JP2000351778A - 新規オキサゼピン誘導体結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−
（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの工業
的に有用な製造方法を確立する。 【解決手段】 光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−
〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニル
メチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及
び光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−
（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−３−イ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの混合
物を溶剤に溶解後、硝酸を添加して析出する結晶を分離
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００２】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウムチャネ
ル拮抗作用を有し、消化管運動機能異常症、特に過敏性
腸症候群等の腸疾患の治療又は予防処置に有用な５，１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピ
ン誘導体の製造方法、更に詳しくは５，１１−ジヒドロ
−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリ
ジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼ
ピンの精製方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】下記式（１）で示される（Ｒ）−（＋）
−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェ
ネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンはカルシウムチャネル拮抗
作用を有し、消化管運動機能異常症、特に過敏性腸症候
群等の腸疾患治療又は予防処置に有用であることが知ら
れている（ＷＯ９７／３３８８５）。

【０００４】

【化１】

【０００５】上記公報には（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン（１）の合成方法として下記のルートが示
されているが、原料の５，１１−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２）に（Ｓ）−
（＋）−３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル）
ピペリジン（３）を反応させた際に、目的とする式
（１）の化合物以外に、副生成物である（Ｓ）−５，１
１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（４）が大量に生成してし
まい、目的とする化合物を得るためにはカラムクロマト
グラフィー等の工業的に煩雑な精製方法を用いる必要が
あった。

【０００６】

【化２】

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】５，１１−ジヒドロ−
５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピ
ンの、工業的に有用な製造方法を確立することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決すべく鋭意検討を行った結果、５，１１−ジヒ
ドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２）
及び光学活性な３−クロロ−１−（４−メトキシフェネ
チル）ピペリジン、例えば（Ｓ）−（＋）−３−クロロ
−１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン（３）の
反応液を有機溶剤で抽出濃縮して得られるオイル状の残
さに、溶剤を添加してこれを再溶解し、さらに硝酸を添
加することにより析出する結晶を濾過、乾燥することに
より目的とする、５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの硝酸塩が得
られることを見いだし本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、５，１１−ジヒドロ−
５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピ
ン硝酸塩、特に（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−
５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピ
ン硝酸塩である。

【００１０】また、本発明は５，１１−ジヒドロジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２）及び光学活
性な３−クロロ−１−（４−メトキシフェネチル）ピペ
リジンを反応させて得られる光学活性な５，１１−ジヒ
ドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピ
ロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピンと５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４
−メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの混合物に
溶剤を加え、硝酸を添加し、５，１１−ジヒドロ−５−
〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニル
メチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝
酸塩を晶析し、分離する事を特徴とする５，１１−ジヒ
ドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピ
ロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピンの精製方法。特に光学活性な３−クロロ−１−
（４−メトキシフェネチル）ピペリジンがＳ体であり、
反応で得られる光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−
〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニル
メチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及
び光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−
（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−３−イ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが、
（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及び（Ｓ）−
５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシ
フェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンであり、晶析する硝
酸塩が（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１
−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩
である精製方法である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明に於ける、５，１１−ジヒ
ドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピ
ロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピン、特に（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−
５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピ
ン（１）と５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４
−メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕
ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン、特に
（Ｓ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−
メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（４）の混合
物は、ＷＯ９７／３３８８５に記載の方法で製造するこ
とができる。通常、目的とする化合物（１）と副生成物
である化合物（４）の比率は６：１〜８：１である。

【００１２】目的とする硝酸塩を得るには、上記の方法
で得られた反応液に酢酸エチル、トルエン、ジクロロメ
タン、酢酸イソプロピル等の抽出溶剤を加え、水、飽和
食塩水等で洗浄後、必要に応じて無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する事により光学活性な５，１１−ジヒド
ロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロ
リジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサ
ゼピン及び光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−
〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペリジン−
３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
の混合物をオイル状の残さとして得ることができる。こ
の混合物から目的とする光学活性な５，１１−ジヒドロ
−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリ
ジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼ
ピンを単独で晶析分離することが不可能であるので、次
の操作により精製を行う。すなわち、上記で得られたオ
イル状の残さに、メタノール、エタノール、２‐プロパ
ノール、アセトニトリル、アセトン等の溶媒を添加しオ
イル状残さを溶解させる。溶解時の濃度は温度にもよる
が２０〜２５℃で行う場合０．１〜３０ｗｔ％、好まし
くは１〜１０ｗｔ％、特に好ましくは３〜５ｗｔ％が良
い。この溶液に硝酸を加えることにより目的とする硝酸
塩を析出させるが、硝酸を加える温度は、用いる溶剤の
沸点にもよるが２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃
でおこなうと良い。また、加える硝酸の濃度は０．２５
〜１規定、好ましくは０．４〜０．６規定である。硝酸
を加えた後、室温（２０〜２５℃）で６時間から２４時
間放置することにより、目的とする結晶を得ることがで
きる。この場合、撹拌等を行ってもなんら差し支えな
い。析出した結晶は、通常の分離方法、例えば濾過や振
り切り等で行うことにより目的の結晶を単離する事がで
きる。通常、晶析に用いた溶剤と水の混合溶剤で洗浄す
ることにより、目的の化合物の純度を上げることができ
る。さらに、この結晶を乾燥する事により、目的の硝酸
塩を得ることができる。

【００１３】得られた硝酸塩は、酢酸エチル等の抽出溶
剤に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で
中和、分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、必要に応
じて濃縮し、これに塩化水素/酢酸エチル溶液等を滴下する
ことにより、実際に用いる５，１１−ジヒドロ−５−
〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニル
メチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩
酸塩を得ることができる。

【００１４】なお、上記のように本発明の研究者らはま
ず始めに、目的とする（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒ
ドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピ
ロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピン（１）の結晶化を各種溶媒を用いて試みたが、
いずれの溶媒でも結晶を析出することはできなかった。

【００１５】また、硝酸以外の酸、例えば酢酸、ギ酸、
ＤＬ−酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、アジ
ピン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
カンファースルホン酸、硫酸についての塩の生成を試み
たが、いずれも目的とする塩を取得するができなかっ
た。

【００１６】

【実施例】

【００１７】次に、分析に用いた液体クロマトグラフィ
ーの条件を記す。 カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０２ ４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ １５０ｍｍ 溶媒 ２５ｍＭリン酸二水素ナトリウム（リン酸でｐＨ ５．６に調整 ） ：アセトニトリル ＝ ５５：４５ 流速 １ｍＬ／ｍｉｎ 検出法 ＵＶ２５４ｎｍ カラム温度 ２５℃ 注入量 １０μＬ

【００１８】［実施例１］（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン硝酸塩の調製 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｓ）−
５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシ
フェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの混合物の調製 ６０％水素化ナトリウム（４．５１ｇ、１１３ｍｍｏ
ｌ）を石油エーテルで洗浄した後、ジメチルスルホキシ
ド（２５０ｍＬ）に懸濁し、５，１１−ジヒドロジベン
ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２０．３ｇ、１
０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４０分間
撹拌した。この溶液に（Ｓ）−（＋）−３−クロロ−１
−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン（〔α〕D25
１０．１°（Ｃ １．２、エタノール））（２６．０
ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍ
Ｌ）溶液を滴下して５０℃で５時間攪拌した。反応液を
氷水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、油状物（３６．２ｇ）を得た。得られた油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（４：１〜２：１）で溶出する事によ
り、（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−
（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと
（Ｓ）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキ
シフェネチル）ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンをそれぞれ単離した。

【００１９】分析値 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン スペクトルはＷＯ９７／３３８８５に記載されている標
品のそれに一致した。（Ｓ）−５，１１−ジヒドロ−５
−〔１−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペ
リジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピン（ピペリジン型副生成物） 1H NMR (CDCl3) ：δ 1.25(m,1H), 1.56-1.77(m,2H),
1.97(dt,J=3.3,11.0Hz,1H),2.07(m,1H), 2.17(m,1H),
2.48-2.60(m,2H), 2.61-2.72(m,2H), 2.86(m,1H),3.35
(m,1H), 3.78(s,3H), 3.97(m,1H), 5.30(br,2H), 6.75-
6.89(m,5H), 7.05-7.12(m,4H), 7.15(m,1H), 7.25-7.31
(m,2H). 13C NMR (CDCl3) ：δ 24.3, 30.5, 32.6, 53.5, 55.2,
57.6, 59.6, 60.8, 70.3, 113.8, 119.6, 120.9, 124.
1, 124.5, 124.9, 125.3, 128.7, 128.8, 129.5, 132.
4, 133.2, 135.6, 148.4, 151.1, 157.9. ESI MASS m/z ：(MH+) 415.

【００２０】なお、上記で得た油状物のＨＰＬＣ分析に
おける（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１
−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２
６．１ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−５，１１−ジ
ヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）ピペリ
ジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサ
ゼピンのエリア比率は、７．３：１であった。

【００２１】混合物からの（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン硝酸塩の調製 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン（２６．１
ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を含む油状物（３６．２ｇ）を
エタノール（７２０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ硝酸（７
２０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜で撹拌
した。析出した結晶を濾過して（Ｒ）−（＋）−５，１
１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）
−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕オキサゼピン硝酸塩（２２ｇ、４３．７％）を得
た。

【００２２】分析値 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩 1H NMR (CDCl3)：δ 1.92-2.28(m,4H), 2.85-3.15(m,4
H), 3.48-3.61(m,2H), 3.79(s,3H), 3.91(m,1H), 4.05
(dd,J=13.9,8.2Hz,1H), 4.52(dd,J=13.9,5.4Hz,1H), 5.
16(d,J=12.4Hz,1H), 5.30(d,J=12.4Hz,1H),6.80-6.90
(m,5H), 6.98(m,1H),7.04-7.13(m,4H), 7.23-7.36(m,2
H), 11.6(brs,1H). 13C NMR (CDCl3)：δ 22.2, 28.8, 31.0, 50.3, 54.9,
55.3, 57.2, 65.8, 70.1, 114.4, 119.4, 119.5, 120.
3, 121.8, 124.0, 124.3, 127.6, 128.9, 129.7, 129.
8, 130.7, 135.0, 149.3, 150.0, 158.8.

【００２３】ＨＰＬＣ分析を行ったところ（Ｒ）−
（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキ
シフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと（Ｓ）−５，１１
−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）ピ
ペリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オ
キサゼピンのエリア比率は、エリア比率は、４９．７：
１であった。

【００２４】［参考例１］（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン硝酸塩からの（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン塩酸塩の調製 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩（２２
ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）
に懸濁し、０．２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（５００
ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、（Ｒ）−
（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキ
シフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの濃度が４．５ｗｔ
％になるように有機層を減圧濃縮した。この溶液に４Ｍ
塩化水素／酢酸エチル溶液（２３ｍＬ、９２ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ
−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリ
ジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼ
ピン塩酸塩（１７．８ｇ、８３％）を白色結晶として得
た。得られた結晶の各種分析を行ったところ、そのスペ
クトルはＷＯ９７／３３８８５記載のそれと一致した。

【００２５】［参考例２］（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン塩酸塩からの（Ｒ）−（＋）−５，１１−
ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２
−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
オキサゼピン硝酸塩の調製 （Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４
−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジ
ベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン塩酸塩（１．
４１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２３ｍＬ）
に溶解し、０．１４Ｍ 硝酸（４７ｍＬ、６．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下して室温で終夜で撹拌した。析出した結晶を
濾過して（Ｒ）−（＋）−５，１１−ジヒドロ−５−
〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニル
メチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝
酸塩（１．５８ｇ、８６．４％）を得た。

【００２６】

【発明の効果】５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕オキサゼピンに光学活性な３−クロロ−１−
（４−メトキシフェネチル）ピペリジンを反応させて得
られる、目的とする光学活性な５，１１−ジヒドロ−５
−〔１−（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニ
ルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
及び副生成物である光学活性な５，１１−ジヒドロ−５
−〔１−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペ
リジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキ
サゼピンの混合物から、目的とする光学活性な５，１１
−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネチル）−
２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕オキサゼピンをカラムクロマトグラフィー等の工業
的に煩雑な精製方法を用いることなく容易に単離する事
が可能となった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−
   メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベ
   ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩。
2. 【請求項２】 ピロリジンの２位がＲ体である請求項１
   記載のオキサゼピン硝酸塩。
3. 【請求項３】 ５，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
   〔１，４〕オキサゼピン及び光学活性な３−クロロ−１
   −（４−メトキシフェネチル）ピペリジンを反応させて
   得られる光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−
   （４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
   ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンと５，
   １１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシフェ
   ニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，
   ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの混合物に溶剤を加え、硝
   酸を添加し、５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メ
   トキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベン
   ゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩を晶析し、
   分離する事を特徴とする５，１１−ジヒドロ−５−〔１
   −（４−メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチ
   ル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンの精製
   方法。
4. 【請求項４】 光学活性な３−クロロ−１−（４−メト
   キシフェネチル）ピペリジンがＳ体であり、反応で得ら
   れる光学活性な５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−
   メトキシフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベ
   ンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン及び光学活性な
   ５，１１−ジヒドロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシ
   フェニル）エチル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ
   〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピンが（Ｒ）−（＋）−
   ５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキシフェネ
   チル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
   〔１，４〕オキサゼピン及び（Ｓ）−５，１１−ジヒド
   ロ−５−〔１−〔２−（４−メトキシフェニル）エチ
   ル〕ピペリジン−３−イル〕ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
   ４〕オキサゼピンであり、晶析する硝酸塩が、（Ｒ）−
   （＋）−５，１１−ジヒドロ−５−〔１−（４−メトキ
   シフェネチル）−２−ピロリジニルメチル〕ジベンゾ
   〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン硝酸塩である請求項
   ３記載の精製方法。 【０００１】