JP2000327662A - ピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法 - Google Patents
ピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法Info
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- JP2000327662A JP2000327662A JP11138908A JP13890899A JP2000327662A JP 2000327662 A JP2000327662 A JP 2000327662A JP 11138908 A JP11138908 A JP 11138908A JP 13890899 A JP13890899 A JP 13890899A JP 2000327662 A JP2000327662 A JP 2000327662A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ピリジンカルボキサミジン化合物を数少ない工
程で効率よく製造しうる方法を提供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジ
ル基を示す）で表わされるシアノイミデート化合物と、
一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミンとを溶媒中で反応させた後、得られ
た反応溶液中に酸を添加することを特徴とする一般式(I
II) ： 【化２】 （式中、Ｘ- は酸の残基を示す。ｎは前記と同じ）で表
わされるピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法。
程で効率よく製造しうる方法を提供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジ
ル基を示す）で表わされるシアノイミデート化合物と、
一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミンとを溶媒中で反応させた後、得られ
た反応溶液中に酸を添加することを特徴とする一般式(I
II) ： 【化２】 （式中、Ｘ- は酸の残基を示す。ｎは前記と同じ）で表
わされるピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピリジンカルボキ
サミジン化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、
血管拡張剤、降圧剤などとして有用なピリジンカルボキ
サミジン化合物の製造方法に関する。
サミジン化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、
血管拡張剤、降圧剤などとして有用なピリジンカルボキ
サミジン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエ
チル）−３−ピリジンカルボキサミジンの酸付加塩は、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピ
リジンカルボキサミジンと対比して、熱安定性に優れ、
水溶性も良好であることが知られている（特開平４−１
２８２６５号公報）。
チル）−３−ピリジンカルボキサミジンの酸付加塩は、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピ
リジンカルボキサミジンと対比して、熱安定性に優れ、
水溶性も良好であることが知られている（特開平４−１
２８２６５号公報）。
【０００３】このＮ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシ
エチル）−３−ピリジンカルボキサミジンの酸付加塩を
製造する方法としては、２−ニトロキシエチルアミンか
ら２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩を製造し、得られ
た２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩とＮ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート化合物とを水酸化ナト
リウム水溶液中で反応させ、得られたＮ−シアノ−Ｎ’
−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサ
ミジンの結晶を濾過により回収した後、回収されたＮ−
シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジ
ンカルボキサミジンと酸とを溶媒中で反応させることに
よって製造する方法が知られている（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm.
Bull. ）42 (12) 2475-2482 （特に、2481頁左欄下から
23〜２行）、特開平４−１２８２６５号公報）。
エチル）−３−ピリジンカルボキサミジンの酸付加塩を
製造する方法としては、２−ニトロキシエチルアミンか
ら２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩を製造し、得られ
た２−ニトロキシエチルアミン塩酸塩とＮ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート化合物とを水酸化ナト
リウム水溶液中で反応させ、得られたＮ−シアノ−Ｎ’
−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサ
ミジンの結晶を濾過により回収した後、回収されたＮ−
シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジ
ンカルボキサミジンと酸とを溶媒中で反応させることに
よって製造する方法が知られている（ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm.
Bull. ）42 (12) 2475-2482 （特に、2481頁左欄下から
23〜２行）、特開平４−１２８２６５号公報）。
【０００４】しかしながら、前記方法には、２−ニトロ
キシエチルアミン塩酸塩とＮ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート化合物との反応によって得られたＮ
−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリ
ジンカルボキサミジンの結晶は濾過性が悪いので、該Ｎ
−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリ
ジンカルボキサミジンの結晶を回収するのに長時間を要
し、また２−ニトロキシエチルアミンから２−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩を製造する工程および一旦、Ｎ−
シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジ
ンカルボキサミジンの結晶を回収した後、これと酸とを
反応させる工程を有するなどといった煩雑な反応工程を
有するので、生産性に劣るという欠点がある。
キシエチルアミン塩酸塩とＮ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート化合物との反応によって得られたＮ
−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリ
ジンカルボキサミジンの結晶は濾過性が悪いので、該Ｎ
−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリ
ジンカルボキサミジンの結晶を回収するのに長時間を要
し、また２−ニトロキシエチルアミンから２−ニトロキ
シエチルアミン塩酸塩を製造する工程および一旦、Ｎ−
シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジ
ンカルボキサミジンの結晶を回収した後、これと酸とを
反応させる工程を有するなどといった煩雑な反応工程を
有するので、生産性に劣るという欠点がある。
【０００５】したがって、簡単な操作で効率よくＮ−シ
アノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジン
カルボキサミジンの酸付加塩などのピリジンカルボキサ
ミジン化合物を製造しうる方法の開発が待ち望まれてい
る。
アノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジン
カルボキサミジンの酸付加塩などのピリジンカルボキサ
ミジン化合物を製造しうる方法の開発が待ち望まれてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、ピリジンカルボキサミ
ジン化合物を数少ない工程で効率よく製造しうる方法を
提供することを目的とする。
術に鑑みてなされたものであり、ピリジンカルボキサミ
ジン化合物を数少ない工程で効率よく製造しうる方法を
提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
一般式（Ｉ）：
一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
またはベンジル基を示す）で表わされるシアノイミデー
ト化合物と、一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミンとを溶媒中で反応させた後、得られ
た反応溶液中に酸を添加することを特徴とする一般式(I
II) ：
またはベンジル基を示す）で表わされるシアノイミデー
ト化合物と、一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミンとを溶媒中で反応させた後、得られ
た反応溶液中に酸を添加することを特徴とする一般式(I
II) ：
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｘ- は酸の残基を示す。ｎは前記
と同じ）で表わされるピリジンカルボキサミジン化合物
の製造方法に関する。
と同じ）で表わされるピリジンカルボキサミジン化合物
の製造方法に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法によれば、前記
したように、一般式（Ｉ）：
したように、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
またはベンジル基を示す）で表わされるシアノイミデー
ト化合物〔以下、単にシアノイミデート化合物という〕
と、一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミン〔以下、単にニトロキシアルキルア
ミンという〕とを溶媒中で反応させた後、得られた反応
溶液中に酸を添加することにより、一般式(III) ：
またはベンジル基を示す）で表わされるシアノイミデー
ト化合物〔以下、単にシアノイミデート化合物という〕
と、一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミン〔以下、単にニトロキシアルキルア
ミンという〕とを溶媒中で反応させた後、得られた反応
溶液中に酸を添加することにより、一般式(III) ：
【００１５】
【化６】
【００１６】（式中、Ｘ- は酸の残基を示す。ｎは前記
と同じ）で表わされるピリジンカルボキサミジン化合物
が得られる。
と同じ）で表わされるピリジンカルボキサミジン化合物
が得られる。
【００１７】シアノイミデート化合物は、例えば、ケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン
（Chem. Pharm. Bull.）42 (12) 2475-2482 などに記載
の方法によって容易に製造することができる。
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン
（Chem. Pharm. Bull.）42 (12) 2475-2482 などに記載
の方法によって容易に製造することができる。
【００１８】シアノイミデート化合物の代表例として
は、メチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデ
ート、エチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミ
デート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボ
キシイミデート、イソプロピルＮ−シアノ−２−ピリジ
ンカルボキシイミデート、ｎ−ブチルＮ−シアノ−２−
ピリジンカルボキシイミデート、イソブチルＮ−シアノ
−２−ピリジンカルボキシイミデート、ｓｅｃ−ブチル
Ｎ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデート、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミ
デート、ベンジルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシ
イミデート、メチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート、エチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシイミデート、イソプロピルＮ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート、ｎ−ブチルＮ−シア
ノ−３−ピリジンカルボキシイミデート、イソブチルＮ
−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート、ｓｅｃ
−ブチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデート、ベンジルＮ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート、メチルＮ−シアノ−４−ピリジン
カルボキシイミデート、エチルＮ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシイミデート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−４
−ピリジンカルボキシイミデート、イソプロピルＮ−シ
アノ−４−ピリジンカルボキシイミデート、ｎ−ブチル
Ｎ−シアノ−４−ピリジンカルボキシイミデート、イソ
ブチルＮ−シアノ−４−ピリジンカルボキシイミデー
ト、ｓｅｃ−ブチルＮ−シアノ−４−ピリジンカルボキ
シイミデート、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シアノ−４−ピリ
ジンカルボキシイミデート、ベンジルＮ−シアノ−４−
ピリジンカルボキシイミデートなどがあげられる。
は、メチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデ
ート、エチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミ
デート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボ
キシイミデート、イソプロピルＮ−シアノ−２−ピリジ
ンカルボキシイミデート、ｎ−ブチルＮ−シアノ−２−
ピリジンカルボキシイミデート、イソブチルＮ−シアノ
−２−ピリジンカルボキシイミデート、ｓｅｃ−ブチル
Ｎ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデート、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシイミ
デート、ベンジルＮ−シアノ−２−ピリジンカルボキシ
イミデート、メチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート、エチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシイミデート、イソプロピルＮ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート、ｎ−ブチルＮ−シア
ノ−３−ピリジンカルボキシイミデート、イソブチルＮ
−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート、ｓｅｃ
−ブチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデート、ベンジルＮ−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキシイミデート、メチルＮ−シアノ−４−ピリジン
カルボキシイミデート、エチルＮ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシイミデート、ｎ−プロピルＮ−シアノ−４
−ピリジンカルボキシイミデート、イソプロピルＮ−シ
アノ−４−ピリジンカルボキシイミデート、ｎ−ブチル
Ｎ−シアノ−４−ピリジンカルボキシイミデート、イソ
ブチルＮ−シアノ−４−ピリジンカルボキシイミデー
ト、ｓｅｃ−ブチルＮ−シアノ−４−ピリジンカルボキ
シイミデート、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シアノ−４−ピリ
ジンカルボキシイミデート、ベンジルＮ−シアノ−４−
ピリジンカルボキシイミデートなどがあげられる。
【００１９】本発明では、出発物質として、ニトロキシ
アルキルアミンが用いられているが、従来のように、ニ
トロキシアルキルアミンからニトロキシアルキルアミン
塩酸塩を製造する工程が不要である。したがって、本発
明の方法は、従来法と対比して、製造工程の簡素化が図
られており、生産性に優れている。
アルキルアミンが用いられているが、従来のように、ニ
トロキシアルキルアミンからニトロキシアルキルアミン
塩酸塩を製造する工程が不要である。したがって、本発
明の方法は、従来法と対比して、製造工程の簡素化が図
られており、生産性に優れている。
【００２０】ニトロキシアルキルアミンの代表例として
は、２−ニトロキシエチルアミン、３−ニトロキシプロ
ピルアミン、４−ニトロキシブチルアミン、５−ニトロ
キシペンチルアミンなどがあげられる。
は、２−ニトロキシエチルアミン、３−ニトロキシプロ
ピルアミン、４−ニトロキシブチルアミン、５−ニトロ
キシペンチルアミンなどがあげられる。
【００２１】シアノイミデート化合物とニトロキシアル
キルアミンとを反応させる際には、溶媒を使用する。か
かる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類、トルエン、クロロベ
ンゼン、キシレンなどの芳香族化合物などの有機溶媒を
好適に使用することができる。溶媒の使用量は、特に限
定がなく、通常、シアノイミデート化合物１重量部に対
して１〜２０重量部程度、好ましくは３〜１５重量部程
度であればよい。
キルアミンとを反応させる際には、溶媒を使用する。か
かる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類、トルエン、クロロベ
ンゼン、キシレンなどの芳香族化合物などの有機溶媒を
好適に使用することができる。溶媒の使用量は、特に限
定がなく、通常、シアノイミデート化合物１重量部に対
して１〜２０重量部程度、好ましくは３〜１５重量部程
度であればよい。
【００２２】ニトロキシアルキルアミンの量は、シアノ
イミデート化合物１モルに対して、反応を促進させる観
点から、１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上
であることが望ましく、また未反応のニトロキシアルキ
ルアミンの残存を防止する観点から、１．５モル以下、
好ましくは１．２モル以下であることが望ましい。
イミデート化合物１モルに対して、反応を促進させる観
点から、１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上
であることが望ましく、また未反応のニトロキシアルキ
ルアミンの残存を防止する観点から、１．５モル以下、
好ましくは１．２モル以下であることが望ましい。
【００２３】シアノイミデート化合物とニトロキシアル
キルアミンとの反応は、例えば、ニトロキシアルキルア
ミンを溶媒に溶解させた溶液に、シアノイミデート化合
物を添加することによって行なうことができる。かかる
溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチルなどのエステル類、トルエン、クロロベンゼ
ン、キシレンなどの芳香族化合物などの有機溶媒があげ
られる。
キルアミンとの反応は、例えば、ニトロキシアルキルア
ミンを溶媒に溶解させた溶液に、シアノイミデート化合
物を添加することによって行なうことができる。かかる
溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチルなどのエステル類、トルエン、クロロベンゼ
ン、キシレンなどの芳香族化合物などの有機溶媒があげ
られる。
【００２４】反応温度は、反応を促進させる観点から、
−５℃以上であることが好ましく、また副生物の生成を
防止する観点から、１０℃以下であることが好ましい。
−５℃以上であることが好ましく、また副生物の生成を
防止する観点から、１０℃以下であることが好ましい。
【００２５】反応の終了は、例えば、高速液体クロマト
グラフィーにより、容易に確認することができる。
グラフィーにより、容易に確認することができる。
【００２６】次に、得られた反応溶液から、反応生成物
を単離することなく、該反応溶液に酸を添加することに
より、本発明の目的化合物であるピリジンカルボキサミ
ジン化合物が結晶として得られる。
を単離することなく、該反応溶液に酸を添加することに
より、本発明の目的化合物であるピリジンカルボキサミ
ジン化合物が結晶として得られる。
【００２７】本発明の方法は、このように、シアノイミ
デート化合物とニトロキシアルキルアミンとの反応溶液
から反応生成物を単離せずに、該反応溶液をそのまま使
用することができるので、従来のように反応生成物を一
旦濾過するという煩雑な操作が不要であるため、生産性
に非常に優れている。
デート化合物とニトロキシアルキルアミンとの反応溶液
から反応生成物を単離せずに、該反応溶液をそのまま使
用することができるので、従来のように反応生成物を一
旦濾過するという煩雑な操作が不要であるため、生産性
に非常に優れている。
【００２８】酸の種類は、目的とするピリジンカルボキ
サミジン化合物の種類に応じて適宜選択すればよい。か
かる酸の代表例としては、例えば、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸、Ｄ−カンファー・１０・スルホン
酸、塩酸、硫酸、硝酸などがあげらる。これらの酸を使
用して得られるピリジンカルボキサミジン化合物は、熱
的に安定しており、しかも水に対する溶解性に優れたも
のである。
サミジン化合物の種類に応じて適宜選択すればよい。か
かる酸の代表例としては、例えば、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸、Ｄ−カンファー・１０・スルホン
酸、塩酸、硫酸、硝酸などがあげらる。これらの酸を使
用して得られるピリジンカルボキサミジン化合物は、熱
的に安定しており、しかも水に対する溶解性に優れたも
のである。
【００２９】酸の量は、反応溶液に含まれている反応生
成物であるＮ−シアノ−Ｎ’−（ニトロキシアルキル）
ピリジンカルボキサミジン１モルに対して、造塩を完結
させる観点から、１モル以上、好ましは１．２モル以上
とすることが望ましく、また経済性の観点から、３モル
以下、好ましくは２モル以下とすることが望ましい。
成物であるＮ−シアノ−Ｎ’−（ニトロキシアルキル）
ピリジンカルボキサミジン１モルに対して、造塩を完結
させる観点から、１モル以上、好ましは１．２モル以上
とすることが望ましく、また経済性の観点から、３モル
以下、好ましくは２モル以下とすることが望ましい。
【００３０】酸は、そのままの状態で反応溶液に添加し
てもよく、あるいはイソプロパノール、水、エタノール
などの溶媒とともに反応溶液に添加してもよい。
てもよく、あるいはイソプロパノール、水、エタノール
などの溶媒とともに反応溶液に添加してもよい。
【００３１】酸を添加する際の反応溶液の温度は、ピリ
ジンカルボキサミジン化合物の安定性の観点から、２０
℃以下、好ましくは５℃以下であることが望ましく、ま
た結晶の粒度を揃える観点から、−５℃以上、好ましく
は０℃以上であることが望ましい。
ジンカルボキサミジン化合物の安定性の観点から、２０
℃以下、好ましくは５℃以下であることが望ましく、ま
た結晶の粒度を揃える観点から、−５℃以上、好ましく
は０℃以上であることが望ましい。
【００３２】かくして、本発明における目的化合物であ
る一般式(III) で表わされるピリジンカルボキサミジン
化合物を結晶として得ることができる。
る一般式(III) で表わされるピリジンカルボキサミジン
化合物を結晶として得ることができる。
【００３３】なお、一般式(III) において、Ｘ- は、酸
の残基であり、使用された酸の種類によって異なる。Ｘ
- の代表例としては、例えば、ＣＨ3 ＳＯ3 - 、式：
の残基であり、使用された酸の種類によって異なる。Ｘ
- の代表例としては、例えば、ＣＨ3 ＳＯ3 - 、式：
【００３４】
【化７】
【００３５】Ｃｌ- 、１／２ＳＯ4 2- 、ＮＯ3 - などが
あげられる。
あげられる。
【００３６】 得られたピリジンカルボキサミジン化合物
の結晶は、例えば、濾過した後、イソプロパノールなど
の溶媒で洗浄することにより、回収することができる。
なお、析出したピリジンカルボキサミジン化合物の結晶
の大きさは、従来法で製造されたＮ−シアノ−Ｎ’−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ジンの結晶よりも大きいので、比較的短時間で濾過を行
なうことができる。
の結晶は、例えば、濾過した後、イソプロパノールなど
の溶媒で洗浄することにより、回収することができる。
なお、析出したピリジンカルボキサミジン化合物の結晶
の大きさは、従来法で製造されたＮ−シアノ−Ｎ’−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ジンの結晶よりも大きいので、比較的短時間で濾過を行
なうことができる。
【００３７】以上、説明したように、本発明の製造方法
によれば、従来のように、わざわざ濾過性の悪いＮ−シ
アノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジン
カルボキサミジンの結晶を製造するという煩雑な操作が
不要であるので、効率よく、目的化合物であるピリジン
カルボキサミジン化合物を得ることができる。
によれば、従来のように、わざわざ濾過性の悪いＮ−シ
アノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジン
カルボキサミジンの結晶を製造するという煩雑な操作が
不要であるので、効率よく、目的化合物であるピリジン
カルボキサミジン化合物を得ることができる。
【００３８】また、ニトロキシアルキルアミンをあらか
じめニトロキシアルキルアミン塩酸塩に調製するという
操作も不要である。
じめニトロキシアルキルアミン塩酸塩に調製するという
操作も不要である。
【００３９】したがって、本発明の製造方法は、製造工
程数が少なく、ピリジンカルボキサミジン化合物の生産
性に非常に優れた方法である。
程数が少なく、ピリジンカルボキサミジン化合物の生産
性に非常に優れた方法である。
【００４０】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００４１】製造例〔２−ニトロキシエチルアミンの調
製〕 エタノールアミン２００ｇ（３．２７モル）をメタノー
ル５５４ｍｌに溶解し、得られたエタノールアミンのメ
タノール溶液のｐＨを６７．５％硝酸３０５．６６ｇ
（３．２７モル）で７〜８に調整した。その後、溶液の
水分量が１４〜１６重量％となるように減圧濃縮し、１
５％含水エタノールアミン硝酸塩４８０．１１ｇ（３．
２７モル）を得た。
製〕 エタノールアミン２００ｇ（３．２７モル）をメタノー
ル５５４ｍｌに溶解し、得られたエタノールアミンのメ
タノール溶液のｐＨを６７．５％硝酸３０５．６６ｇ
（３．２７モル）で７〜８に調整した。その後、溶液の
水分量が１４〜１６重量％となるように減圧濃縮し、１
５％含水エタノールアミン硝酸塩４８０．１１ｇ（３．
２７モル）を得た。
【００４２】次に、６７．５％硝酸１１８．９２ｇ
（１．２７モル）に、９８％硫酸１２２．０２ｇ（１．
２２モル）を１０℃以下の温度で滴下することによって
得られた混酸に、前記で得られた１５％含水エタノール
アミン硝酸塩１００ｇ（６８５ミリモル）を−５〜２０
℃の温度で滴下し、室温で２時間攪拌した後、水酸化ナ
トリウムでｐＨを１０．０〜１０．２に調整し、次いで
濾過を行なった。
（１．２７モル）に、９８％硫酸１２２．０２ｇ（１．
２２モル）を１０℃以下の温度で滴下することによって
得られた混酸に、前記で得られた１５％含水エタノール
アミン硝酸塩１００ｇ（６８５ミリモル）を−５〜２０
℃の温度で滴下し、室温で２時間攪拌した後、水酸化ナ
トリウムでｐＨを１０．０〜１０．２に調整し、次いで
濾過を行なった。
【００４３】得られた濾液を酢酸エチル４５５ｍｌで洗
浄および抽出し、２−ニトロキシエチルアミンの酢酸エ
チル溶液４０９ｇを得た。
浄および抽出し、２−ニトロキシエチルアミンの酢酸エ
チル溶液４０９ｇを得た。
【００４４】標準品を用いて２−ニトロキシエチルアミ
ン酢酸エチル溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含
量を求めたところ、その含量は６．９１４重量％、エタ
ノールアミンからの収率は３９モル％であった。
ン酢酸エチル溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含
量を求めたところ、その含量は６．９１４重量％、エタ
ノールアミンからの収率は３９モル％であった。
【００４５】実施例１ 製造例と同様にして得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン酢酸エチル溶液３３７．５４ｇ（２２０ミリモル）を
５％食塩水２６．８ｇで洗浄した後、これに、プロピル
Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート４７．
５７ｇ（含量：７９．６％、２００ミリモル）を添加
し、０〜５℃の温度で４時間攪拌した。
ン酢酸エチル溶液３３７．５４ｇ（２２０ミリモル）を
５％食塩水２６．８ｇで洗浄した後、これに、プロピル
Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデート４７．
５７ｇ（含量：７９．６％、２００ミリモル）を添加
し、０〜５℃の温度で４時間攪拌した。
【００４６】次に、得られた反応溶液に、イソプロパノ
ール２５ｍｌ、水４ｍｌおよびメタンスルホン酸２８．
８３ｇ（３００ミリモル）を０〜５℃の温度で添加し、
同温度で３時間攪拌した。
ール２５ｍｌ、水４ｍｌおよびメタンスルホン酸２８．
８３ｇ（３００ミリモル）を０〜５℃の温度で添加し、
同温度で３時間攪拌した。
【００４７】次に、反応溶液を濾過し、生成した結晶を
回収し、イソプロパノール１４３ｍｌで洗浄し、乾燥し
て、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３
−ピリジンカルボキサミジンメタンスルホネートの結晶
５８．５３ｇを得た（液体クロマトグラフィによる純
度：９９．４８％、プロピルＮ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデートからの収率：８０．８％）。
回収し、イソプロパノール１４３ｍｌで洗浄し、乾燥し
て、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３
−ピリジンカルボキサミジンメタンスルホネートの結晶
５８．５３ｇを得た（液体クロマトグラフィによる純
度：９９．４８％、プロピルＮ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデートからの収率：８０．８％）。
【００４８】実施例２ 製造例と同様にして得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン酢酸エチル溶液６２．５ｇ（４０ミリモル）を５％食
塩水５ｇで洗浄した後、これに、プロピルＮ−シアノ−
４−シアノピリジンカルボキシイミデート１２．０３ｇ
（含量：６２．９％、４０ミリモル）を添加し、０〜５
℃の温度で４時間攪拌した。
ン酢酸エチル溶液６２．５ｇ（４０ミリモル）を５％食
塩水５ｇで洗浄した後、これに、プロピルＮ−シアノ−
４−シアノピリジンカルボキシイミデート１２．０３ｇ
（含量：６２．９％、４０ミリモル）を添加し、０〜５
℃の温度で４時間攪拌した。
【００４９】次に、得られた反応溶液に、イソプロパノ
ール５ｍｌ、水０．８ｍｌおよびメタンスルホン酸５．
７６７ｇ（６０ミリモル）を０〜５℃の温度で添加し、
同温度で３時間攪拌した。
ール５ｍｌ、水０．８ｍｌおよびメタンスルホン酸５．
７６７ｇ（６０ミリモル）を０〜５℃の温度で添加し、
同温度で３時間攪拌した。
【００５０】次に、反応溶液を濾過し、生成した結晶を
回収し、イソプロパノール５０ｍｌで洗浄し、乾燥し
て、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−４
−ピリジンカルボキサミジンメタンスルホネートの結晶
７．８７ｇを得た（液体クロマトグラフィによる純度：
９８．７９％、プロピルＮ−シアノ−４−ピリジンカル
ボキシイミデートからの収率５９．４％）。
回収し、イソプロパノール５０ｍｌで洗浄し、乾燥し
て、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−４
−ピリジンカルボキサミジンメタンスルホネートの結晶
７．８７ｇを得た（液体クロマトグラフィによる純度：
９８．７９％、プロピルＮ−シアノ−４−ピリジンカル
ボキシイミデートからの収率５９．４％）。
【００５１】比較例１ 製造例と同様にして得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン酢酸エチル溶液６０２．９ｇを調製し、１０℃の２Ｎ
塩酸９２．５ｍｌで抽出し、さらに同温度の２Ｎ塩酸１
８．５ｍｌで抽出し、２−ニトロキシエチルアミン塩酸
塩水溶液１３９．５３ｇを得た。
ン酢酸エチル溶液６０２．９ｇを調製し、１０℃の２Ｎ
塩酸９２．５ｍｌで抽出し、さらに同温度の２Ｎ塩酸１
８．５ｍｌで抽出し、２−ニトロキシエチルアミン塩酸
塩水溶液１３９．５３ｇを得た。
【００５２】得られた２−ニトロキシエチルアミン塩酸
塩水溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含量を標準
品を用いて求めたところ、１．３６５Ｎであった（エタ
ノールアミンからの収率５２．２％）。
塩水溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含量を標準
品を用いて求めたところ、１．３６５Ｎであった（エタ
ノールアミンからの収率５２．２％）。
【００５３】次に、得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン塩酸塩の水溶液２２ｍｌ（３０ミリモル）を水３４ｍ
ｌに添加し、０〜５℃の温度で水酸化ナトリウムでｐＨ
を１０．６〜１１．０に調整した。
ン塩酸塩の水溶液２２ｍｌ（３０ミリモル）を水３４ｍ
ｌに添加し、０〜５℃の温度で水酸化ナトリウムでｐＨ
を１０．６〜１１．０に調整した。
【００５４】得られた水溶液に、プロピルＮ−シアノ−
３−ピリジンカルボキシイミデート５．５０７ｇ（含量
６８．７％、２０ミリモル）を滴下し、０〜５℃の温度
で、滴下時間を含めて９０分間攪拌した。
３−ピリジンカルボキシイミデート５．５０７ｇ（含量
６８．７％、２０ミリモル）を滴下し、０〜５℃の温度
で、滴下時間を含めて９０分間攪拌した。
【００５５】次に、濾紙(No.2)を使用して５０ｍｍＨｇ
の減圧下で吸引することにより、得られた反応溶液を濾
過し、得られた結晶を冷水６ｍｌで洗浄した後、さらに
冷２０％メタノール水溶液２５ｍｌで２回で洗浄し、湿
潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−
ピリジンカルボキサミジン５．１５ｇ（１７．２ｍモ
ル）を得た（プロピルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデートからの収率８５．９モル％）。なお、濾
過洗浄の操作性は悪く、濾過には１時間を要した。
の減圧下で吸引することにより、得られた反応溶液を濾
過し、得られた結晶を冷水６ｍｌで洗浄した後、さらに
冷２０％メタノール水溶液２５ｍｌで２回で洗浄し、湿
潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−
ピリジンカルボキサミジン５．１５ｇ（１７．２ｍモ
ル）を得た（プロピルＮ−シアノ−３−ピリジンカルボ
キシイミデートからの収率８５．９モル％）。なお、濾
過洗浄の操作性は悪く、濾過には１時間を要した。
【００５６】次に、得られた湿潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ジン５．１５ｇ（１７．２ミリモル）をイソプロパノー
ル１４ｍｌ中に添加し、得られたスラリー液に、メタン
スルホン酸１．９８１ｇ（２０．６ミリモル）を添加
し、室温で１５分間攪拌した。
（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ジン５．１５ｇ（１７．２ミリモル）をイソプロパノー
ル１４ｍｌ中に添加し、得られたスラリー液に、メタン
スルホン酸１．９８１ｇ（２０．６ミリモル）を添加
し、室温で１５分間攪拌した。
【００５７】次に得られた溶液に、イソプロパノール１
４ｍｌを添加し、室温で１５分間攪拌した後、０〜５℃
の温度で１時間静置した。
４ｍｌを添加し、室温で１５分間攪拌した後、０〜５℃
の温度で１時間静置した。
【００５８】反応溶液を濾過し、冷イソプロパノール１
３ｍｌで洗浄した後、さらにイソプロパノール２６ｍｌ
で洗浄し、乾燥して、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロ
キシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジンメタンス
ルホネートの結晶４．８０ｇを得た（液体クロマトグラ
フィによる純度：９９．９６％、プロピルＮ−シアノ−
３−ピリジンカルボキシイミデートからの収率：７２．
４モル％）。
３ｍｌで洗浄した後、さらにイソプロパノール２６ｍｌ
で洗浄し、乾燥して、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロ
キシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジンメタンス
ルホネートの結晶４．８０ｇを得た（液体クロマトグラ
フィによる純度：９９．９６％、プロピルＮ−シアノ−
３−ピリジンカルボキシイミデートからの収率：７２．
４モル％）。
【００５９】比較例２ 製造例と同様にして得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン酢酸エチル溶液５７８．２６ｇを調製し、１０℃の２
Ｎ塩酸９０．３ｍｌで抽出し、さらに同温度の２Ｎ塩酸
１８．１ｍｌで抽出し、２−ニトロキシエチルアミン塩
酸塩水溶液１３３．８２ｇを得た。
ン酢酸エチル溶液５７８．２６ｇを調製し、１０℃の２
Ｎ塩酸９０．３ｍｌで抽出し、さらに同温度の２Ｎ塩酸
１８．１ｍｌで抽出し、２−ニトロキシエチルアミン塩
酸塩水溶液１３３．８２ｇを得た。
【００６０】得られた２−ニトロキシエチルアミン塩酸
塩水溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含量を標準
品を用いて求めたところ、１．４１５Ｎであった（エタ
ノールアミンからの収率５２．０モル％）。
塩水溶液中の２−ニトロキシエチルアミンの含量を標準
品を用いて求めたところ、１．４１５Ｎであった（エタ
ノールアミンからの収率５２．０モル％）。
【００６１】次に、得られた２−ニトロキシエチルアミ
ン塩酸塩水溶液４２．４ｍｌ（６０ミリモル）を水６８
ｍｌに添加し、０〜５℃の温度で水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを１０．６〜１１．０に調整した。
ン塩酸塩水溶液４２．４ｍｌ（６０ミリモル）を水６８
ｍｌに添加し、０〜５℃の温度で水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを１０．６〜１１．０に調整した。
【００６２】得られた水溶液に、プロピルＮ−シアノ−
４−ピリジンカルボキシイミデート１２．０３ｇ（含量
６２．９％、４０ミリモル）を滴下し、０〜５℃の温度
で、滴下時間を含めて９０分間攪拌した。
４−ピリジンカルボキシイミデート１２．０３ｇ（含量
６２．９％、４０ミリモル）を滴下し、０〜５℃の温度
で、滴下時間を含めて９０分間攪拌した。
【００６３】次に、濾紙(No.2)を使用して５０ｍｍＨｇ
の減圧下で吸引することにより、得られた反応溶液を濾
過し、得られた結晶を冷水１２ｍｌで洗浄した後、さら
に冷２０％メタノール水溶液５０ｍｌで２回で洗浄し、
湿潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−４
−ピリジンカルボキサミジン９．８５ｇ（３５．３ミリ
モル）を得た（プロピルＮ−シアノ−４−ピリジンカル
ボキシイミデートからの収率８８．４モル％）。なお、
濾過洗浄の操作性は悪く、濾過には０．５時間を要し
た。
の減圧下で吸引することにより、得られた反応溶液を濾
過し、得られた結晶を冷水１２ｍｌで洗浄した後、さら
に冷２０％メタノール水溶液５０ｍｌで２回で洗浄し、
湿潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−４
−ピリジンカルボキサミジン９．８５ｇ（３５．３ミリ
モル）を得た（プロピルＮ−シアノ−４−ピリジンカル
ボキシイミデートからの収率８８．４モル％）。なお、
濾過洗浄の操作性は悪く、濾過には０．５時間を要し
た。
【００６４】次に、得られた湿潤Ｎ−シアノ−Ｎ’−
（２−ニトロキシエチル）−４−ピリジンカルボキサミ
ジン９．８５ｇ（３５．５ミリモル）をイソプロパノー
ル１９ｍｌ中に添加し、得られたスラリー液に、メタン
スルホン酸４．０９ｇ（４２．６ミリモル）を添加し、
室温で１５分間攪拌した。
（２−ニトロキシエチル）−４−ピリジンカルボキサミ
ジン９．８５ｇ（３５．５ミリモル）をイソプロパノー
ル１９ｍｌ中に添加し、得られたスラリー液に、メタン
スルホン酸４．０９ｇ（４２．６ミリモル）を添加し、
室温で１５分間攪拌した。
【００６５】次に得られた溶液に、イソプロパノール１
９ｍｌを添加し、室温で１５分間攪拌した後、０〜５℃
の温度で１時間静置した。
９ｍｌを添加し、室温で１５分間攪拌した後、０〜５℃
の温度で１時間静置した。
【００６６】反応溶液を濾過し、冷イソプロパノール１
８ｍｌで洗浄した後、さらに冷イソプロパノール３５ｍ
ｌで洗浄し、乾燥して、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニト
ロキシエチル）−４−ピリジンカルボキサミジンメタン
スルホネートの粗結晶８．１ｇを得た（液体クロマトグ
ラフィによる純度：９８．７６％、プロピルＮ−シアノ
−４−ピリジンカルボキシイミデートからの収率：６
１．１モル％）。
８ｍｌで洗浄した後、さらに冷イソプロパノール３５ｍ
ｌで洗浄し、乾燥して、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−ニト
ロキシエチル）−４−ピリジンカルボキサミジンメタン
スルホネートの粗結晶８．１ｇを得た（液体クロマトグ
ラフィによる純度：９８．７６％、プロピルＮ−シアノ
−４−ピリジンカルボキシイミデートからの収率：６
１．１モル％）。
【００６７】実施例１〜２の方法によれば、従来法であ
る比較例１〜２の方法と対比して、目的化合物であるピ
リジンカルボキサミジン化合物を数少ない工程で、効率
よく製造することができることがわかる。
る比較例１〜２の方法と対比して、目的化合物であるピ
リジンカルボキサミジン化合物を数少ない工程で、効率
よく製造することができることがわかる。
【００６８】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、ピリジンカ
ルボキサミジン化合物を数少ない工程で効率よく製造す
ることができるという効果が奏される。
ルボキサミジン化合物を数少ない工程で効率よく製造す
ることができるという効果が奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 齋藤 憲治 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA06 CA27 CA30 CB02 CB08 CB19 DA01 DA06 DA27 DA30 DB02 DB15 DB19
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジ
ル基を示す）で表わされるシアノイミデート化合物と、
一般式（II）： Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2)n −ＯＮＯ2 （II） （式中、ｎは２〜５の整数を示す）で表わされるニトロ
キシアルキルアミンとを溶媒中で反応させた後、得られ
た反応溶液中に酸を添加することを特徴とする一般式(I
II) ： 【化２】 （式中、Ｘ- は酸の残基を示す。ｎは前記と同じ）で表
わされるピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法。 - 【請求項２】 ニトロキシアルキルアミンを溶媒に溶解
させた溶液に、シアノイミデート化合物を添加すること
により、シアノイミデート化合物とニトロキシアルキル
アミンとを反応させる請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 反応温度が−５〜１０℃である請求項１
または２記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11138908A JP2000327662A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | ピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11138908A JP2000327662A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | ピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327662A true JP2000327662A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=15232958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11138908A Pending JP2000327662A (ja) | 1999-05-19 | 1999-05-19 | ピリジンカルボキサミジン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000327662A (ja) |
-
1999
- 1999-05-19 JP JP11138908A patent/JP2000327662A/ja active Pending
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