十几年中,人们尝试了许多办法来解决这一“氧气匮乏”的问题。最简单直接 的方法是,在生物传感器的外面使用一种聚合物膜层,它具有优异的氧气的透过率,并且可 以调控葡萄糖的透过。这种聚合物膜还应兼具较好的物理稳定性和强度、一定的粘合力、很 好的生物相容性,并且和生物传感器上使用的酶具有兼容性。基于这一策略,人们成功制备 了各种异质或同质的聚合物膜层材料。其中,表现最为突出的材料是有机硅类,这也是本发 明主要涉及的材料。
[0009] 这类植入性的葡萄糖生物传感器为了达到在体内使用的目的,应该是容易插入和 取出的、小体积的、安全的、无毒的、准确的、稳定的、敏感的。为了满足安全性的要求,植入 式生物传感器所用的材料必须是无毒的,不能溶解扩散的,且具有很好的生物相容性。由于 需要在体内保持一个较长的工作期限,这类材料必须是足够稳定的,耐受周围液体环境的 长时间的浸泡,还能保持其形状和性能的稳定。
发明内容
[0010] 有机硅是这样一类聚合物,由交替的硅原子和氧原子构成骨架,含有连接在骨架 硅原子上的各种各样的有机基团。而有机硅共聚物是这样一类聚合物,它包含连接有各种 基团的硅原子构成的主链单元。有机硅和有机硅共聚物广泛应用于橡胶、粘合剂、密封剂、 防粘涂层、防泡剂等领域。有机硅材料的生物相容性优异,出现不利生化反应的风险极低, 因此获得的医疗行业的普遍亲睐,广泛应用于各种各样的医疗器械上。
[0011] 然而,有机硅是一种类固有的疏水性材料,葡萄糖等水溶性分子的通过严重受限。 因此,以前有机硅并不能方便、可靠地应用在生物传感器上。
[0012] 本专利主要涉及生物传感器的膜层材料。具体地说,本专利涉及有机硅类聚合物, 它可以用于生物传感器的生物相容性膜系统,该生物传感器可以用于检测机体分析物,比 如体液中葡萄糖的浓度。
[0013] 所述有机硅类聚合物膜层材料具有优异的氧气渗透率,可以调节的吸水率,并且 可以用于调节分析物(例如葡萄糖)和干扰物(如对乙酰氨基酸)的透过率。该膜层材料还具 有一定的物理强度和优异的生物相容性,可以用于生物传感器的多功能聚合物膜层材料。 所述有机硅类聚合物包含以下几种组分:(a)具有端基官能团的活性有机硅烷,官能团可以 是羟基、氨基、羧酸、氢、烷氧基等,⑹具有端基或侧基官能团的亲水性共聚物,它可以是羟 基或氨基封端的聚醚、聚酯、聚碳酸酯,以及含有氨基的聚合物,(C)硅氧烷类或非硅氧烷类 固化剂,可以是硅氧烷、二异氰酸酯或戊二醛。固化剂可以是两官能度的扩链剂,也可以是 具有三个或更多官能团的交联剂,⑹性能调节剂或增强填料,用以改善制备膜层的物理性 能和扩散性能。调节剂可以是短链的甲基封端的聚二甲基硅氧烷,一些小分子,如二醇、三 醇和二胺;填料可以是聚四氟乙烯纳米粒子、白炭黑或石墨烯。
[0014] 本发明第一方面提供一种有机硅聚合物,所述有机硅聚合物的原料包括如下组 分:至少一种活性有机硅氧烷、至少一种固化剂、可选的至少一种亲水性共聚物和可选的至 少一种调节剂和/或填料;所述的固化剂选自两官能度的扩链剂或具有三个以上官能团的 交联剂。
[0015] 优选的,所述有机硅聚合物的原料以重量份计,包括如下组分:
[0016] 活性有机硅烷:100份;所述活性有机硅烷含有官能团;
[0017] 亲水性共聚物:0〜100份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;
[0018] 调节剂:〇〜20份;
[0019] 填料O〜IO份;
[0020] 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能 团的摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交 联剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的 摩尔数)* (1.05〜1.20)。
[0021] 更优选的,所述有机硅聚合物的原料以重量份计,包括如下组分:
[0022] 活性有机硅烷:100份;所述活性有机硅烷含有官能团;
[0023] 亲水性共聚物:0〜75份;优选为2〜75份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水 性聚合物;
[0024] 调节剂:0〜10份;
[0025] 填料〇〜5份;
[0026] 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能 团的摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交 联剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的 摩尔数)* (1.10〜1.15)。
[0027] 本发明中所选择的活性有机硅烷和传统的非活性有机硅不同,本发明中所选用活 性的有机硅聚合物拥有能进一步与反应的官能团,比如功能性末端反应基团。优选的实例 的聚合物具有一定的分子量范围,可以方便地形成交联的生物相容性膜,这一膜层具有强 度、韧性、抗撕裂能力、稳定性等方面的优势,可以在机体内使用。
[0028] 优选的,所述活性有机硅烷的主体是聚二甲基硅氧烷(PDMS),所述聚二甲基硅氧 烷(PDMS)的一部分甲基被单价的有机基团取代,取代率< 30%。所述单价的有机基团选自 氢、脂肪链、芳香链、醚链等等。
[0029] 优选的,所述活性有机硅烷的官能团选自羟基基团、氨基基团、羧酸基基团、氢基 基团、烷氧基基团、苯氧基基团、乙烯基基团、酰基基团、肟基基团、氰基基团、烯丙基基团、 环氧基基团、异氰基基团中的一种或多种的组合。
[0030] 更优选的,所述活性有机硅的官能团是羟基基团和氨基基团中的一种或两种的组 合。
[0031] 进一步优选的,所述羟基基团是羟丙基,所述氨基基团是氨乙基、氨丙基,所述羧 酸基基团是丁酸基,所述烷氧基基团是甲氧基或乙氧基等等。
[0032] 优选的,所述亲水性共聚物官能团为功能端基或侧基,所述官能团是羟基或氨基 等等。
[0033] 具体地说,所述亲水性共聚物为聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺或其他含有侧链羟 基、氨基的聚合物。
[0034] 优选的,所述亲水性共聚物选自氨基封端的聚乙二醇、氨基封端的聚丙二醇、聚 (2-羟乙酯)甲基丙烯酸、聚丙烯胺、聚赖氨酸、明胶等多肽或蛋白中的一种或多种的组合。
[0035] 优选的,所述固化剂选自二官能度(也称扩链剂)、三官能度或更多官能度(也称交 联剂)的分子。
[0036] 更优选的,所述交联剂为硅烷类交联剂。硅烷类交联剂可以发生缩合反应,脱掉小 分子,比如水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸等等。
[0037] 进一步优选的,所述交联剂具体选自三甲氧基甲基硅烷、三甲氧基乙基硅烷、三乙 氧基甲基硅烷、三乙氧基乙基硅烷、四乙氧基硅烷、甲基三乙酰氧基硅烷、氨丙基三甲氧基 硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、双[3-(三乙氧基甲硅基)丙基]脲等。
[0038] 更优选的,所述扩链剂为硅烷扩链剂、二异氰酸酯或戊二醛中的一种。
[0039] 进一步优选的,所述硅烷扩链剂含有端乙烯基,它可以和端氢基的PDMS反应;如乙 稀基封端的聚^甲基娃氧烧。
[0040] 进一步优选的,所述二异氰酸酯选自脂肪链的、脂肪环的、芳香环的、多环的小分 子或高分子。
[0041] 最优选的,所述二异氰酸酯选自1,6_六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮结构的二异 氰酸酯,1,3-苯基二异氰酸酯或其他芳香族二异氰酸酯中的一种。
[0042] 本发明中固化剂的用量由反应体系中参与反应的官能团的量决定。对于扩链反 应,固化剂的用量和体系中参与反应的官能团的量相当。而对于交联反应,固化剂的用量要 超过体系中参与反应的官能团的量,超过部分的比例范围是5%到20%,最佳的范围是10%到 15% 〇
[0043] 本发明专利中采用了适当的调节剂和填料来调控有机娃材料的特定性能。
[0044] 优选的,所述调节剂选自非活性的硅烷、活性小分子,比如短链的甲基封端的 PDMS、脂肪族二醇、脂肪族三醇、脂肪族二胺、芳香族二胺以及它们的组合体中的一种。
[0045] 众所周知,在硅胶领域,适当的填料可以改善硅胶膜层的物理性能和扩散性能。
[0046] 优选的,填料可以是但不局限于以下物质:气相白炭黑、氧化铝、碳黑、二氧化钛、 玻璃纤维、碳纤维、硅藻土,合成纤维(如尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚氯乙 稀、丙稀腈),纳米粒子(如聚四氟乙稀纳米粒子、二氧化娃纳米粒子、石墨稀)等等。以是石 墨烯为例,当使用在本发明生物传感器的抗干扰层和分析物调节层时,可以显著地改善的 相关涂层的物理性能;使用在酶层时,酶的活性及亲和力可以有所改进;使用在导电层的表 面时,石墨烯可以增加有效导电界面的面积,并提高两相邻层之间的亲和性。
[0047] 本发明第二方面提供所述有机硅聚合物的制备方法,所述制备方法为活性有机硅 的共聚或交联固化,所述活性有机硅烷经过扩链、接链等改性处理。
[0048] 本发明第三方面提供所述有机硅聚合物在生物传感器制备领域的应用。
[0049] 进一步的,提供一种生物传感器的膜层,由所述有机硅聚合物制备获得,制备方法 为旋涂、浸涂、喷涂、喷墨打印。
[0050] 实验表明,本发明所提供的聚合物膜具有优异的氧气渗透率、可调节的吸水率,可 以对分析物(例如葡萄糖)和干扰物(如对乙酰氨基酚)的扩散进行调控和限制。同时,本发 明所提供的聚合物膜还具有必要的物理强度和很好的生物相容性,可以作为生物传感器的 多功能聚合物膜层材料,比如作为抗干扰层、分析物调节层和生物相容性层。
[0051] 本发明第四方面进一步提供了一种可植入的生物传感器,所述生物传感器包括三 个电极组成的电子传导层,所述电子传导层之上从内到外依次覆盖了以下功能层:抗干扰 层、酶层、调节层和生物相容层,所述功能层由所述的有机硅聚合物制备。
[0052] 优选的,所述功能层的制备方法为旋涂、浸涂、喷涂、喷墨打印。
[0053] 优选的,所述抗干扰层由所述有机硅聚合物制备,所述有机硅聚合物的原料以重 量份计,包括如下组分:
[0054] 活性有机硅烷:100份;所述活性有机硅烷含有官能团;
[0055] 亲水性共聚物:0〜15份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;优选 的量为1-10份,最优选的量为2-7份;所述亲水性共聚物选自聚乙二醇(PEG),聚(2-羟乙酯) 甲基丙烯酸和聚赖氨酸;
[0056] 调节剂:0〜10份;
[0057] 填料〇〜5份;
[0058] 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能 团的摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交 联剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的 摩尔数)* (1.1〜1.15)。
[0059] 更优选的,所述抗干扰层的厚度为0.1〜10微米;优选的厚度为0.5-5微米。
[0060] 优选的,所述调节层由所述有机硅聚合物制备,所述有机硅聚合物的原料以重量 份计,包括如下组分:
[0061] 活性有机硅烷:100份;所述活性有机硅烷含有官能团;
[0062] 亲水性共聚物:0〜25份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;更优 选的量为2-20份,最优选的量为5-15份;所述亲水性共聚物,更优选的是,共聚或接枝的聚 乙二醇(PEG)。其他可能用到的亲水性共聚物,包括但不限于其他的二醇,如聚丙二醇,聚 酯,聚酰胺,聚碳酸酯。
[0063] 调节剂:0〜10份;
[0064] 填料〇〜5份;
[0065] 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能 团的摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交 联剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的 摩尔数)* (1.1〜1.15)。
[0066] 更优选的,所述调节层的厚度为1〜50微米,优选为5〜15微米。
[0067] 优选的,所述生物相容层由所述有机硅聚合物制备,所述有机硅聚合物的原料以 重量份计,包括如下组分:
[0068] 活性有机硅烷:100份;所述活性有机硅烷含有官能团;
[0069] 亲水性共聚物:5〜100份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;优选 的量为10-80份,最优选的量为25-75份;所述亲水性共聚物选自共聚或接枝的聚乙二醇 (PEG),聚丙二醇,聚酯,聚酰胺,聚碳酸酯;
[0070] 调节剂:0〜10份;
[0071] 填料〇〜5份;
[0072] 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能 团的摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交 联剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的 摩尔数)* (1.1〜1.15)。
[0073] 更优选的,所述生物相容层的厚度为5〜100微米;优选厚度为10〜30微米。
[0074] 优选的,所述生物传感器包括的三个电极,分别作为工作电极、参比电极和对电 极。
[0075] 更优选的,所述参比电极是Ag/AgCl电极。
[0076] 更优选的,所述对电极是铂电极。
[0077] 更优选的,所述工作电极是铂电极。
[0078] 所述各生物传感器膜层的涂覆均使用商用的转涂装置,转速控制在1000到 5000rpm之间,并依据聚合物溶液的粘度和所需的涂层厚度来调整。生物传感器上膜层的涂 覆,也可以采用其他本领域常用的成膜的方法,例如,浸涂、喷涂、喷墨打印等。
附图说明
[0079] 图1是示例性的活性硅氧烷聚合物,在本发明的聚合反应中作为基础聚合物(基 胶)。
[0080] 图2是示例性的活性非硅氧烷聚合物,在本发明的聚合反应中作为共聚物用。
[0081] 图3是示例性的硅氧烷,在本发明的聚合反应中作为固化剂。
[0082] 图4是示例性的二异氰酸酯和戊二醛,在本发明的聚合反应中可以作为固化剂。
[0083] 图5是示例性的短链二醇、三醇和二胺,在本发明的聚合反应中作为活性性能调节 剂。
[0084] 图6是示例性的短链的甲基封断的聚二甲基硅氧烷(PMDS),在本发明的聚合反应 中作为非活性性能调节剂。
[0085] 图7是活性PDMS的扩链反应。
[0086] 图8是羟基封端的roMS、Jeff二胺和二异氰酸酯的聚合反应,产物中含有氨基甲酸 酯链节和脲链节。
[0087] 图9是氢封端的PDMS和含有乙烯基的硅烷类固化剂的聚合反应。
[0088] 图10是羟基封端的PDMS和三官能团硅类固化剂的缩合反应
[0089] 图11是氨基封端的PDMS、聚烯丙基胺和戊二醛的聚合反应。
[0090] 图12是本专利发明的葡萄糖生物传感器的结构示意图:图12a是一个示意性的顶 视图,展示了葡萄糖生物传感器的电极在基板上的分布;图12b是一个示意性侧视图,从另 一个方向展示了葡萄糖生物传感器的电极在基板上的分布;图12c是一个生物传感器工作 电极的断面剖视图,展示了电极表面覆盖的各个功能层一一抗干扰层、酶层、调节层、生物 相容性层。
[0091] 图13是本专利发明的葡萄糖生物传感器的响应电流与葡萄糖浓度之间的关系。图 13a是仅涂有酶层的葡萄糖生物传感器的响应电流与葡萄糖浓度之间的关系。图13b是涂有 酶层和调节层的葡萄糖生物传感器的响应电流与葡萄糖浓度之间的关系。
具体实施方式
[0092] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0093] 须知,下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或 装置;所有压力值和范围都是指绝对压力。
[0094] 此外应理解,本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后 还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤,除非另 有说明;还应理解,本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在 所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之 间还可以插入其他设备/装置,除非另有说明。而且,除非另有说明,各方法步骤的编号仅为 鉴别各方法步骤的便利工具,而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范 围,其相对关系的改变或调整,在无实质变更技术内容的情况下,当亦视为本发明可实施的 范畴。
[0095] 活性有机硅:
[0096] 和传统的非活性有机硅不同,我们的优选的实例选用了一种活性的有机硅聚合 物,该聚合物拥有能进一步与反应的官能团,比如功能性末端反应基团。优选的实例的聚合 物具有一定的分子量范围,可以方便地形成交联的生物相容性膜,这一膜层具有强度、韧 性、抗撕裂能力、稳定性等方面的优势,可以在机体内使用。
[0097] 优选的实例中,活性有机硅的主体是聚二甲基硅氧烷(PDMS);在另一些实例中, PDMS的一部分甲基可以被单价的有机基团取代,比如氢、脂肪链、芳香链、醚链等等。
[0098] 优选的实例中,活性有机硅的官能团是羟基、氨基、酸酸基、氢基、烷氧基、苯氧基、 乙烯基、酰基、肟基、氰基、烯丙基、环氧基、异氰基。最优选的是羟基和氨基。更具体地说,羟 基可以是羟丙基,氨基可以是氨乙基、氨丙基,羧酸基可以是丁酸基,烷氧基可以是甲氧基、 乙氧基等等。
[0099] 图1展示了本专利几个活性有机硅的优选实例。
[0100] 亲水性共聚物:
[0101] 优选的实例中,亲水性共聚物是含有功能端基或侧基的聚合物。
[0102] 优选的实例中,亲水性共聚物的活性官能团可以是羟基、氨基等等。
[0103] 具体地说,优选的实例中的亲水性共聚物可以是聚醚、聚酯、聚碳酸酯和其他含有 侧链羟基、氨基的聚合物。
[0104] 图2展示了本专利几个亲水性共聚物的优选实例。
[0105] 优选的实例中,亲水性共聚物的用量为0-100份(质量,以活性有机硅烷为100份), 更优选的量为2-75份。
[0106] 固化剂:
[0107] 优选的实例中,固化剂是二官能度(也称扩链剂)、三官能度或更多官能度(也称交 联剂)的分子。
[0108] 优选的实例中,交联剂可以是硅烷。硅烷类交联剂可以发生缩合反应,脱掉小分 子,比如水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸等等。
[0109] 优选的实例中,扩链剂可以是硅烷、二异氰酸酯、戊二醛等等。
[0110] 具体地说,优选的实例的硅烷扩链剂可以含有端乙烯基,它可以和端氢基的PDMS 反应。
[0111] 具体地说,优选的实例的二异氰酸酯可以是脂肪链的、脂肪环的、芳香环的、多环 的小分子或高分子。更优选的二异氰酸酯是1,6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮结构的二 异氰酸酯,I,3-苯基二异氰酸酯或其他芳香族二异氰酸酯。
[0112] 图3展示了本专利几个硅烷类固化剂的优选实例,图4展示了本专利几个非硅烷类 固化剂的优选实例。
[0113] 优选的实例中,固化剂的用量由反应体系中参与反应的官能团的量决定。对于扩 链反应,固化剂的用量和体系中参与反应的官能团的量相当。而对于交联反应,固化剂的用 量要超过体系中参与反应的官能团的量。优选的实例中,这个超过部分的比例范围是5%到 20%,最佳的范围是10%到15%。
[0114] 调节剂和填料:
[0115] 本发明专利中采用了适当的调节剂和填料来调控有机硅材料的特定性能。
[0116] 优选的实例中,调节剂可以是非活性的硅烷(比如短链的甲基封断的PDMS)、活性 小分子,比如脂肪族二醇、脂肪族三醇、脂肪族二胺、芳香族二胺以及它们的组合体。
[0117] 图5和图6展示了本专利几个调节剂的优选实例。
[0118] 优选的实例中,调节剂的用量为0-10份(质量,以活性有机硅烷为100份),更优选 的量为1-7.5份。
[0119] 众所周知,在硅胶领域,适当的填料可以改善硅胶膜层的物理性能好扩散性能。优 选的实例中,填料可以是但不局限于以下物质:气相白炭黑、氧化铝、碳黑、二氧化钛、玻璃 纤维、碳纤维、硅藻土,合成纤维(如尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、丙 稀腈),纳米粒子(如聚四氟乙稀纳米粒子、二氧化娃纳米粒子、石墨稀)等等。以是石墨稀为 例,当使用在本发明生物传感器的抗干扰层和分析物调节层时,可以显著地改善的相关涂 层的物理性能;使用在酶层时,酶的活性及亲和力可以有所改进;使用在导电层的表面时, 石墨烯可以增加有效导电界面的面积,并提高两相邻层之间的亲和性。
[0120] 在优选的实例中,填料的用量为0-10份(质量,以活性有机硅烷为100份),更优选 的量为0.5-5份。
[0121] 反应:
[0122] 本发明的有机硅聚合物可以由至少一种活性有机硅、至少一种固化剂、可选的至 少一种亲水性共聚物和可选的至少一种调节剂和填料制备。反应条件主要取决于该聚合反 应使用的固化剂,并受可能使用的催化剂和溶剂的影响。
[0123] 扩链反应和功能化改性:
[0124] 熟知有机硅材料的人士都应该清楚,可以通用一个开环聚合反应,对一个简单的 有机硅聚合物进行扩链和改性。图7展示了活性有机硅烷扩链反应的优选实例。这一聚合反 应使用了一个线性硅氧烷和两个环状硅氧烷单体。线性硅氧烷的端基X是活性基团,可以是 羟基,氨基,羧酸,氢基,烷氧基等。至少有一个环状硅氧烷单体是被单价有机基团取代的, 取代基团可以是氢原子、脂族链、芳香链、醚链等。更优选的情况是,取代的有机基团R’是一 个亲水性的基团。这些亲水接枝的单体可以单独或于环状硅氧烷单体聚合,得到无规或嵌 段的有机硅共聚物。因为亲水接枝的环状硅氧烷单体可以很容易地纯化,这一方法可以有 效地提高有机硅的聚合度。为了便于关心本领域的人士更好地理解这一反应,我们给出了 实例1。
[0125] 为制备有机硅材料的人士所熟知的是,开环聚合的基本原理相似,可以方便地生 成具有各种端基或侧基官能团的聚合物。端基或侧基官能性亲水接枝的聚合物可以是作为 弹性体、粘合剂和密封剂,并且可以进行进一步地交联。
[0126] 共聚:
[0127] 在优选的实例中,有机硅聚合物可以与其他二官能度的聚合物反应,生成线性共 聚物。
[0128] 共聚物一般由三个或三个以上的单独组分合成。用于连接的基本结构单元可以是 二异氰酸酯,示例性展示见图4。还要包含至少两个其它组分用于构成最终共聚物的主体。 第一个组分是有机硅,它具有优异的氧气渗透性能。但是由于常见的硅氧烷不具有水渗透 性,因此,它几乎不允许任何葡萄糖的扩散通过。有机硅的优选成分是含活性端基的聚二甲 基硅氧烷,示例性展示见图1。该共聚物的另一组分是一种长链的亲水性聚合物,引入的目 的是为了调控最终聚合物的水渗透性能。图2示例性展示了几个用于传感器膜层的亲水性 共聚物。这些共聚物包括二醇,如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG),以及相同类型二胺。当 然,任何熟悉本领域的人士都会认识到,它们也可被一些其它的二醇或二胺的取代。
[0129] 合成共聚物时,有时需要加入一些调节剂(例如,短链二醇或二胺),用于改善聚合 物的物理强度,同时对其葡萄糖透过率又没有明显的改变。在这些情况下,在图所示的改性 剂5和图6已被使用。本发明采用的部分调节剂示例性展示见图5和图6。
[0130] 共聚反应可以采用本体聚合或者溶液聚合。在溶液中进行聚合反应时,可以采用 二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)等作溶剂。进行共聚反应时,一定要确保二异氰酸酯 基团的摩尔量与氨基和羟基的摩尔量之和相等。
[0131] 由于水会与二异氰酸酯反应,并可能导致产生一些预期之外短链聚合物,因此必 须采取预防措施,以确保所有的溶剂、反应试剂和器皿尽可能地干燥。短链和长链二醇、长 链二胺通过与甲苯的共沸蒸馏干燥。溶剂可以先加入氢化钙或分子筛,再通过蒸馏的方法 来干燥。二异氰酸酯和聚硅氧烷可以直接使用或加入分子筛存放。
[0132] 图8和图9展示了本专利两类共聚反应的优选实例。图8展示的是,聚醚胺(氨基封 端的聚乙二醇)、羟基封断的PDMS (HPDMS)和二异氰酸酯的反应,生成产物中含有的酰胺键 和脲键。在优选方案中,共聚反应可以进行70°C下进行,采用适当催化剂,比如痕量的有机 锡。为了便于关心本领域的人士更好地理解这一反应,我们给出了实例2。图9展示的是,氢 基封端的PDMS和含有乙烯基端基的硅氧烷的聚合反应。在优选方案中,共聚反应可以进行 75°C下进行,采用适当催化剂,比如Pt配合物。为了便于关心本领域的人士更好地理解这一 反应,我们给出了实例4。
[0133] 交联固化:
[0134] 在优选的实例中,可以使用交联剂使有机硅聚合物固化以形成网状聚合物。图10 和图11分别示例性展示了两种类可能用到的固化剂一一硅烷类固化剂和非硅烷类固化剂。
[0135] 图10表示了,在优选方案中,羟基封端的聚二甲基硅氧烷和三官度的聚硅氧烷固 化剂的缩合反应,这一固化过程可以在室温下进行,可以使用适当的催化剂,例如钛酸四丁 酯。固化过程主要包括两个阶段:首先,硅烷类固化剂发生水解,以形成活性的硅羟基;接 着,固化剂的硅羟基和基胶链端的硅羟基缩合从而形成的以Si-O-Si键连接的聚合体。由于 水是必不可少的引发剂,硅烷类固化剂的水解只能发生在潮湿的环境中,同时这一过程通 常伴随着小分子的脱除,如甲醇、乙醇、丙酮或乙酸。为了便于关心本领域的人士更好地理 解这一反应,我们给出了实例3。
[0136] 图11表示了,在优选方案中,氨基封端的聚二甲基硅氧烷和聚烯丙基胺使用戊二 醛为固化剂的缩合反应。由于氨基和醛基的反应非常容易进行,这一固化过程可以不使用 任何催化剂,在30至40°C即可进行。为了便于关心本领域的人士更好地理解这一反应,我们 给出了实例5。
[0137] 聚合物膜层的制备和性能测试:
[0138] 在优选方案中,聚合物膜层通常可以按照以下的方法来制备。先把一个或多个活 性聚硅氧烷、可选的亲水性共聚物、可选的一种或多种填料在一定的温度下混匀;接下来再 把一种或多种固化剂、调节剂可选的催化剂加入混合物中;可以采用适当溶剂(例如,甲苯, THF,二氯甲烧),将所得的混合物稀释至适宜的浓度(例如,固含量的范围可以是0.5%到1, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,30,35,40,45,50,60,70,75%甚至更高)。然后使用刮膜器 等装置,将稀释的混合物涂布在非粘性的基底上,如玻璃、硅片、聚乙烯或聚四氟乙烯薄片。 然后,升高温度使其固化。聚合物膜层固化充分后,从基板上揭下,可以用千分尺等设备测 量其厚度。也可以采用一些方法来制膜,将聚合物溶液浇铸到已知厚度的滤膜上,并且假定 聚合物材料把滤膜的孔隙完全填充,聚合物膜层的厚度和滤膜的厚度一致。也可以从使用 本领域中常用的其他方法来制备聚合物薄膜,比如,固态挤出、压延成形、热成型、挤压和传 递成型、注塑成型、旋涂、浸涂和一些类似的其他方法。
[0139] 扩散常数:
[0140] 扩散常数可以依据菲克的第一定律,在一个标准的扩散池中测定:
[0141] J=-D dC/dx;式中J是总扩散量,D是我们感兴趣的分析物的扩散常数,而dC/dx是 扩散膜中分析物的浓度梯度。扩散系数D的大小取决于分析物的性质和膜层材料的性能,是 所评价系统的一个核心的参数。式中的负号表示,扩散是朝较低浓度的区域进行的。如果考 虑质量守恒,将得到菲克的第二定律,可以使用以下关系dc/dt=D d2c/dx2。
[0142] 吸水率:
[0143] 吸水率的测定可以使用称重法,计算公式如下:
[0144] %Pickup= (Ww-Wd) /WdX 100%;式中Ww是吸水后湿膜的重量,Wd为吸水前干膜重量。生 物传感器:
[0145] 本发明专利进一步提供了一种可植入的生物传感器,用于测量的感兴趣的生化分 析物,比如葡萄糖。葡萄糖生物传感器体积小巧,可以方便地插入哺乳动物皮下,用于实时 连续地检测其葡萄糖水平。
[0146] 在优选实例中,图12展示了一种葡萄糖生物传感器的结构示意图。该生物传感器 包括由三个电极构成的电子传导层,三个电极分别作为工作电极、参比电极和对电极,它们 的大小和形状可以是相同的,也可以是不同的。这些电极被布置在绝缘的衬底上,它们可以 是平行的,以便在两个电极之间留下间隙,从而可以避免电极之间的连接。图12a和图12b分 别从俯视和侧视的角度,展示了葡萄糖生物传感器的电极(3)在基底(4)上的分布。生物传 感器包括三个电极(31,32,33),分别通过引线(2)连接到3个焊盘PAD (1)上。具体地说。这三 个电极分别是,参比电极(31)、对电极(32)和工作电极(33)。优选实例中,参比电极是Ag/ AgCl电极,对电极和工作电极可以是铂电极。
[0147] 对于葡萄糖生物传感器来说,葡萄糖酶一般位于工作电极的表面,而最常用的酶 是葡萄糖氧化酶,它可以与葡萄糖反应生成一种可以在工作电极上检测的物质。葡萄糖氧 化酶通常和结构蛋白(例如人血清白蛋白或牛血清白蛋白)一起交联形成酶层,交联条件和 实例5类似。这一方法得到的酶层是稳定的,可以在体内使用很长的一段时间。
[0148] 为了保护电极和酶层、消除干扰信号、优化传感器性能,生物传感器还包含一系列 其他的功能层。本专利的生物传感器一般从内到外包含以下几个功能层:电子传导层、抗干 扰层、酶层、调节层与生物相容性层,这些膜层也可以是多功能的。
[0149] 在优选实例中,图12c是一个生物传感器工作电极的断面剖视图,展示了电极表面 覆盖的各个功能层一一抗干扰层(51)、酶层(52)、调节层(53)、生物相容性层(54)。
[0150] 生物传感器上的功能层,消除了可能的干扰物对检测信号的影响,调节了葡萄糖 和氧的扩散性能,同时也起到了保护电极的作用。本专利的生物传感器,在很宽的检测范围 内,实现了检测信号与葡萄糖浓度之间的线性依赖。
[0151] 抗干扰层:
[0152] 抗干扰层位于酶层和电极电子传导层之间。干扰物是这样一类分子或物质,它们 在电极表面会直接地或通过电子转移剂间接地发生电化学还原或电化学氧化,从而产生了 一个干扰分析物检测的错误信号。对于葡萄糖的测定来说,体内的常见干扰物有尿素、抗坏 血酸、对乙酰氨基酚等等。
[0153] 在优选实例中,抗干扰层可以防止一个或多个干扰物渗透到电极周围的电解质 中。比如,抗干扰层会允许要在电极上测量的分析物(例如,过氧化氢)通过,而同时又可以 防止其它物质(如潜在的干扰物质)的通过。在一个优选方案中,抗干扰层可以是一层很薄 的膜,旨在限制那些分子量大于34D的物质的扩散。
[0154] 在一个优选的实例中,抗干扰层可以是本发明前面提及的有机聚合物,它可以由 有机硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲水性共聚物,更优选的是,聚乙二醇(PEG),聚甲基 丙烯酸2-羟乙基酯和聚赖氨酸。在优选的实施方案中,亲水性共聚物的量为0-15份(质量, 以活性有机硅烷为100份),更优选的量为1-10份,最优选的量为2-7份。在优选的实施方案 中,抗干扰层的厚度范围可以是0.1微米或更小至10微米或更大。更优选的厚度范围是0.5 微米到5微米。
[0155] 调节层:
[0156] 调节层位于酶层的上面。正如上面的描述的那样,调节层主要用来调控传递到酶 层上的氧和葡萄糖的透过率。血液中葡萄糖含量(摩尔浓度)比氧的含量高出一个量级。然 而,对于需要氧气参与的酶基传感器来说,需要供给过量的氧气以确保氧气不成为限制性 物质,从而使传感器可以对葡萄糖浓度的变化线性响应,而不受氧分压的影响。也就是说, 当氧气含量成为限制性因素时,葡萄糖氧监测反应的线性范围达不到预期的浓度范围。在 酶层上面没有半透膜来调控氧和葡萄糖的透过时,传感器对葡萄糖线性响应的上限仅可达 至Ij约40mg/dL。然而,在临床情况下,血糖水平的线性响应上限需要到达约500mg/dL。
[0157] 调节层主要起半透膜的作用,用来调控传递到酶层上的氧和葡萄糖的透过量,更 明确地说,使氧过量成为非限制性因素。和不含调节层相比,含有调节层的传感器对葡萄糖 线性响应的上限可以达到一个更高的水平。在一个优选实例中,调节层的氧-葡萄糖透过率 的比例可以到达为200:1,这样就可以保证,对于皮下可能出现的各种葡萄糖和氧气浓度, 都有足够的氧用于酶基反应的进行。
[0158] 在一个优选实例中,调节层可以是本发明前面提及的有机聚合物,它可以由有机 硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲水性共聚物,更优选的是,共聚或接枝的聚乙二醇 (PEG)。其他可能用到的亲水性共聚物,包括但不限于其他的二醇,如丙二醇,酯,酰胺,碳酸 酯和聚丙二醇。在优选的实施方案中,PEG或其他亲水性共聚物的量为0-25份(质量,以活性 有机硅烷为100份),更优选的量为2-20份,最优选的量为5-15份。利用的本优选方案的有机 硅聚合物,可以明显地提高氧的传输,同时有效地控制葡萄糖的透过。
[0159] 在优选的实施方案中,抗干扰层的厚度范围可以是1微米或更小至50微米或更大。 更优选的厚度范围是5微米到15微米。
[0160] 生物相容层:
[0161] 生物相容层位于电极的最外面,旨在消除机体对异物的排斥反应并减少植入电极 周围屏蔽细胞层的形成。
[0162] 在一个优选实例中,生物相容层可以由有机硅烷和一种亲水性共聚物来制备。亲 水性共聚物,更优选的是,共聚或接枝的聚乙二醇(PEG)。其他可能用到的亲水性共聚物,包 括但不限于其他的二醇,如丙二醇,酯,酰胺,碳酸酯和聚丙二醇。在优选的实施方案中,PEG 的量为5-100份(质量,以活性有机硅烷为100份),更优选的量为10-80份,最优选的量为25-75份。
[0163] 在优选的实施方案中,生物相容层的厚度范围可以是5微米或更小至100微米或更 大。更优选的厚度范围是10微米到30微米。
[0164] I旲层涂覆:
[0165] 生物传感器膜层的涂覆,可以使用商用的转涂装置,转速控制在1000到5000rpm之 间,并依据聚合物溶液的粘度和所需的涂层厚度来调整。生物传感器上膜层的涂覆,也可以 采用其他本领域常用的成膜的方法,例如,浸涂、喷涂、喷墨打印等。
[0166] 实例 1
[0167] 通过活性有机硅的扩链反应制备氨基封端的活性有机硅烷
[0168] 在一个100毫升的三口瓶中依次加入10克八甲基环四硅氧烷,45毫升甲苯和1.5克 氨基封端的PDMS (0.7-0.9meq/g)的。该烧瓶上装有机械搅拌器、加热套、温度计、Dean Stark分水器、冷凝管和氮气。氮气鼓泡1小时,然后将烧瓶加热并保持在140 °C下50分钟,约 有5毫升甲苯蒸出。反应混合物冷却至90°C,通过注射器将2毫升1摩尔每升的磷腈基P4-t-bu的己烷溶液加入到反应体系中,搅拌,反应1小时之后,将体系温度降低到室温。用50毫升 的甲醇洗涤两次,减压除去残留的溶剂。就可以得到9.7克的固态氨基封端的硅氧烷聚合 物,反应的过程见图7。
[0169] 实例2
[0170] 二异氰酸酯作为固化剂参与的共聚反应
[0171] 在100毫升三口烧瓶中依次加入40毫升无水THF,1.34克(8毫摩尔)除水的1,6-六 亚甲基二异氰酸酯。烧瓶装有机械搅拌器、加热套、温度计和冷凝管。在搅拌的情况下,加入 1.20克(2毫摩尔)除水的Jeff amine600 (聚醚胺,氨基封端的聚乙二醇,此为亲水性聚合 物)和7.50克(约6毫摩尔)的羟基封端的PDMS (HPDMS,90000cSt,此为活性有机硅烧)。将烧 瓶加热到50°C,加入0.5毫升THF (含15毫克二丁基二异辛酸锡)。10分钟后,将混合物加热到 70°C,恒温反应8小时后,冷却至室温。随着反应的进行,溶液的粘度逐渐增大。将冷却后的 溶液倒入快速搅拌的2升去离子水中,将析出物用去离子水再洗涤三次,干燥,50°C减压干 燥至恒重。即可得到8.96克有机硅共聚物,反应的过程如图8所示。
[0172] 实例3
[0173] 硅氧烷作为固化剂参与的室温聚合反应
[0174] 在含有15毫升无水THF和0.02克石墨烯(此为填料)的100毫升圆底烧瓶中,依次加 入0.5克甲基封端的PDMS (50cSt,此为调节剂),5克羟基封端的PDMS活性有机硅烷(90-150cSt,此为活性有机硅烧),1克三甲氧基甲基硅烷(TM0MS,此为固化剂)和0.1克氨丙基三 甲氧基硅氧烷(APTMOS)。混合均匀后,加入0.1克钛酸四丁酯(催化剂),并搅拌30分钟。使用 商品化的旋涂装置,以1000到5000rpm的转速将该溶液旋涂到聚四氟乙烯基板上。在相对湿 度为80%的条件下固化4小时。该聚合物薄膜可以从基板上取下,并用千分尺测量其厚度。上 述反应的过程如图10所示。
[0175] 实例4
[0176] 乙烯基封端的PDMS作为固化剂参与的聚合反应
[0177] 在100毫升的三口烧瓶中加入40毫升含有10克氢基封端PDMS活性有机硅烷 (IOOOcSt,此为活性有机硅烧)的甲苯和0.25克2%铂催化剂。烧瓶装有温度计、机械搅拌器、 加热套、恒压滴液漏斗(20毫升)和冷凝器。加热至75°C,将10毫升的甲苯含2克乙烯基封端 的聚二甲基硅氧烷(200cSt,此为固化剂)在3小时之内逐滴加入到该烧瓶中。反应再持续6 个小时后,除去加热套,冷却至室温。所得黄色反应混合物过活化氧化铝层析柱提纯,得到 10.1克聚合物,反应的过程如图9所示。
[0178] 实例5
[0179] 以戊二醛为固化剂的聚合物膜层的制备
[0180] 在含有20毫升去离子水的50毫升的圆底烧瓶中,加入0.2克氨丙基封端的PDMS活 性有机硅烷(0.7-0.9meq/g,此为活性有机硅烷)和1克聚丙烯胺的水溶液(Mw约为60000, 20%,此为亲水性共聚物)。混匀后,浇铸在玻璃板上,40°C下,在戊二醛(此为固化剂)气氛中 交联4小时。交联后,用去离子水漂洗,以去除表面沉积的戊二醛。聚合物薄膜可以从基板上 取下,并用千分尺测量其厚度。上述反应的过程如图11所示。
[0181] 实例6
[0182] 聚合物膜的制备及性能测试
[0183] 本实例中用到的材料是由二异氰酸酯为固化剂得到的含有不同比例亲水性共聚 物的有机硅聚合物,反应过程示意见图8,具体制备方法见实例2。膜的制备采用旋涂技术, 将质量分数为7%的聚合物溶液涂在玻璃板上。溶剂的选择,需根据聚合物特定的化学结构 来确定。通常情况下,可以使用THF或DMF/CH2C12 (2/98%,体积比)。将膜层从基板上剥离后, 用去离子水浸泡30分钟,并用千分尺测量湿膜厚度。聚合物膜层也可以用浇注法制备,将聚 合物溶液浇注到已知厚度滤膜上即可。对于这一方法制备的膜层,可以认为其厚度和滤膜 的厚度一致,同时可以认为聚合物材料完全填充在滤膜的孔隙中。
[0184] 氧的扩散常数用以下方法测定,将聚合物膜用两个橡胶垫圈夹持在扩散池的两横 壁之间,扩散池的两侧都用去离子水充满,一边用HPLC级的氮气饱和,另一边则是用空气饱 和。将校准后的氧电极放置在扩散池两侧的液体中,密封。记录扩散池两侧液体的氧浓度随 时间的变化。作氧气浓度和时间的变化曲线,计算的氧气的扩散系数。曲线拟合时,要求其 相关系数(R2)大于0.98。
[0185] 葡萄糖扩散常数的测定,和上面的方法类似。但扩散池两侧填充的液体分别是磷 酸缓冲液(PBS) (pH=7.4)和含有6000mg/dL葡萄糖的磷酸缓冲液。以15分钟的时间间隔,使 用生化分析仪测定扩散池两侧液体的葡萄糖的浓度。作浓度与时间的变化曲线,计算葡萄 糖的扩散常数。
[0186] 对乙酰氨基酚(干扰物的一种)扩散常数的测定,和上面的方法类似。其扩散池两 侧填充的液体分别是磷酸缓冲液和含有30mg/dL乙酰氨基酚的磷酸缓冲液。以15分钟的时 间间隔,用紫外分光光度计在240nm处的吸光度,测定扩散池两侧液体的乙酰氨基酚的浓 度。如上所述,作浓度与时间的变化曲线,计算乙酰氨基酚的扩散常数。
[0187] 聚合物膜的吸水率按一下方法测定,将聚合物膜在50°C真空干燥至恒重,称干膜 的重量;在去离子水中浸泡12小时,用滤纸吸干表面上的水,称湿膜的重量。
[0188]表1给出了制备聚合物膜的一些性质。其中Jeff胺的摩尔百分比(mol.%)为JefT amine600所含氨基占全部氨基(Jeff amine600和HPDMS的)的摩尔百分比,表中各Jeff胺 111〇1.%对应的如€€3111丨116600和冊015的毫摩尔数如下〇€€3111丨116600/冊015):0%,0/8; 2 · 5%,0 · 2/7 · 8; 5%,0 · 4/7 · 6; 10%,0 · 8/7 · 2; 25%,2/6; 50%,4/4。结果表明,氧气、葡萄糖和对 乙酰氨基酚的扩散常数分别在1〇Λ HT8和HT8Cm2Vs的量级。氧气扩散常数和葡萄糖扩散 常数的比率在1500〜170的范围内,这意味着该膜具有优异的氧气渗透率,并且可以对葡萄 糖的透过进行调控。乙酰氨基酚的扩散常数和葡萄糖扩散常数大致在一个相同的水平,这 意味着该膜具有优良的抗干扰性能。吸水率随着Jeff胺含量的增大而明显升高。葡萄糖和 对乙酰氨基酚的扩散常数也随着Jeff胺含量的增大而上升,但是氧气的扩散常数没有明显 的变化。
[0189] 可见,本发明所提供的聚合物膜具有优异的氧气渗透率、可调节的吸水率,可以对 葡萄糖和主要干扰物对乙酰氨基酚的扩散进行调控和限制。同时,本发明所提供的聚合物 膜还具有必要的物理强度和很好的生物相容性,可以作为生物传感器的多功能聚合物膜层 材料,比如抗干扰层、调节层和生物相容性层。
[0190] 表1 (各序号样品的制备方法除Jeff胺用量外,与实例2均相同)
[0191]
Figure CN104761697BD00181
[0192] 实例7
[0193] 生物传感器用于葡萄糖检测
[0194] 实例6所述的膜层具有合适的吸水率以及氧气和葡萄糖的扩散系数。使用含有酶 层和电极层的葡萄糖生物传感器(如图12,具体参考上面标题为“生物传感器”的那节)对膜 层(聚合物由实例2制备)的性能进行进一步评价。生物传感器调节层的涂覆,使用商品化的 旋涂装置进行,转速根据所需的涂层厚度确定,一般在1000到5000rpm之间。一共制备了三 个不含旋涂调节层的生物传感器(“对照组”)和三个涂有5微米厚的调节层的生物传感器 (“测试组”)。
[0195] 所有的生物传感器,均先在37°C的磷酸缓冲液中平衡。之后,插入不同浓度的葡萄 糖溶液中,在工作电极和参比电极之间施加0.5-0.6伏的电压。记录不同葡萄糖浓度条件下 的响应电流,作响应电流与葡萄糖浓度的关系,如图13所示。通过线性拟合得到的斜率可以 反映出生物传感器对葡萄糖的敏感度。图13a和图13b分别是对照组和测试组生物传感器的 测试结果,ImM的葡萄糖分别产生194.6nA和4.44nA的响应,葡萄糖的检测范围则从0.002-1.5mM升高到0.1-60mM。结果表明,本发明制备的聚合物膜层具有适当的氧气扩散系数和葡 萄糖扩散系数,适合做葡萄糖生物传感器的调节层。
[0196] 实施例8
[0197] 在100毫升三口烧瓶中依次加入40毫升无水THF,1.05克(6.25毫摩尔)除水的1,6_ 六亚甲基二异氰酸酯。烧瓶装有机械搅拌器、加热套、温度计和冷凝管。在搅拌的情况下,加 入0.15克(0.25毫摩尔)除水的Jeff amine600 (聚醚胺,氨基封端的聚乙二醇,此为亲水性 聚合物)和7.50克(约6毫摩尔)的羟基封端的PDMS (HPDMS,90000cSt,此为活性有机硅烷)。 将烧瓶加热到50°C,加入0.5毫升THF (含15毫克二丁基二异辛酸锡)。10分钟后,将混合物加 热到70 °C,恒温反应8小时后,冷却至室温。随着反应的进行,溶液的粘度逐渐增大。将冷却 后的溶液倒入快速搅拌的2升去离子水中,将析出物用去离子水再洗涤三次,干燥,50°C减 压干燥至恒重。即可得到6.74克有机硅共聚物。将所述有机硅共聚物进行氧的扩散常数、葡 萄糖扩散常数、对乙酰氨基酚扩散常数(方法同实施例6)、葡萄糖的敏感度(方法同实施例 7)测试,结果符合预期,本实施例制备的聚合物膜具有优异的氧气渗透率、可调节的吸水 率,可以对葡萄糖和主要干扰物对乙酰氨基酚的扩散进行调控和限制。同时,本实施例制备 的聚合物膜还具有必要的物理强度和很好的生物相容性,可以作为生物传感器的多功能聚 合物膜层材料,比如抗干扰层、调节层和生物相容性层。
[0198] 实施例9
[0199] 在100毫升三口烧瓶中依次加入40毫升无水THF,2.57克(15.38毫摩尔)除水的1, 6-六亚甲基二异氰酸酯。烧瓶装有机械搅拌器、加热套、温度计和冷凝管。在搅拌的情况下, 加入5.63克(9.38毫摩尔)除水的Jeff amine600 (聚醚胺,氨基封端的聚乙二醇,此为亲水 性聚合物)和7.50克(约6毫摩尔)的羟基封端的PDMS (HPDMS,90000cSt,此为活性有机硅 烧)。将烧瓶加热到50°C,加入0.5毫升THF (含15毫克二丁基二异辛酸锡)。10分钟后,将混合 物加热到70°C,恒温反应8小时后,冷却至室温。随着反应的进行,溶液的粘度逐渐增大。将 冷却后的溶液倒入快速搅拌的2升去离子水中,将析出物用去离子水再洗涤三次,干燥,50 °(:减压干燥至恒重。即可得到17.2克有机硅共聚物。将所得有机硅共聚物溶解在228.5gTHF 中,加入0.75g甲基封端的PDMS (50cSt,此为调节剂)和0.38g气相白炭黑(200〜300nm,此为 填料),搅拌充分,即可制得质量浓度为7%的膜液,采用旋涂技术,制备膜层(方法同实施例 6)。将所述有机硅共聚物进行氧的扩散常数、葡萄糖扩散常数、对乙酰氨基酚扩散常数(方 法同实施例6)、葡萄糖的敏感度(方法同实施例7)测试,结果符合预期,本实施例制备的聚 合物膜具有优异的氧气渗透率、可调节的吸水率,可以对葡萄糖和主要干扰物对乙酰氨基 酚的扩散进行调控和限制。同时,本实施例制备的聚合物膜还具有必要的物理强度和很好 的生物相容性,可以作为生物传感器的多功能聚合物膜层材料,比如抗干扰层、调节层和生 物相容性层。
[0200] 综上所述,本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
[0201] 以上实施例的描述均为说明性的语句,不应当理解成限制性的条款,对本领域熟 悉的人士,可以看出一些相应调整变化均包含在本发明之中。因此,本发明的权利范围不应 参照上面的描述来确定,而应该参照本发明的权利要求书来确定。

Claims (22)

1. 一种有机硅聚合物,所述有机硅聚合物的原料包括如下组分:至少一种活性有机硅 烷、至少一种固化剂、至少一种亲水性共聚物和可选的至少一种调节剂和/或填料;所述的 固化剂选自两官能度的扩链剂或具有三个以上官能团的交联剂,所述有机硅聚合物的原料 以重量份计,包括如下组分: 活性有机娃烧:100份;所述活性有机娃烧含有官能团; 亲水性共聚物:2〜75份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物; 调节剂:〇〜20份; 填料0〜10份; 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能团的 摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交联 剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩 尔数)X (1.05〜1.20); 所述有机娃聚合物是网状聚合物; 所述活性有机娃烧的主体是聚^甲基娃氧烧。
2. 如权利要求1所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述有机硅聚合物的原料以重 量份计,包括如下组分: 活性有机娃烧:100份;所述活性有机娃烧含有官能团; 亲水性共聚物:2〜75份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物; 调节剂:〇〜10份; 填料0〜5份; 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能团的 摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交联 剂时,固化剂能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔 数)X (1.10〜1.15) 〇
3. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述聚二甲基硅氧烷的一部分 甲基被单价有机基团取代,取代率<30%,所述单价有机基团选自氢、脂肪链、芳香链、醚 链。
4. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述活性有机硅烷的官能团选 自羟基基团、氨基基团、羧酸基基团、氢基基团、烷氧基基团、苯氧基基团、乙烯基基团、酰基 基团、肟基基团、氰基基团、烯丙基基团、环氧基基团、异氰基基团中的一种或多种的组合。
5. 如权利要求4所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述羟基基团是羟丙基,所述 氨基基团是氨乙基、氨丙基,所述羧酸基基团是丁酸基,所述烷氧基基团是甲氧基或乙氧 基。
6. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述亲水性共聚物含有的官能 团为功能端基或侧基,所述官能团是羟基或氨基。
7. 如权利要求6所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述亲水性共聚物为聚醚、聚 酯、聚碳酸酯、聚酰胺或其他含有侧链羟基或氨基的聚合物。
8. 如权利要求7所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述亲水性共聚物选自氨基封 端的聚乙二醇、氨基封端的聚丙二醇、聚(2-羟乙酯)甲基丙烯酸、聚丙烯胺、聚赖氨酸、明胶 中的一种或多种的组合。
9. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述交联剂为硅烷类交联剂, 所述硅烷类交联剂可以进行缩聚反应,脱除的小分子可以是水、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸。
10. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述扩链剂为硅烷扩链剂、二 异氰酸酯或戊二醛。
11. 如权利要求10所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述硅烷扩链剂含有端乙烯 基,它可以和端氢基的聚二甲基硅氧烷反应。
12. 如权利要求11所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述二异氰酸酯选自1,6_六 亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮结构的二异氰酸酯,1,3_苯基二异氰酸酯或其他芳香族二异 氰酸酯中的一种。
13. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述调节剂选自非活性的硅 烧、活性小分子。
14. 如权利要求13所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述调节剂选自短链的甲基 封端的聚二甲基硅氧烷、脂肪族二醇、脂肪族三醇、脂肪族二胺、芳香族二胺以及它们的组 合体中的一种。
15. 如权利要求2所述的一种有机硅聚合物,其特征在于,所述填料选自气相白炭黑、氧 化铝、碳黑、二氧化钛、玻璃纤维、碳纤维、硅藻土,合成纤维,纳米粒子中的一种。
16. 如权利要求1-15任一权利要求所述的有机硅聚合物的制备方法,所述制备方法为 活性有机硅烷的共聚或交联固化,所述活性有机硅烷经过扩链、接链改性处理。
17. 如权利要求1-15任一权利要求所述的有机硅聚合物在生物传感器制备领域的应 用。
18. —种生物传感器的膜层,由权利要求1-15任一权利要求所述的有机硅聚合物制备 获得。
19. 一种可植入的生物传感器,所述的生物传感器包含以下功能层:抗干扰层、酶层、调 节层和生物相容层,所述功能层由权利要求1-15任一权利要求所述的有机硅聚合物制备。
20. 如权利要求19所述的生物传感器,其特征在于,所述抗干扰层由所述有机硅聚合物 制备,所述有机硅聚合物的原料以重量份计,包括如下组分: 活性有机硅烷:1〇〇份; 亲水性共聚物:2-7份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;所述亲水性 共聚物选自聚乙二醇,聚(2-羟乙酯)甲基丙烯酸和聚赖氨酸中的一种; 调节剂:〇〜10份; 填料0〜5份; 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能团的 摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交联 剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团摩尔 数)* (1.10 〜1.15) 〇
21. 如权利要求19所述的生物传感器,其特征在于,所述调节层由所述有机硅聚合物制 备,所述有机硅聚合物的原料以重量份计,包括如下组分: 活性有机硅烷:1〇〇份; 亲水性共聚物:5〜15份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;所述亲水 性共聚物选自聚乙二醇,聚丙二醇,聚酯,聚酰胺,聚碳酸酯中的一种; 调节剂:〇〜10份; 填料0〜5份; 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能团的 摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交联 剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩 尔数)* (1.10〜1.15) 〇
22.如权利要求19所述的生物传感器,其特征在于,所述生物相容层由所述有机硅聚合 物制备,所述有机硅聚合物的原料以重量份计,包括如下组分: 活性有机硅烷:1〇〇份; 亲水性共聚物:25〜75份;所述亲水性共聚物为含有官能团的亲水性聚合物;所述亲水 性共聚物选自聚乙二醇,聚丙二醇,聚酯,聚酰胺,聚碳酸酯,聚丙烯胺,明胶中的一种; 调节剂:〇〜10份; 填料0〜5份; 还包括固化剂,固化剂的用量由下列关系确定:当固化剂为扩链剂时,固化剂官能团的 摩尔数=活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩尔数;当固化剂为交联 剂时,固化剂官能团的摩尔数=(活性有机硅烷官能团的摩尔数+亲水性共聚物官能团的摩 尔数)* (1.10〜1.15) 〇
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