JP2000302775A - ２，２−二置換環状エーテル誘導体およびその養毛剤 - Google Patents

２，２−二置換環状エーテル誘導体およびその養毛剤

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JP2000302775A JP11109657A JP10965799A JP2000302775A JP 2000302775 A JP2000302775 A JP 2000302775A JP 11109657 A JP11109657 A JP 11109657A JP 10965799 A JP10965799 A JP 10965799A JP 2000302775 A JP2000302775 A JP 2000302775A
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Hirotada Fukunishi
宏忠 福西
Yoshiharu Tsuji
善春 辻
Masazumi Watanabe
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２,２−二置換環状エーテル（特に、テトラ
ヒドロピランまたはテトラヒドロフラン）誘導体、およ
びこれらの誘導体を有効成分とする養毛剤 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、置換されていてもよ
いＣ1-30の炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原子
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６
員環の置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ3は水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、
アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基また
は置換されていてもよいカルバモイル基を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ独立して０または１を示し、そしてｍは
１または２を示す］で表わされる化合物、その塩、なら
びにこれらの化合物を有効成分とする養毛剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２,２−二置換環
状エーテル誘導体に関し、より具体的にはテトラヒドロ
ピランもしくはテトラヒドロフランの２位が有機基２個
により置換された新規化合物、およびそれらを有効成分
とする養毛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】トリメチレンオキシド環の炭素原子上の
２個のメチロール基をそれぞれ介してアルキルカルバモ
イル基およびアンモニウム部分を含む低級アルキルカル
ボニルもしくはカルバモイル基を有する環状エーテルジ
オール誘導体のある種のものは公知であり、それらのい
くつかは、血小板活性化因子（PAF）の強力な拮抗活性
を有することが示されている（特表平６−５１０３０６
号またはＷＯ ９４／００４４７）。
【０００３】本発明者らは、環状エーテルジオール誘導
体に分類できるものの、テトラヒドロピラン環またはテ
トラヒドロフラン環を基本骨格とすることで明確に区別
できる２,２−二置換環状エーテル誘導体を合成し、該
誘導体が優れた養毛作用を有することを見い出した。す
なわち、本発明はかような知見に基づくものである。
【０００４】
【発明の構成】本発明によれば、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、置換されていてもよ
いＣ1-30の炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原子
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または６
員環の置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ3は水
素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、
アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基また
は置換されていてもよいカルバモイル基を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ独立して０または１を示し、そしてｍは
１または２を示す］で表わされる化合物またはその塩が
提供される。
【０００６】一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ1、Ｒ2で
示されるＣ1-30の炭化水素基としては、例えばＣ1-30の
アルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基、Ｃ2-10のアル
ケニル基、Ｃ2-10のアルキニル基、Ｃ3-10のシクロアル
ケニル基、Ｃ6-14のアリール基またはＣ7-16のアラルキ
ル基を挙げることができる。
【０００７】Ｃ1-30のアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テ
トラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシ
ル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル等の直
鎖アルキル；例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルペンチル、３
−メチルペンチル、４−イソカプリル、４−エチルペン
チル、６−メチルデシル、９−メチルデシル、６−エチ
ルノニル、５−プロピルオクチル、１１−メチルドデシ
ル、１２−メチルドデシル、４−メチルテトラデシル、
１３−メチルテトラデシル、１４−エチルヘキサデシ
ル、１０−メチルオクタデシル、１５−エチルペンタデ
シル、１０−メチルドコシル、２−ペンチルオクタデシ
ル、２２−メチルトリコシル、１２−ヘキシルオクタデ
シル、６−メチルテトラコシル、２４−メチルヘプタコ
シル、２−デシルヘキサデシル、２−ノニルオクタデシ
ル、２−ドデシルオクタデシル、３−メチルテトラコシ
ル、３−メチルトリコシル等の分岐アルキル基が挙げら
れる。
【０００８】好ましいＣ1-30アルキル基としては、Ｃ
6-22の直鎖または分岐アルキル基、より好ましくはＣ
12-22の直鎖または分岐アルキル基を挙げることができ
る。
【０００９】Ｃ3-8のシクロアルキル基としては、例え
ばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
が挙げられる。
【００１０】Ｃ2-10のアルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−
ブテニル、３−オクテニル、２−ノネニル、４−デセニ
ル等が挙げられる。
【００１１】Ｃ2-10のアルキニル基としては、例えばエ
チニル、２−プロピニル、３−ヘキシニル等が挙げられ
る。
【００１２】Ｃ3-10のシクロアルケニル基としては、例
えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル等が挙げられる。
【００１３】Ｃ6-14のアリール基としては、例えばフェ
ニル、ナフチル等が挙げられる。またＣ7-16のアラルキ
ル基としては、例えばベンジル、フェニルエチル等が挙
げられる。
【００１４】上記Ｒ1、Ｒ2の定義におけるＣ1-30の炭化
水素基は、それらの炭素鎖中または炭素鎖中の任意の置
換可能な位置に置換基を複数個、例えば１ないし５個持
つことができる。置換基の具体的なものとしては、Ｃ
3-8のシクロアルキル、水酸基、メルカプト、オキソ、
チオキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ1-
4のアルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-4アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ等）、フェノキシ、ハロゲノフェノキシ（例え
ばｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−
またはｐ−ブロモフェノキシ等）、Ｃ1-4の低級アルキ
ルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−
ブチルチオ等）、フェニルチオ、Ｃ1-4のアルキルスル
フィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル等）、Ｃ1-4のアルキルスルホニル（例えばメチル
スルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ1-10のハロアル
キル（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
トリフルオロエチル、トリクロロエチル等）、ホルミ
ル、Ｃ1-5のアルカノイル（例えばアセチル等）、ベン
ゾイル等が挙げられる。さらにＣ1-30の炭化水素基の置
換基として、アミノ、置換されていてもよいアミノ、即
ちＣ1-6のアルカノイルアミノ（例えばアセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ等）、水酸基で置換されていて
もよいＣ1-30のアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチル
アミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシル
アミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミ
ノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ドデシルアミ
ノ、トリデシルアミノ、テトラデシルアミノ、ペンタデ
シルアミノ、ヘキサデシルアミノ、ヘプタデシルアミ
ノ、オクタデシルアミノ、ノナデシルアミノ、イコシル
アミノ、ヘニコシルアミノ、ドコシルアミノ、トリコシ
ルアミノ、テトラコシルアミノ、ペンタコシルアミノ、
ヘキサコシルアミノ、ヘプタコシルアミノ、オクタコシ
ルアミノ、ノナコシルアミノ、トリアコンチルアミノ
等）、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ等）などが挙げられ
る。
【００１５】Ｃ1-30の炭化水素基の置換基の他の具体例
として、酸素、硫黄および窒素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５または６員の置換されていて
もよい複素環基、例えばピロリジル、ピペリジル、モル
ホリノ、２−または３−チエニル、２−または３−フリ
ル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリ
ル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−ま
たは５−イソキサゾリル、２−、４−または５−イミダ
ゾリル、１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル、１
Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピ
リジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または
４−ピリダジニル、キノリル、イミダキノリル、インド
リル等が挙げられる。これらの複素環基は、通常Ｃ1-2
の炭化水素基に置換している。また、これらの複素環基
は、１ないし４個の置換基を有していてもよく、このよ
うな置換基の具体的なものとしては、例えばフッ素、塩
素、臭素等のハロゲン、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等のＣ1-4アルキルおよび例えばｏ
−、ｍ−、またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−、
またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ等
が挙げられる。
【００１６】Ｃ1-30の炭化水素基の具体例である上述Ｃ
3-8のシクロアルキル、Ｃ3-10のシクロアルケニル、Ｃ
6-14のアリールまたはＣ7-16のアラルキル基の好ましい
置換基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等のＣ1- 4のアルキル基を挙げるこ
とができ、これらを１ないし４個有することができる。
また、Ｒ1、Ｒ2の定義におけるＣ1-30の炭化水素基の置
換基がＣ3-8のシクロアルキル基であるときは、該炭化
水素基はＣ6-14の直鎖アルキル基であることが好まし
い。
【００１７】Ｒ1、Ｒ2で表わされる複素環基としては、
具体的には２−、３−または４−ピリジルまたは２−、
３−または４−ピペリジルなどの５または６員の芳香族
複素環または脂環族複素環を挙げることができる。これ
ら複素環基は、ハロゲン、Ｃ 1-4アルキル、オキソで置
換されていてもよい。
【００１８】前述のＲ1、Ｒ2のうちでも、特に好ましい
化合物としてＲ1がＣ1-30の炭化水素基、好ましくはＣ
1-30アルキル基であって、Ｒ2が置換されていてもよい
アミノ基で置換されたＣ1-30の炭化水素基である化合物
またはその塩を挙げることができる。特にＲ2が一般式
【００１９】
【化４】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立して水素原子、置換さ
れていてもよいＣ1-5のアルキル基、ｎは１〜１０の整
数を示す］で表わされる化合物またはその塩が好まし
い。Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってＣ1-3のアルキルが
好ましい。Ｃ1-5のアルキル基の置換基として例えば水
酸基などを挙げることができる。
【００２０】さらに上式においてＲ4、Ｒ5はそれらが結
合する窒素原子と一緒になって含窒素複素環、例えば５
または６員の複素環を形成していてもよい。具体的には
Ｒ4とＲ5が結合してテトラメチレン、ペンタメチレン鎖
を形成していてもよい。またＲ4、Ｒ5はそれらが結合す
る窒素原子のほかに他のヘテロ原子（例えば酸素、窒
素、硫黄原子など）を介して５または６員の複素環を形
成するものであってもよい。
【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ3の定義におけるアル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチルなどのＣ1-5のアルキル基があげられ
る。このようなＣ1-5のアルキル基は、例えばカルボキ
シル、低級（Ｃ1-5）アルコキシカルボニル（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル）などで置換されていてもよい。Ｒ3の定義におけ
るアシル基としては、例えばホルミル、Ｃ2-5の低級ア
ルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル）、ベンゾ
イルを挙げることができる。またＲ3の定義におけるア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなどのＣ
1-5の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ3の
定義における置換されていてもよいカルバモイル基とし
ては、例えばカルバモイル、低級（Ｃ1-5）アルキルカ
ルバモイル（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル）、ジ−低級（Ｃ1-5）アルキルカルバモイル（例え
ばジメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイ
ル）、３〜７員環の環状アミノカルボニル（例えば（ア
ジリジン−１−イル）カルボニル、（アゼチジン−１−
イル）カルボニル、（ピロリジン−１−イル）カルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、（ピペラジン−１−イル）
カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカ
ルボニル）などが挙げられる。
【００２２】Ｒ3は、Ｒ2と一緒になって、それらが結合
する窒素原子と共に、酸素および硫黄原子、ならびにＣ
1-3アルキル基または水素原子と結合していてもよい窒
素原子から選ばれたヘテロ原子を３個まで含んでもよい
５または６員の置換されていてもよい含窒素複素環基を
形成する原子団であることができる。これらの５員また
は６員の置換されていてもよい含窒素複素環基の具体的
なものとしては、上記Ｒ1、Ｒ2のＣ1-30の炭化水素基の
置換基として例示した複素環基のうちの含窒素複素環
基、ならびに後述するものを挙げることができる。
【００２３】好ましくは、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合
する窒素原子と一緒になって形成する含窒素複素環基
は、一般式
【００２４】
【化５】 ［式中、Ｘは酸素もしくは硫黄原子、またはＣ1-3アル
キル基もしくは水素原子が結合する窒素原子を示す］で
ある基を挙げることができる。
【００２５】Ｒ3が独立して一つの置換基を示す場合に
は、Ｒ3は水素原子あるいはＣ1-5の低級アルカノイルが
好ましく、水素原子がより好ましい。
【００２６】一般式（Ｉ）の化合物は、ａおよびｂが０
のとき、Ｒ1およびＲ2は、それぞれエーテル結合を介し
て結合しており、ａおよびｂが１のとき、Ｒ1はウレタ
ン結合（−ＯＣＯＮＨ−）を、Ｒ2は−ＯＣＯＮＲ3−を
それぞれ介して結合している。またａまたはｂのいずれ
か一方が０であり、そして他方が１である場合の化合物
も、一般式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００２７】一般式（Ｉ）の化合物が、分子中に１個以
上の不斉炭素を有する場合には、それらはラセミ体また
はジアステレオマーの混合物として、あるいはそれらの
いずれか一種の光学異性体として光学分割された化合物
も本発明の化合物に包含される。
【００２８】一般式（Ｉ）の化合物が、アミノ基、イミ
ノ基等の塩基性基を分子中に有する場合には、一般式
（Ｉ）の化合物は酸付加塩であることができる。このよ
うな塩としては、薬理学的にまたは化粧品もしくは皮膚
科学上許容される無機酸塩、例えばハロゲン化水素塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩など、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等、または有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン
酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸
塩、２−オキソプロピオン酸塩、エタン二酸塩、プロパ
ン二酸塩、ブタン二酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベン
ゼンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、クエン
酸塩、シュウ酸塩などがあげられる。また一般式（１）
の化合物がカルボキシル基、スルホ基等の酸基を分子中
に有する場合には、そのアンモニウム塩、アルカリ金属
塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、
有機塩基との塩、例えばアルギニン塩、リジン塩等のア
ミノ酸との塩等としても使用できる。
【００２９】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は無水和物であっても水和物であってもよい。また、
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は同位元素
（例、3Ｈ，14Ｃ，35Ｓ，125Ｉ等）等で標識されていて
もよい。
【００３０】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、自体公知の反応を用いて、以下に示す反応スキー
ムに従って、またはそれらを改変した方法により製造す
ることができる。
【００３１】一般式（Ｉ）のａおよびｂが共に整数１で
あり、Ｒ3が水素原子でありそしてＲ2が式−(ＣＨ2)nＮ
Ｒ4Ｒ5である、式（Ｉ−１）の化合物の製造
【００３２】
【化６】 上記式（Ｉ−１）の化合物は、下記反応スキームＡＡ、
ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥまたはＡＦにより製造できる。
なお、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは、特記しないかぎ
り上記定義のとおりである。
【００３３】
【化７】
【００３４】
【化８】 当業者であれば、上記各反応スキームをみれば、特に、
Ｒ4およびＲ5の種類により、目的とする式（I-1）の化
合物を得るのに好適な反応スキームを選ぶことができる
であろう。また、一般式（Ｉ）のＲ2が式−(ＣＨ2)nＮ
Ｒ4Ｒ5以外の基（Ｒ2′）である場合には、例えば反応
スキームＡＡの式（VII）の化合物に代えて、HNR3R2′
を用いて、目的の化合物を製造できる。しかし、拘束さ
れるものでないが、一般的な指標を示せば、以下のとお
りである。
【００３５】Ｒ4、Ｒ5の各々が置換されていてもよいＣ
1-5アルキル基である場合には、反応スキームＡＡ、Ａ
Ｂ、ＡＥまたはＡＦによるのが好都合である。
【００３６】Ｒ4、Ｒ5のいずれかが置換されていてもよ
いＣ1-5アルキル基であって、他方が水素原子である場
合には、反応スキームＡＤによる。
【００３７】Ｒ4およびＲ5がそれらが結合する窒素原子
と一緒になって、酸素および硫黄原子、ならびにＣ1-3
アルキル基または水素原子が結合していてもよい窒素原
子から選ばれたヘテロ原子を３個まで含んでもよい５ま
たは６員環の置換されていてもよい複素環基を形成する
原子団である場合には、反応スキームＡＡ、ＡＢまたは
ＡＦによるのが好都合である。
【００３８】反応スキーム AA の第一段階において、化
合物（II）とイソシアネート（IV）との縮合反応、また
は、アミン（Ｖ）との反応により、化合物（III）が得
られる。同様に、化合物（II）とイソシアネート（VI）
あるいはアミン（VII）との反応によって化合物（VII
I）が得られる。
【００３９】イソシアネートとの付加反応では、反応促
進剤として、例えば、ボロントリフルオリドエチルエー
テラート、塩酸、塩化アルミニウム、二塩化ジアルキル
スズ、酢酸ジアルキルスズ等の酸、あるいは、トリエチ
ルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、酢酸
ナトリウム等の塩基が用いられる。溶媒として例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエー
テル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反
応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれ
ばよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。具体的には、例えば、添加剤としてトリエチルアミ
ンを用いジクロロメタン等の溶媒中にて、０℃から室温
の範囲で化合物（II）とイソシアネート（IV）あるいは
（VI）との反応を行なうことにより目的を達成すること
ができる。
【００４０】アミンとの反応の場合には、例えば、クロ
ロ炭酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、ジ−２−ピリジルケトン等を用いて、化合物（II）
をその対応するカーボネート誘導体へと変換した後、ア
ミン（V）あるいは（VII）と反応させる。反応促進剤と
して、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の塩基が
用いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、１,４−ジオキサン等のエーテル類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に
応じて変化させればよいが通常、−１５℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、反応促
進剤としてピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン等を用い、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒
中、−１５℃から室温の範囲で化合物（II）をクロロ炭
酸フェニル、トリホスゲン等と反応させる。得られた対
応するカーボネート誘導体を、無溶媒あるいはクロロホ
ルム、ジクロロメタン等の溶媒中、室温から１００℃の
範囲でアミン（Ｖ）あるいは（VII）との反応を行なう
ことにより目的を達成することができる。
【００４１】反応スキーム AA の第二段階において、化
合物（III）をイソシアネート（VI）あるいはアミン（V
II）と反応させるかまたは、化合物（VIII）をイソシア
ネート（IV）あるいはアミン（V）と反応させることに
より本発明化合物（I-1）が得られる。これらの反応は
上記反応スキーム AA の第一段階に準じた方法により行
うことができる。
【００４２】反応スキーム AB によれば、化合物（IX）
とアミン（X）を、通常、塩基の存在下で反応させるこ
とによっても、本発明化合物（I-1）を得ることができ
る。化合物（IX）中におけるL1は窒素と容易に置換する
原子または基を意味し、例えば、ハロゲン原子、トシル
オキシ基、メシルオキシ基等が挙げられる。L1の定義は
以下においても同じである。本反応の塩基としては、例
えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒として
は、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、アセトン、N,N-ジメチルホル
ムアミド等が用いられる。具体的には、例えば、塩基と
して炭酸カリウムを用い、アセトン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の
範囲で反応を行なうことにより目的を達成することがで
きる。
【００４３】R4およびR5が共に水素原子である本発明化
合物（I-1a）は反応スキーム AC によって合成すること
ができる。
【００４４】反応スキーム AC によれば、アミノ保護化
合物（XI）を脱保護反応に付すことにより本発明化合物
(I-1a)が得られる。化合物（XI）におけるL2、L3はアミ
ノ保護基を意味し、本反応式の目的に反しない限りいか
なる保護基でも使用することが出来、そのいずれか一方
が第三ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
等のウレタン型保護基、２−（トリメチルシリル）エタ
ンスルホニル基等のスルホニル型保護基、２，２，２−
トリフルオロ−１，１−ジフェニルエタンスルフェニル
基等のスルフェニル型保護基、ベンジル基、トリチル
基、９−フェニルフルオレニル基等のアルキル型保護基
等のアミノ保護基で、他方が水素原子であるか、あるい
は、L2、L3が一緒になって形成されるフタルイミド型ア
ミノ保護基であることができる。L2、L3の定義は以下に
おいても同じである。
【００４５】本脱保護反応はアミノ保護基L2、L3の種類
によりそれ自体公知の各種の方法を用いることができ
る。具体的には、例えば、L2がベンジルオキシカルボニ
ル基でL3が水素原子である場合には、エタノール、酢酸
エチル等の溶媒中、触媒としてパラジウム-炭素を用
い、水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲
で反応を行なうことにより目的を達成することができ
る。また、L2、L3が一緒になって形成されるフタルイミ
ド型アミノ保護基の場合には、脱保護剤としてヒドラジ
ンを用い、エタノール中にて室温から溶媒の還流温度の
範囲で反応を行なうことにより目的を達成することがで
きる。
【００４６】反応スキーム AD では、化合物（I-1a）
を、塩基の存在下、ハロゲン化物(XII)と反応させる
か、または、化合物（Ｉ−１ａ）とR4に対応するカルボ
ニル化合物を還元的アルキル化反応させることにより、
本発明化合物（I-1b）が得られる。化合物(XII)中にお
けるＸはハロゲン原子を表す。Ｘの定義は以下において
も同じである。
【００４７】ハロゲン化物（XII）との反応において、R
4が低級アルキル基、ベンジル基の場合には、塩基とし
て、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的に
は、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達成することができる。また、R4が低級アシル基の
場合、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、
例えば、塩基としてトリエチルアミン、ピリジンを用
い、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒中にて、０℃か
ら室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００４８】還元的アルキル化反応は、R4に対応するカ
ルボニル化合物と化合物（I-1a）を縮合させ、生成する
イミンまたはイミニウムイオンを還元剤で還元すること
により行うことができる。還元剤としては、例えば、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いるか、または、触
媒としてパラジウム等を用いる接触還元条件下に行って
もよい。具体的には、例えば、接触還元条件下、触媒と
してパラジウム−炭素を用い、エタノール等の溶媒中、
室温から溶媒の還流温度の範囲で、R4に対応するカルボ
ニル化合物との反応を行なうことにより目的を達成する
ことができる。
【００４９】反応スキーム AE によれば、化合物（I-1
b）とハロゲン化物（XIII）を塩基の存在下で反応させ
ることにより、本発明化合物（I-1）を得ることができ
る。本反応は上記反応スキーム AD に準じた方法により
行うことができる。
【００５０】反応スキーム AF に従えば、前記本発明化
合物（I-1a）を約２当量のハロゲン化物（XII）と塩基
の存在下で反応させることにより、R4とR5 が同一であ
る本発明化合物（I-1c）を得ることができる。本反応は
上述の反応スキーム AD に準じた方法により行うことが
できる。
【００５１】また、この反応スキーム AF に従い、化合
物（I-1a）を対応するジハロゲン化物と反応させること
により、一般式(I-1)においてR4、R5が一緒になって含
窒素複素環を形成する原子団となる本発明化合物が得ら
れる。
【００５２】次に、上記の各反スキーム AA〜AF におい
て用いられる主要原料化合物の製造方法について説明す
る。
【００５３】反応スキーム AA におけるイソシアネート
（IV）あるいは（VI）は、商業上入手可能であるか、ま
たは、下記反応スキーム AG あるいは反応スキーム AH
に従って各々製造することができる。
【００５４】
【化９】 反応スキーム AG において、アミン（V）にホスゲン、
ジホスゲン、トリホスゲン等を塩基存在下又は非存在下
で反応させるか、あるいは、カルボン酸（XIV）にジフ
ェニルホスホリルアジド等を塩基存在下で反応させるこ
とにより、イソシアネート（IV）が得られる。
【００５５】本反応における塩基としては、例えば、ト
リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させ
ればよいが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。具体的には、例えば、塩基としてトリエチル
アミンを用い、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中
にて、室温から溶媒の還流温度の範囲でカルボン酸（XI
V）とジフェニルホスホリルアジドとの反応を行なうこ
とにより目的を達成することができる。
【００５６】反応スキーム AH において、アミン（VI
I）あるいはカルボン酸（XV）中におけるR4、R5がその
結合している窒素原子とともに三級アミン構造をとる場
合にはアミン（VII）あるいはカルボン酸（XV）から反
応スキーム AG に準じた方法により、イソシアネート
（VI）が得られる。
【００５７】反応スキーム AB における原料化合物（I
X）は、下記反応スキーム AI に従って製造することが
できる。
【００５８】
【化１０】 反応スキーム AI の第一段階において、化合物（II）と
イソシアネート（IV）との付加反応、又はアミン（V）
との反応により、化合物（III）が得られる。次いで、
化合物（III）をイソシアネート(XVI)又はアミン（XVI
I）と反応させることにより原料化合物（IX）が得られ
る。これらの反応は、いずれも上述の反応スキーム AA
の第一段階に準じた方法により行うことができる。
【００５９】同様にして、化合物（II）とイソシアネー
ト（XVI）又はアミン（XVII）との反応により化合物（X
VIII）が得られる。化合物（XVIII）をイソシアネート
（IV）又はアミン（V）と反応させることにより、原料
化合物（IX）が得られる。
【００６０】反応スキーム AI における原料化合物であ
るイソシアネート（XVI）は、商業上入手可能である
か、または、下記反応スキーム AJ に示されるように、
アミン（XVII）あるいはカルボン酸（XIX）から、反応
スキーム AG に準じた方法により製造される。
【００６１】
【化１１】 反応スキーム AC における原料化合物（XI）は、下記反
応スキーム AK に従って製造することができる。
【００６２】
【化１２】 反応スキーム AK の第一段階において、化合物（II）と
イソシアネート（IV）との付加反応、またはアミン
（V）との反応により、化合物（III）が得られる。次い
で、化合物（III）をイソシアネート（XX）またはアミ
ン（XXI）と反応させることにより原料化合物（XI）が
得られる。これらの反応は、いずれも上述の反応スキー
ム AA の第一段階に準じた方法により行うことができ
る。
【００６３】同様にして、化合物（II）とイソシアネー
ト（XX）またはアミン（XXI）との反応により化合物（X
XII）が得られる。化合物（XXII）をイソシアネート（I
V）またはアミン（V）と反応させることにより、原料化
合物(XI)が得られる。
【００６４】反応スキーム AK における原料化合物であ
るイソシアネート（XX）は、下記反応スキームALに示さ
れるように、アミン（XXI）あるいはカルボン酸（XXII
I）から、反応スキーム AG に準じた方法により製造さ
れる。
【００６５】
【化１３】 一般式（I）の a および b の少なくとも一方が０であ
り、かつR2が-(CH2)nNR 4R5 である化合物の製造 a が１であり、b が０である化合物（I-2）：
【００６６】
【化１４】 上記式、（I-2）で示される本発明化合物は、例えば、
下記反応スキーム BA〜BC に示されるそれ自体公知の反
応を用いて各々製造することができる。
【００６７】
【化１５】
【００６８】
【化１６】 反応スキーム BA において、前記反応スキーム AA で得
られる化合物（III）の水酸基をアルキル化することに
より本発明化合物（I-2）が得られる。本反応は、化合
物（III）とハロゲン化物（XXIV）またはスルホン酸エ
ステル（XXV）との置換反応、あるいは、nが３以上の場
合にはアルケン（XXVI）との付加反応によって行うこと
ができる。
【００６９】ハロゲン化物（XXIV）との置換反応は、化
合物（III）を金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を
用いて対応するアルコシドにした後にハロゲン化物（XX
IV）と反応させるか、または、化合物（III）とハロゲ
ン化物(XXIV)を塩基の存在下直接反応させてもよい。こ
の場合の塩基としては、ナトリウムアミド、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀等が用い
られる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１,４−ジ
オキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが、通常
０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的に
は、例えば、アセトン中、化合物（III）、ハロゲン化
物（XXIV）と炭酸カリウムを室温から還流温度にて反応
させることにより目的を達成することができる。
【００７０】スルホン酸エステル（XXV）との置換反応
は、溶媒としてベンゼン、テトラヒドロフラン、１,４
−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジクロロメタン、水等が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて
変化させればよいが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。スルホン酸エステル（XXV）は対応する
アルコール体と塩化 p-トルエンスルホニルとから、ピ
リジン等の塩基の存在下容易に合成される。具体的に
は、例えば、０℃から室温にて対応するアルコール体と
塩化 p-トルエンスルホニルの１,４−ジオキサン溶液を
水酸化ナトリウム水溶液に加え、次いで、化合物（II
I）を加えることにより目的を達する。なお、スルホン
酸エステル（XXV）中、Arは4-メチルフェニル基あるい
はナフチル基を表し、これは以下のArの定義においても
同じである。
【００７１】また、本方法において、スルホン酸エステ
ル(XXV)の代わりにこれ以外のエステル系化合物を用い
て同様に置換反応を行うことによっても本発明化合物(I
-2)を得ることができる。例えば、化合物（XXV）に対応
する炭酸エステル、トリクロロアセトイミド酸エステル
などを用いることができる。
【００７２】アルケン（XXVI）との付加反応は、酸触媒
の存在下に行われる。触媒としては、塩酸、硫酸、三フ
ッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフ
ルオロホウ酸等が用いられる。酸触媒の代わりにナトリ
ウムメトキシド等の有機金属化合物を用いることもでき
る。本反応は、溶媒の存在下または非存在下に行われ、
溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、１,４−ジオキサン、N,N−ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反
応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれ
ばよいが、通常-１００℃から２００℃の範囲で行われ
る。具体的には、例えば、化合物（III）とアルケン（X
XVI）のジクロロメタン溶液に、-７８℃から０℃でトリ
フルオロメタンスルホン酸を加えることにより目的を達
成することができる。
【００７３】反応スキーム BB によれば、その第一段階
において、前記反応スキーム AA で得られる化合物（II
I）の水酸基をアルキル化することにより化合物（XXX）
が得られる。本反応は、上記反応スキーム BA と同様、
化合物（III）とハロゲン化物（XXVII）またはスルホン
酸エステル（XXVIII）との置換反応、あるいは、nが３
以上の場合にはアルケン（XXIX）との付加反応によって
行うことができる。
【００７４】反応スキーム BB の第二段階において、化
合物（XXX）とアミン(X)を塩基の存在下で反応させるこ
とにより、本発明化合物（I-2）を得ることができる。
本反応は、反応スキーム AB に準ずる方法により行うこ
とができる。
【００７５】反応スキーム BC によれば、その第一段階
において、化合物（III）の水酸基をアルキル化するこ
とによりアミノ保護化合物（XXXIV）が得られる。本反
応は、上記反応スキーム BA と同様、化合物（III）と
ハロゲン化物（XXXI）またはスルホン酸エステル（XXXI
I）との置換反応、あるいはnが３以上の場合にはアルケ
ン（XXXIII）との付加反応によって行うことができる。
【００７６】反応スキーム BC の第二段階においては、
アミノ保護化合物（XXXIV）を、前記反応スキーム AC
に準ずる方法により、脱保護化反応に付すことにより、
R4およびR5が共に水素原子である本発明化合物（I-2a）
を得ることができる。さらに、本化合物（I-2a）は、前
記反応スキーム AD〜AF に準ずる方法により、本発明化
合物（I-2）に導くことができる。
【００７７】a が０であり、b が１であり、かつＲ3が
水素原子である化合物（I-3）：
【００７８】
【化１７】 上記式（I-3）で示される本発明化合物は、例えば、下
記反応スキーム CA〜CCに示されるそれ自体公知の反応
を用いて製造することができる。
【００７９】
【化１８】
【００８０】
【化１９】 反応スキーム CA の第一段階において、化合物（II）の
水酸基をアルキル化することにより化合物（XXXVIII）
が得られる。本反応は、上記反応スキーム BAと同様に
して、化合物（II）とハロゲン化物（XXXV）またはスル
ホン酸エステル（XXXVI）との置換反応、あるいはアル
ケン（XXXVII）との付加反応によって行うことができ
る。なお、化合物（XXXVII）中のＲ1′は、目的とする
Ｒ1の鎖長よりも炭素原子数が２個少ない基を意味す
る。
【００８１】反応スキーム CA の第二段階において、化
合物（XXXVIII）を、前記反応スキーム AA の第二段階
と同様にして、イソシアネート（VI）又はアミン（VI
I）との反応を行うことにより本発明化合物（I-3）に導
くことができる。
【００８２】反応スキーム CB の第一段階において、上
記反応スキーム CA で得られる化合物（XXXVIII）を、
前記反応スキーム AI の第二段階と同様にして、イソシ
アネート(XVI)またはアミン（XVII）との反応を行うこ
とにより化合物（XXXIX）に導くことができる。第二段
階において、前記反応スキーム AB と同様にして、本化
合物(XXXIX)とアミン（X）を反応させることにより、本
発明化合物（I-3）を得ることができる。
【００８３】反応スキーム CC の第一段階において、上
記反応スキーム CA で得られる化合物（XXXVIII）を、
前記反応スキーム AK の第二段階と同様にして、イソシ
アネート(XX)またはアミン（XXI）との反応を行うこと
によりアミノ保護化合物（XL）に導くことができる。第
二段階において、アミノ保護化合物（XL）を、前記反応
スキーム AC と同様にして、脱保護化反応に付すことに
より、R4、R5が共に水素原子である本発明化合物（I-3
a）を得ることができる。さらに、本化合物(I-3a)は、
前記反応スキーム AD〜AF に準ずる方法により、本発明
化合物（I-3）に導くことができる。
【００８４】a および b が共に０である化合物（I-4)
【００８５】
【化２０】 上記式（I-4)で示される本発明化合物は、例えば、下記
反応スキーム DA〜DCに示されるそれ自体公知の反応を
用いて製造することができる。
【００８６】
【化２１】
【００８７】
【化２２】 反応スキーム DA〜DC の各反応は、いずれも、前記反応
スキーム BA〜BC における出発原料（III）の代わり
に、前記反応スキーム CA で得られる化合物（XXXVII
I）を用い、反応式BA〜BCと同様の方法を各々用いるこ
とにより行うことができる。
【００８８】すなわち、反応スキーム DA においては、
化合物（XXXVIII）をアルキル化することにより本発明
化合物（I-4）を得ることができる。
【００８９】反応スキーム DB においては、化合物（XX
XVIII）をアルキル化することにより中間体（XLI）を
得、次いでアミン（X）との置換反応を行うことにより
本発明化合物（I-4）を得ることができる。
【００９０】反応スキーム DC においては、化合物（XX
XVIII）をアルキル化することによりアミノ保護体化合
物（XLII）に導くことができる。次いで、アミノ保護化
合物（XLII）を脱保護化反応に付すことにより、R4、R5
が共に水素原子である本発明化合物（I-4a）を得ること
ができる。さらに、本化合物（I-4a）は、前記反応スキ
ーム AD〜AF に準ずる方法により、本発明化合物（I-
4）に導くことができる。
【００９１】一般式（I）で表される化合物が、アミノ
基、イミノ基等の塩基性基を分子中に有する場合には、
該化合物と無機酸または有機酸との酸付加塩の形成は、
適当な溶媒中で両者を混合接触させるような、それ自体
公知の造塩反応により行うことができる。
【００９２】通常、溶媒としては、水またはＣ1-5の低
級アルコール（例、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等）、アセトン、テトラヒドロフラン、１,４
−ジオキサン、アセトニトリル等の水と混和性の有機溶
媒のいずれか、あるいはそれらの混和溶媒を用いること
ができる。一般式(I)で表される化合物がカルボキシル
基またはスルホン基を分子中に有する場合には、該化合
物と無機塩基または有機塩基との塩基付加塩の形成は、
上記酸付加塩の造塩反応に用いるような溶媒中で両者を
混合接触させることにより行うことができる。これらの
造塩反応は、一般式(I)の化合物および酸または塩基が
溶媒中に溶解する温度であって、一般式（I）の化合物
の薬理活性に悪影響を及ぼさない温度で行う。
【００９３】こうして、本発明で提供される一般式(I)
の化合物またはその塩、特に薬理学的にまたは化粧品も
しくは皮膚科学上許容される塩は、いわゆる男性型脱毛
症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、
円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的脱毛
症を予防または治療する上で、哺乳動物（例、ヒト等）
に安全に投与することができる。本発明の２,２−二置
換環状エーテル誘導体またはそれらの塩の使用量として
は、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状の程度等によっ
て適宜決定されるべきものであるが、通常、０.０１〜
２０ｍｇ／ｃｍ2を成人一人当たり一日一回または数回
に分けて頭皮に塗布する。
【００９４】また、本発明の２,２−二置換環状エーテ
ル誘導体またはそれらの塩を発毛促進、育毛促進、脱毛
予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部外品ある
いは化粧品用の製剤に用いることができ、その場合の剤
型は本発明の効果を発揮できる剤型であれば任意に選択
することができ、例えば、トニック、ローション、乳
液、クリーム、軟膏、ジェル、スプレー、ムース等が挙
げられる。これらの製剤は自体公知の方法により調製す
ることができる。その際、これらの製剤中には本発明に
かかる２,２−二置換環状エーテル誘導体またはそれら
の塩の他に、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で通常
養毛剤に配合可能な各種成分を配合することができる。
限定されるものでないが、各種薬効成分の他、アルコー
ル類、油分、界面活性剤、香料、キレート剤、保湿剤、
水、安定化剤等が挙げられる。
【００９５】より具体的には、例えば、ペパーミント、
アルテア、海藻、冬虫夏草、ボタンピ、ホップ、ヨクイ
ニン、アルニカ、コリアンダー、ニンジン、クジン、セ
ンブリ等の抽出物、例えば高級脂肪酸、固形パラフィ
ン、流動パラフィン、シリコーン油、スクワラン、モノ
オレイン酸グリセリル等の油分、例えばヒアルロン酸、
プロピレングリコール、マルチトール、アテロコラーゲ
ン、乳酸ナトリウム等の保湿剤、マルメロ粘質物、カル
ボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；ニ
コチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ビタミンＥアセ
テート、塩化カルプロニウム、センブリエキス、アセチ
ルコリン誘導体等の血管拡張剤、セリン、メチオニン、
アルギニン等のアミノ酸類、ビタミンＢ6、ビタミンＥ
およびその誘導体、ビオチン等のビタミン類、パントテ
ン酸およびその誘導体グリチルレチン酸およびその誘導
体、ニコチン酸ベンジルなどのニコチン酸エステル類、
セファランチン等の皮膚機能亢進剤、エストラジオール
等の女性ホルモン剤、例えば、ヒノキチオール、ヘキサ
クロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチルピリ
ジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカルバ
ニリドおよびビチオノール等の抗菌剤、メントール等の
清涼剤、サリチル酸、亜鉛およびその誘導体、乳酸およ
びそのアルキルエステルなどの薬剤、クエン酸等の有機
酸類、グリセリン等の多価アルコール、香料、酸化防止
剤、紫外線吸収剤、色素、エタノール、水等を本発明の
効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【００９６】
【実施例】以下に、具体例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定することを意図す
るものではない。 実施例１ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロピラン（化合物１）
【００９７】
【化２３】 １） 2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバ
モイルオキシ)メチル]テトラヒドロピラン 2,2-ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン(250 m
g) の塩化メチレン溶液(5 ml)に、トリエチルアミン(20
8 mg)およびオクタデシルイソシアネート(505mg)を加
え、室温で19時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、n-ヘキサン：酢
酸エチル＝4:1）にて精製し、無色結晶の標題化合物(37
6 mg)を得た。
【００９８】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.26 (30H, m), 1.40 - 1.71(8H, m), 2.84 (1H,
brs), 3.16 (2H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 3.53 (2H, br
s), 3.71 (2H, m), 4.07 - 4.28 (2H, m), 4.99 (1H, b
rs)。 ２） 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイ
ルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキ
シ)メチル]テトラヒドロピラン2-(ヒドロキシメチル)-2
-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒ
ドロピラン(376 mg)の塩化メチレン溶液(7.5 ml)に、氷
冷、アルゴンガス雰囲気下、ピリジン(135 mg)およびク
ロロ炭酸フェニル(147 mg)を加え、室温で1.5時間撹拌
した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム、水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
した。残渣にN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(104
mg)を加え、アルゴンガス雰囲気下、70℃で3時間撹拌し
た。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル 40 g、クロロホルム：メタノール＝9:1）に付
し、無色結晶の標題化合物(490 mg)を得た。
【００９９】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.26 (30H, m), 1.43 - 1.72(10H, m), 2.21 (6H,
s), 2.33 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.15 (2H, dt, J=6.7,
6.7Hz), 3.24 (2H, dt, J=6.2, 6.2 Hz), 3.74 (2H, d
d, J=5.4, 5.4 Hz), 4.07 -4.23 (4H, m), 4.74 (1H, b
rs), 5.43 (1H, brt)。
【０１００】実施例２ (R)-2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイル
オキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)
メチル]テトラヒドロピラン（化合物２）
【０１０１】
【化２４】 実施例１で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピ
ルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカル
バモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを光学分割
することにより標題化合物を得る。
【０１０２】実施例３ (S)-2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイル
オキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)
メチル]テトラヒドロピラン（化合物３）
【０１０３】
【化２５】 実施例１で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピ
ルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカル
バモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを光学分割
することにより標題化合物を得る。
【０１０４】実施例４ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロピラン 塩酸塩（化合物４）
【０１０５】
【化２６】 実施例１で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピ
ルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカル
バモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを酢酸エチ
ルに溶解後、氷冷下、1N塩酸/酢酸エチルを加え、析出
した結晶を濾取することにより標題化合物を得る。
【０１０６】実施例５ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクチルカルバモイルオキシ)メチル]
テトラヒドロピラン（化合物５）
【０１０７】
【化２７】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピランとオクチルイソシアネートよ
り2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクチルカルバモイルオ
キシ)メチル]テトラヒドロピランを合成する。次に実施
例１の２）と同様にして、2-(ヒドロキシメチル)-2-
[(オクチルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピ
ラン、ピリジン、クロロ炭酸フェニルを反応させた後、
得られた残渣とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを
反応させることにより、標題化合物を得る。
【０１０８】実施例６ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(ドデシルカルバモイルオキシ)メチル]
テトラヒドロピラン（化合物６）
【０１０９】
【化２８】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピランとドデシルイソシアネートよ
り2-[(ドデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-(ヒドロ
キシメチル)テトラヒドロピランを得た。次に実施例１
の２）と同様にして、2-[(ドデシルカルバモイルオキ
シ)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラ
ン、ピリジンおよびクロロ炭酸フェニルを用いて反応さ
せた後、得られた残渣とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジ
アミンを反応させることにより、標題化合物を得る。
【０１１０】実施例７ 2-[(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-{[3
-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキシ]メ
チル}テトラヒドロピラン（化合物７）
【０１１１】
【化２９】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピランとシクロヘキシルイソシアネ
ートより2-[(シクロヘキシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピランを得た。
次に実施例１の２）と同様にして、2-[(シクロヘキシル
カルバモイルオキシ)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)テ
トラヒドロピラン、ピリジンおよびクロロ炭酸フェニル
を用いて反応させた後、得られた残渣とN,N-ジメチル-
1,3-プロパンジアミンを反応させることにより、標題化
合物を得る。
【０１１２】実施例８ 2-[(4-ブチルフェニルカルバモイルオキシ)メチル]-2-
{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}テトラヒドロピラン（化合物８）
【０１１３】
【化３０】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピランと4-ブチルフェニルイソシア
ネートより2-[(4-ブチルフェニルカルバモイルオキシ)
メチル]-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピランを得
た。次に実施例１の２）と同様にして、2-[(4-ブチルフ
ェニルカルバモイルオキシ)メチル]-2-(ヒドロキシメチ
ル)テトラヒドロピラン、ピリジンおよびクロロ炭酸フ
ェニルを用いて反応させた後、得られた残渣とN,N-ジメ
チル-1,3-プロパンジアミンを反応させることにより、
標題化合物を得る。
【０１１４】実施例９ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(フェネチルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロピラン（化合物９）
【０１１５】
【化３１】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロピランとフェネチルイソシアネート
より2-(ヒドロキシメチル)-2-[(フェネチルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを得た。次に実施
例１の２）と同様にして、2-(ヒドロキシメチル)-2-
[(フェネチルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロ
ピラン、ピリジンおよびクロロ炭酸フェニルを用いて反
応させた後、得られた残渣とN,N-ジメチル-1,3-プロパ
ンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得
る。
【０１１６】実施例１０ 2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-{[2-
(1-ピロリジニル)エチルカルバモイルオキシ]メチル}テ
トラヒドロピラン（化合物１０）
【０１１７】
【化３２】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣をN-
(2-アミノエチル)ピロリジンと反応させることにより、
標題化合物を得る。
【０１１８】実施例１１ 2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-[(3-
ピペリジノプロピルカルバモイルオキシ)メチル]テトラ
ヒドロピラン（化合物１１）
【０１１９】
【化３３】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を3-
ピペリジノプロピルアミンと反応させることにより、標
題化合物を得る。
【０１２０】実施例１２ 2-{[3-(4-メチルピペリジノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロピラン（化合物１２）
【０１２１】
【化３４】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を1-
(3-アミノプロピル)-4-メチルピペリジンと反応させる
ことにより、標題化合物を得る。
【０１２２】実施例１３ 2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-[(3-
ピペラジニルプロピルカルバモイルオキシ)メチル]テト
ラヒドロピラン ２塩酸塩（化合物１３）
【０１２３】
【化３５】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を1-
(3-アミノプロピル)-4-ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジンと反応させることにより、2-{[3-(4-ベンジルオ
キシカルボニルピペラジニル)プロピルカルバモイルオ
キシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メ
チル]テトラヒドロピランを得る。本化合物を10%Pd-C存
在下、接触還元反応に付すことにより2-[(オクタデシル
カルバモイルオキシ)メチル]-2-[(3-ピペラジニルプロ
ピルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを
得る。次いで、本化合物を実施例４と同様にして、塩酸
塩化することにより標題化合物を得る。
【０１２４】実施例１４ 2-{[3-(4-メチルピペラジニル)プロピルカルバモイルオ
キシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メ
チル]テトラヒドロピラン（化合物１４）
【０１２５】
【化３６】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を1-
(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンと反応させる
ことにより、標題化合物を得る。
【０１２６】実施例１５ 2-[(2-モルホリノエチルカルバモイルオキシ)メチル]-2
-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒ
ドロピラン（化合物１５）
【０１２７】
【化３７】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣をN-
(2-アミノエチル)モルホリンと反応させることにより、
標題化合物を得る。
【０１２８】実施例１６ 2-[(3-モルホリノプロピルカルバモイルオキシ)メチル]
-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラ
ヒドロピラン（化合物１６）
【０１２９】
【化３８】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣をN-
(3-アミノプロピル)モルホリンと反応させることによ
り、標題化合物を得る。
【０１３０】実施例１７ 2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-[(5-
ピロリジノペンチルカルバモイルオキシ)メチル]テトラ
ヒドロピラン（化合物１７）
【０１３１】
【化３９】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を5-
ピロリジノアミルアミンと反応させることにより、標題
化合物を得る。
【０１３２】実施例１８ 2-{[2-(1-イミダゾリニル)エチルカルバモイルオキシ]
メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]
テトラヒドロピラン（化合物１８）
【０１３３】
【化４０】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を1-
(2-アミノエチル)イミダゾールと反応させることによ
り、標題化合物を得る。
【０１３４】実施例１９ 2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]-2-{[2-
(2-オキソピロリジノ)エチルカルバモイルオキシ]メチ
ル}テトラヒドロピラン（化合物１９）
【０１３５】
【化４１】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を1-
(2-アミノエチル)-2-ピロリジノンと反応させることに
より、標題化合物を得る。
【０１３６】実施例２０ 2-{[2-(N,N-ジイソブチルアミノ)エチルカルバモイルオ
キシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メ
チル]テトラヒドロピラン（化合物２０）
【０１３７】
【化４２】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を2-
(ジイソブチルアミノ)エチルアミンと反応させることに
より、標題化合物を得る。
【０１３８】実施例２１ 2-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)ブチルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロピラン（化合物２１）
【０１３９】
【化４３】 実施例１の２）と同様にして、実施例１の１）で得られ
る2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイ
ルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、ピリジン存在
下、クロロ炭酸フェニルと反応させ、得られた残渣を4-
(ジエチルアミノ)ブチルアミンと反応させることによ
り、標題化合物を得る。
【０１４０】実施例２２ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロフラン（化合物２２）
【０１４１】
【化４４】 実施例１の１）と同様にして、2,2-ビス(ヒドロキシメ
チル)テトラヒドロフランとオクタデシルイソシアネー
トより2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバ
モイルオキシ)メチル]テトラヒドロフランを得た。
【０１４２】次いで、実施例１の２）と同様にして、2-
(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイルオ
キシ)メチル]テトラヒドロフラン(0.76 g)、ピリジン
(0.21ml)およびクロロ炭酸フェニル(0.25 ml)を用いて
反応後、得られた残渣とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジ
アミン(0.25 ml)との反応を行い、無色結晶の標題化合
物(0.65 g)を得た。
【０１４３】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2-1.4 (30H, m), 1.48 (2H,m), 1.66(2H，m)，
1.79 (2H, m), 1.94 (2H, quintet，J=6.8 Hz), 2.22
(6H, s), 2.34 (2H, t，J=6.8 Hz)， 3.15 (2H, q, J=
6.8 Hz), 3.25 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.
6 Hz), 4.0-4.1 (4H, m), 4.75 (1H, brt), 5.54 (1H,
brt)。
【０１４４】実施例２３ (R)-2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイル
オキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)
メチル]テトラヒドロフラン（化合物２３）
【０１４５】
【化４５】 実施例２２で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロ
ピルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカ
ルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロフランを光学分
割することにより標題化合物を得る。
【０１４６】実施例２４ (S)-2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイル
オキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)
メチル]テトラヒドロフラン（化合物２４）
【０１４７】
【化４６】 実施例２２で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロ
ピルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカ
ルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロフランを光学分
割することにより標題化合物を得る。
【０１４８】実施例２５ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチ
ル]テトラヒドロフラン 塩酸塩(化合物２５)
【０１４９】
【化４７】 実施例２２で得られた2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロ
ピルカルバモイルオキシ]メチル}-2-[(オクタデシルカ
ルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロフラン（0.55
g)の酢酸エチル溶液（5 ml）に 4N 塩酸/酢酸エチル(0.
50 ml)を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮
後、残渣を酢酸エチルから再結晶し白色固体の標題化合
物(0.55 g)を得た。
【０１５０】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2-1.4 (30H, m), 1.48 (2H,m), 1.82 (2H，m)，
1.95 (2H, quintet，J=68 Hz), 2.09 (2H, quintet，J=
6.8Hz), 2.82 (6H, s), 3.13 (4H, m)，3.35 (2H, m),
3.88 (2H, t，J=6.3 Hz),3.98-4.09 (4H, m)，4.93 (1
H，brt)，5.89 (1H，brt)，12.10 (1H，brs)。
【０１５１】実施例２６ 2-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル}-2-[(オ
クタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピ
ラン（化合物２６）
【０１５２】
【化４８】 実施例１の１）で得られる2-(ヒドロキシメチル)-2-
[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒド
ロピランを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることに
より2-[(4-クロロブトキシ)メチル]-2-[(オクタデシル
カルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを得
る。本化合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カ
リウムの存在下、還流温度で反応させることにより標題
化合物を得る。
【０１５３】実施例２７ 2-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル}-2-[(オ
クタデシルカルバモイルオキシ)メチル]テトラヒドロフ
ラン（化合物２７）
【０１５４】
【化４９】 2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オクタデシルカルバモイル
オキシ)メチル]テトラヒドロフランを、アセトン中、炭
酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモ-4-クロロ
ブタンと反応させることにより2-[(4-クロロブトキシ)
メチル]-2-[(オクタデシルカルバモイルオキシ)メチル]
テトラヒドロフランを得る。本化合物とジメチルアミン
を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反
応させることにより標題化合物を得る。
【０１５５】実施例２８ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テトラヒ
ドロピラン（化合物２８）
【０１５６】
【化５０】 2,2-ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピランと臭化
オクタデシルのアセトン溶液に、炭酸カリウムを加え、
室温から還流温度で反応することにより2-(ヒドロキシ
メチル)-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テトラヒドロ
ピランを合成する。次に、実施例１の２）と同様にし
て、ピリジン存在下、2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オク
タデシルオキシ)メチル]テトラヒドロピランとクロロ炭
酸フェニルを反応させた後、得られた残渣とN,N-ジメチ
ル-1,3-プロパンジアミンを反応させることにより、標
題化合物を得る。
【０１５７】実施例２９ 2-[(12-シクロヘキシルドデシルオキシ)メチル]-2-{[3-
(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキシ]メ
チル}テトラヒドロピラン（化合物２９）
【０１５８】
【化５１】 2,2-ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピランと1-ク
ロロ-12-シクロヘキシルドデカンのアセトン溶液に、炭
酸カリウムを加え、室温から還流温度で反応することに
より2-[(12-シクロヘキシルドデシルオキシ)メチル]-2-
(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピランを合成する。次
に、実施例１の２）と同様にして、ピリジン存在下、2-
[(12-シクロヘキシルドデシルオキシ)メチル]-2-(ヒド
ロキシメチル)テトラヒドロピランとクロロ炭酸フェニ
ルを反応させた後、得られた残渣とN,N-ジメチル-1,3-
プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物
を得る。
【０１５９】実施例３０ 2-{[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルカルバモイルオキ
シ]メチル}-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テトラヒ
ドロフラン（化合物３０）
【０１６０】
【化５２】 2,2-ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフランと臭化
オクタデシルのアセトン溶液に、炭酸カリウムを加え、
室温から還流温度で反応することにより2-(ヒドロキシ
メチル)-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テトラヒドロ
フランを合成する。次に、実施例１の２）と同様にし
て、ピリジン存在下、2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オク
タデシルオキシ)メチル]テトラヒドロフランとクロロ炭
酸フェニルを反応させた後、得られた残渣とN,N-ジメチ
ル-1,3-プロパンジアミンを反応させることにより、標
題化合物を得る。
【０１６１】実施例３１ 2-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル}-2-[(オ
クタデシルオキシ)メチル]テトラヒドロピラン（化合物
３１）
【０１６２】
【化５３】 実施例２８で得られる2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オク
タデシルオキシ)メチル]テトラヒドロピランを、アセト
ン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモ-4
-クロロブタンと反応させることにより2-[(4-クロロブ
トキシ)メチル]-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テト
ラヒドロピランを得る。本化合物とジメチルアミンを、
アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応さ
せることにより標題化合物を得る。
【０１６３】実施例３２ 2-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル}-2-[(オ
クタデシルオキシ)メチル]テトラヒドロフラン（化合物
３２）
【０１６４】
【化５４】 実施例３０で得られる2-(ヒドロキシメチル)-2-[(オク
タデシルオキシ)メチル]テトラヒドロフランを、アセト
ン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモ-4
-クロロブタンと反応させることにより2-[(4-クロロブ
トキシ)メチル]-2-[(オクタデシルオキシ)メチル]テト
ラヒドロフランを得る。本化合物とジメチルアミンを、
アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応さ
せることにより標題化合物を得る。発毛試験 １） 試験方法 発毛試験は、毛周期の休止期にあるＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒ
ｊマウスを用い、小川らの方法（ノーマル アンド アブ
ノーマル エピダーマル ディファレンシェーション Nor
mal and Abnormal Epidermal Differentiation, M. Sei
ji および I. A. Bernstein 編集、１５９〜１７０頁、
１９８２年、東大出版）により行った。
【０１６５】すなわち、マウスを１群１０匹とし、バリ
カンおよびシェーバーでマウスの背部を３×４ｃｍ剃毛
し、エタノール（対照）および各被験化合物のエタノー
ル溶液（各０.２ｗ／ｖ％）を１日１回、０.１ｍｌずつ
塗布した。各被験化合物の発毛効果は、マウス背部の発
毛部分の面積を測定し、剃毛部分の面積に対する発毛部
分の面積比を毛再生面積率として評価した。 ２） 結果 各被験化合物による３０日後の毛再生面積率を表１に示
す。
【０１６６】
【表１】 製剤例 以下、本発明に従う非限定的な養毛剤の配合例を示す 配合例１ 育毛トニック 化合物１ ０.５重量％ ジオクタン酸ピリドキシン ０.１ パントテニルエチルエーテル ０.２ ヒノキチオール ０.０５ ポリオキシエチレン（１２）ポリオキシプロピレン（６） デシルテトラデシル １.０ １−メントール ０.１ 殺菌剤 適量 １,３−ブチレングリコール ３.０ エタノール ７０.０ 精製水 残余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。 配合例２ 発毛促進用液剤 化合物２２ ０.２重量％ 塩化カルプロニウム １.０ パントテニルエチルエーテル ０.５ 塩酸ジフェンヒドラミン ０.１ ヒノキチオール ０.１ 酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０.１ サリチル酸 ０.２ １−メントール ０.２ グリチルリチン酸 ０.１ ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 １.０ エタノール ７０.０ 精製水 残余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。 配合例３ Ｏ／Ｗ型乳液 （Ａ相） ポリオキシエチレン（６０モル）付加硬化ヒマシ油 ２.０重量％ グリセリン １０.０ ジプロピレングリコール １０.０ １,３−ブチレングリコール ４.０ 化合物２５ ０.１ ポリエチレングリコール１５００ ５.０ （Ｂ相） オクタン酸イソセチル １０.０ スクワラン ５.０ ワセリン ２.０ プロピルパラベン ２.０ （Ｃ相） カルボキシビニルポリマー１％水溶液 ３０.０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０.０３ イオン交換水 ８.３５ （Ｄ相） イオン交換水 ４.５ （Ｅ相） 水酸化カリウム ０.１２ イオン交換水 残余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶
解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。
このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散さ
せた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を
添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキ
サーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。 配合例４ クリーム （Ａ相） Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−テトラデシルアミンオキシド ２.５重量％ 流動パラフィン ５.０ セトステアリルアルコール ５.５ グリセリルモノステアレート ３.０ ポリオキシエチレン(２０モル)２−オクチルドデシルエーテル ３.０ プロピルパラベン ０.３ 香料 ０.１ （Ｂ相） 化合物１ １.０ グリセリン ８.０ ジプロピレングリコール ２０.０ ポリエチレングリコール４０００ ５.０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０.００５ イオン交換水 残余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混
合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。 配合例５ エアゾールスプレー （原液処方） ９５％エタノール ５０.０重量％ グリチルリチン酸 ０.１ 化合物２２ ０.５ センブリエキス ０.１ ラウリル硫酸ナトリウム ０.１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物 ０.５ 乳酸 適量 乳酸ナトリウム 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （充填処方） 原液 ５０.０ 液化石油ガス ５０.０ 〈調製方法〉原液成分を溶解して原液を調製した。この
原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエア
ゾールスプレーを得た。 配合例６ シャンプー (１)ココイルメチルタウリンナトリウム ２.０重量％ (２)ポリオキシレン(８モル)オレイルアルコールエーテル ２.０ (３)ラウリン酸ジエタノールアミド ４.０ (４)エチレングリコール脂肪酸エステル １.０ (５)グリセリン ０.２ (６)メントール ０.１ (７)化合物２５ ０.１ (８)エデト酸２ナトリウム ０.１ (９)香料 適量 (１０)精製水 残余 〈調製方法〉（１０）を７０℃に加熱し、これに（１）
〜（９）の成分を順次添加し、撹拌混合して溶解後、冷
却してシャンプーを得た。 配合例７ リンス （１）ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド １.５重量％ （２）ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ） ３.０ （３）ポリオキシレン(１０モル)オレイルアルコールエーテル １.０ （４）グリセリン ５.０ （５）化合物２２ ０.５ （６）４−tert−ブチル−４'−メトキシベンゾイルメタン 適量 （７）紫外線吸収剤 適量 （１０）精製水 残余 〈調製方法〉（８）に（１）、（３）、及び（４）を加
え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱
溶解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加
え、乳化機により撹拌混合後、冷却してリンスを得た。 配合例８ スカルプトリートメント （原液処方） （１）流動パラフィン ２７.０重量％ （２）ステアリン酸 ５.０ （３）セタノール ５.０ （４）ソルビタンモノオレエート ２.０ （５）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ３.０ （６）化合物１ ０.１ （７）１,３−ブチレングリコール ５.０ （８）防腐剤 適量 （９）精製水 残余 （充填処方） 原液 ５０.０ 液化石油ガス ５０.０ 〈調製方法〉成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）
に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃
に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）
の混合液に添加し、撹拌混合して原液を調製した。この
原液を噴射剤とともに缶に充填し、スカルプトリートメ
ントを得た。
【０１６７】
【発明の効果】本発明によれば新規２,２−二置換環状
エーテル誘導体が提供され、これらの誘導体は優れた発
毛促進効果、育毛効果を有し、ヒトの頭皮の脱毛の治療
・改善、脱毛の予防に極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/35 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０１ 31/40 ６０４ 31/40 ６０４ 31/415 ６１２ 31/415 ６１２ 31/445 ６０１ 31/445 ６０１ ６１１ ６１１ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 309/06 Ｃ０７Ｄ 309/06 405/12 405/12 (72)発明者 福西 宏忠 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式会 社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 辻 善春 神奈川県横浜市港北区新羽町1050 株式会 社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 渡辺 正純 兵庫県川西市清和台西２丁目４番地の54 Ｆターム(参考） 4C037 CA08 CA20 4C062 AA03 AA06 4C063 AA01 BB07 CC78 DD03 DD04 DD10 DD25 EE10 4C083 AA112 AB032 AB282 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC172 AC182 AC212 AC242 AC302 AC312 AC352 AC392 AC432 AC442 AC482 AC532 AC552 AC562 AC642 AC692 AC772 AC782 AC841 AC842 AC852 AD042 AD052 AD092 AD152 AD532 AD552 AD632 AD662 CC36 CC38 CC39 DD08 DD27 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BC07 BC21 BC38 BC50 BC73 GA02 GA07 GA09 MA01 ZA92

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、置換されていてもよ
    い、Ｃ1-30の炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原
    子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または
    ６員環の置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ3は
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル
    基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基
    または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、ａ
    およびｂはそれぞれ独立して０または１を示し、そして
    ｍは１または２を示す］で表わされる化合物またはその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＣ1-30の炭化水素基である請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が置換されていてもよいアミノ基で
    置換されたＣ1-30の炭化水素基である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が一般式 【化２】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立して水素原子、置換さ
    れていてもよいＣ1-5のアルキル基、あるいはそれらが
    結合する窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄原子
    ならびにＣ1-3アルキル基または水素原子が結合してい
    てもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を３個まで含
    んでもよい５または６員環の置換されていてもよい複素
    環基を形成する原子団であり、ｎは１〜１０の整数を示
    す］である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物またはその塩を有
    効成分とする養毛剤。
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US5229377A (en) * 1990-06-19 1993-07-20 Sandoz Ltd. Process for the preparation of the (R) stereoisomer of the monobutyric ester of 2,2-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran, its use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds, and certain specific stereoisomers produced thereby

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