WO2000063198A1 - Derives d'ether cyclique 2,2-bisubstitue et toniques capillaires contenant ces derniers - Google Patents

Derives d'ether cyclique 2,2-bisubstitue et toniques capillaires contenant ces derniers Download PDF

Info

Publication number
WO2000063198A1
WO2000063198A1 PCT/JP2000/002377 JP0002377W WO0063198A1 WO 2000063198 A1 WO2000063198 A1 WO 2000063198A1 JP 0002377 W JP0002377 W JP 0002377W WO 0063198 A1 WO0063198 A1 WO 0063198A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
methyl
reaction
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/002377
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Kobayashi
Hirotada Fukunishi
Yoshiharu Tsuji
Masazumi Watanabe
Original Assignee
Shiseido Company, Ltd.
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Company, Ltd., Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Shiseido Company, Ltd.
Priority to AU38365/00A priority Critical patent/AU3836500A/en
Publication of WO2000063198A1 publication Critical patent/WO2000063198A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives, and more specifically, to novel compounds in which the 2-position of tetrahydropyran or tetrahydrofuran is substituted by two organic groups, and a hair restorer containing them as active ingredients.
  • Certain cyclic ether diol derivatives having a lower alkyl carbonyl or a lower rubamoyl group containing an alkyl moiety or an ammonium moiety via the two methylol groups on the carbon atom of the trimethylene oxide ring, respectively, are known. Some of them have been shown to have a strong antagonistic activity against platelet activating factor (PAF) (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-510306 or WO94Z04444). ) o
  • PAF platelet activating factor
  • the present inventors have synthesized 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives that can be classified as cyclic ether diol derivatives but can be clearly distinguished by using a tetrahydric silane ring or a tetrahydrofuran ring as a basic skeleton. It has been found that it has an excellent hair-growing action. That is, the present invention is based on such knowledge. According to the present invention, the general formula (I)
  • R 1 and R 2 independently represent an optionally substituted d-so hydrocarbon group or 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group or an optionally substituted
  • a and b each independently represent 0 or 1
  • m represents 1 or 2.
  • the hydrocarbon group Cno represented by RR 2 for example, alkyl groups, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 - Aruke two Honoré group 1 (), C 2 Examples thereof include an alkynyl group of -10, a cycloalkenyl group of 030, an arylene group of C 6 -14 and an aralkyl group of C 7 —i 6 .
  • alkyl group of d-30 examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, Linear alkyl such as nonadecyl, icosyl, henicosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl, pentacosyl, hexacosyl, heptaconyl, cytacosyl, nonacosyl, triacontyl; etc .; Pentyl, 3-methylpentyl, 4-isopropyl, 4-ethylpentyl, 6-methyldecyl, 9-methyldecyl, 6-e
  • cycloalkyl group C 3 -8 such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • C 2 - The 10 alkynyl group, for example Echiniru, 2-propynyl, to 3-key Cynyl and the like.
  • Examples of the C 6-! 4 aryl group include phenyl and naphthyl. Also C 7 - The 1 6 Ararukiru group, for example benzyl, Fuweniruechiru etc. like et be.
  • the hydrocarbon group in the definition of RR 2 is a substituent plurality, for example, 1 to any substitutable position in their carbon chain or in the carbon chain may and five child.
  • I haloalkyl e.g. Jifuruoromechi Le, triflumizole Ruo Russia methyl, Torifuruo Roechiru, etc. trichloro port Echiru
  • Arukanoiru e.g. Asechiru etc.
  • -e alk noisy Rua amino e.g. Asechiruamino, Puropionirua amino, etc.
  • C Bok 3 0 alkylamino e.g. methylcarbamoyl Ruamino, Echiruamino, n- propylamino , Isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino, nonylamino, desilamino, pendecylamino, dodecylamino, tridecinoleamino, tetrade Silamino, pentadecylamino, hexadecylamino, heptadecylamino, octadecylamino,
  • substituent of the hydrocarbon group include a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, for example, pyrrolidyl, Piperidyl, morpholino, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl , 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1.2, 3- or 1,2.4-triazolyl, 1H or 2 H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, imidaquinolyl, indolyl and the like.
  • pyrrolidyl Piperidyl, morpholino, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-
  • These heterocyclic groups are usually substituted with d-2 hydrocarbon groups. Further, these heterocyclic groups may have 1 to 4 substituents. Specific examples of such substituents include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, for example, methyl, Echiru, propyl, C physician 4 alkyl isopropyl etc., and for example 0-, m-, or p- Kurorofuenokishi, 0-, m-, or p- Buromofue halogeno Nof We Roh alkoxy such as phenoxy and the like .
  • substituents include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, for example, methyl, Echiru, propyl, C physician 4 alkyl isopropyl etc., and for example 0-, m-, or p- Kurorofuenokishi, 0-, m-, or p- Buromofue halogeno Nof We Roh alkoxy such
  • C! - 3 0 hydrocarbon groups embodiment a is above C 3 - 8 of the consequent opening alkyl, C 3 -, 0 of shea Kuroarukeniru, C 6 - preferably of 1 Ararukiru group beta - 1 4 of Ariru or c 7
  • substituents include methyl, Echiru, propyl, isopropyl, can be mentioned C doctor 4 alkyl groups butyl, may have four to them 1 to.
  • the substituent of the hydrocarbon group in the definition of R 2 is C 3 - When a Shikuroa alkyl group having 8, the hydrocarbon group C 6 -! It is preferably a straight-chain alkyl group of 4 .
  • heterocyclic group represented by R 1 and R 2 include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as 2-, 3- or 4-pyridyl or 2-, 3- or 4-piridyl.
  • a ring or an alicyclic heterocyclic ring can be mentioned.
  • These heterocyclic groups may be substituted with halogen, C 4 alkyl, or oxo.
  • R 1 is C physician 30 hydrocarbon group, preferably a C doctor 30 alkyl group
  • R 2 is replaced with a good amino group which may be substituted
  • a compound having 30 hydrocarbon groups or a salt thereof is particularly preferred.
  • R 2 is a general formula
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted d-5 alkyl group, and n is an integer of 1 to 10] or a salt thereof.
  • No. R 4 and R 5 are the same or different and are preferably d- 3 alkyl. Examples of the substituent of the alkyl group include a hydroxyl group.
  • R 4 and R 5 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. Specifically, R 4 and R 5 may combine to form a tetramethylene or pentamethylene chain. R 4 and R 5 may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring via another hetero atom (for example, oxygen, nitrogen, sulfur atom, etc.) in addition to the nitrogen atom to which they are bonded. Good.
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring for example, a 5- or 6-membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R 4 and R 5 may combine to form a tetramethylene or pentamethylene chain.
  • R 4 and R 5 may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring via another hetero atom (for example, oxygen, nitrogen, sulfur atom, etc.) in addition to the nitrogen atom to which they are bonded. Good
  • alkyl group in the definition of R 3 for example methyl, E chill, propyl, butyl, the pentyl - 5 alkyl group and the like.
  • Alkyl C 1-5 such as this is, for example carboxyl, lower (C, - 5) alkoxycarbonyl (e.g. main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Puropokishikaru Boniru, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl Ruo alkoxycarbonyl) substituted by such It may be.
  • the Ashiru group in the definition of R 3, for example, formyl, C 2 - 5 of the lower Arukanoiru e.g.
  • alkoxycarbonyl group examples include a lower alkoxycarbonyl group of Ci- 5 such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and pentyloxycarbonyl.
  • the optionally substituted carbamoyl groups in the definition of R 3 include, for example, carbamoyl, lower (C i- 5 ) alkyl carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl), di one lower (C Bok 5) Al kills force Rubamoiru (e.g.
  • dimethylcarbamoyl dimethylcarbamoyl, methyl E Ji carbamoyl, Jefferies Ji carbamoyl, methyl propyl force Rubamoiru), 3-7-membered cyclic amino-carbonyl (for example (aziridine one 1 one r Le) carbonyl, (azetidine-1-1-yl) carbonyl, (pyrrolidine-1-1-yl) carbonyl, (piperidino-carbonyl), (piperazin-1-1-yl) carbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl ) And the like.
  • cyclic amino-carbonyl for example (aziridine one 1 one r Le) carbonyl, (azetidine-1-1-yl) carbonyl, (pyrrolidine-1-1-yl) carbonyl, (piperidino-carbonyl), (piperazin-1-1-yl) carbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbony
  • R 3 together with R 2 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, may be bonded to oxygen and sulfur atoms, and may be bonded to a C, -3 alkyl group or a hydrogen atom. It may be an atomic group forming a 5- or 6-membered optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group which may contain up to three heteroatoms.
  • Specific examples of the 5- or 6-membered substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group include the heterocyclic groups exemplified as the substituents of the C and -30 hydrocarbon groups of RR 2 above. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group among the ring groups, and those described below.
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group of the general formula
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or a nitrogen atom to which a d-g alkyl group or a hydrogen atom is bonded
  • R 3 is a hydrogen atom or a C, - lower Arukanoiru preferably 5, more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are each linked via an ether bond, and when a and b are 1, R and urethane bond (1 OCONH—), and R 2 is connected via one OCONR 3 —.
  • a compound in which one of a and b is 0 and the other is 1 is also included in the compound of the general formula (I).
  • the compound of the general formula (I) When the compound of the general formula (I) has one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, they may be in the form of a racemate or a mixture of diastereomers, or any one of them.
  • the compound of the general formula (I) In the case where the compound of the general formula (I) has a basic group such as an amino group or an imino group in the molecule, the compound of the general formula (I) is included in the compound of the present invention. It can be an acid addition salt.
  • Such salts include pharmacologically or cosmetically or dermatologically acceptable inorganic acid salts, such as hydrohalides, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphoric acids Salts, or organic acid salts, such as acetate, propionate, hydroxyacetate, 2-hydroxypropionate, 2-oxopropionate, ethanenate, panpanate, butanedioate, Examples include methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate, 2-hydroxybenzoate, citrate and oxalate.
  • hydrohalides such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphoric acids Salts
  • organic acid salts such as acetate, propionate, hydroxyacetate, 2-hydroxypropionate, 2-oxopropionate, ethanenate, panpanate, butaned
  • the compound of the general formula (1) has an acid group such as a sulfoxyl group or a sulfo group in the molecule, its ammonium salt, alkali metal salt (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt) or organic salt group And salts with amino acids such as arginine and lysine salts.
  • an acid group such as a sulfoxyl group or a sulfo group in the molecule
  • its ammonium salt for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt
  • organic salt group for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt
  • salts with amino acids such as arginine and lysine salts.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be an anhydrate or a hydrate.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced using a reaction known per se, according to the following reaction scheme, or by a modification thereof.
  • a and b in the general formula (I) are each an integer 1
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 2 in the general formula (I) is a group (R 2 ′) other than the formula (CH 2 ) nNR 4 R 5 , for example, instead of the compound of the formula (VII) in the reaction scheme AA,
  • HNR 3 R 2 ' Can be used to produce the desired compound.
  • the general indicators, although not binding, are as follows.
  • R 4 and R 5 may be substituted (when it is a 5- alkyl group, it is convenient to use the reaction scheme AA, AB, AE or AF.
  • R 4 either is an optionally substituted C 5 - a 5 alkyl group, when the other is hydrogen atom, according to reaction scheme AD.
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached may be bound to oxygen and sulfur atoms, as well as C, -3 alkyl groups or hydrogen atoms! ⁇ , Selected from nitrogen atoms
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached may be bound to oxygen and sulfur atoms, as well as C, -3 alkyl groups or hydrogen atoms! ⁇ , Selected from nitrogen atoms
  • AA, AB or AF it is convenient to use the reaction scheme AA, AB or AF. It is.
  • compound (II) is obtained by a condensation reaction of compound (II) with isocyanate (IV) or a reaction with amine (V). Similarly, reaction of compound (II) with isocyanate (VI) or amine (VII) gives compound (VIII).
  • reaction accelerator for example, acid such as polon trifluoride ethyl etherate, hydrochloric acid, aluminum chloride, dialkyltin dichloride, dialkyltin acetate, or triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, Bases such as pyridine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylbiperidine and sodium acetate are used.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , Amides such as ⁇ -dimethylacetamide are used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used. Specifically, for example, by reacting compound ( ⁇ ) with isocyanate (IV) or (VI) in a solvent such as dichloromethane using triethylamine as an additive at a temperature ranging from 0 ° C to room temperature. Objectives can be achieved.
  • reaction accelerator for example, bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, and sodium carbonate are used.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, and are usually in the range of 15 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • pyridine, N, N-diisopropylethylamine, etc. are used as reaction accelerators, and the compound ( ⁇ ) is chromatographed in a solvent such as chloroform and dichloromethane at a temperature ranging from 15 ° C to room temperature.
  • the desired carbonate derivative is reacted with an amine (V) or (VII) in a solvent without solvent or in a solvent such as chloroform and dichloromethane at room temperature to 100 ° C to achieve the intended purpose. Can be achieved.
  • compound (1-1) of the present invention can also be obtained by reacting compound (IX) with amine (X), usually in the presence of a base.
  • L 1 in the compound (IX) means an atom or a group which easily substitutes for nitrogen, for example, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group and the like.
  • the definition of L 1 is the same in the following.
  • the base for this reaction for example, inorganic bases such as potassium carbonate, hydroxylated lime, sodium hydroxide and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine and pyridine are used.
  • toluene, ether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, acetone, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • potassium carbonate is used as a base, and in a solvent such as acetone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and the like, from room temperature. The purpose can be achieved by performing the reaction within the range of the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (I-la) of the present invention can be obtained by subjecting the amino protected compound (XI) to a deprotection reaction.
  • L 2 and L 3 in the compound (XI) mean an amino protecting group, and any protecting group can be used as long as the purpose of the present reaction scheme is not violated.
  • One of the protecting groups is a tert-butyloxycarbonyl group.
  • Amino protecting groups such as sulfonyl-type protecting groups such as diphenylethanesulfonyl group, and alkyl-type protecting groups such as benzyl group, trityl group and 9-phenylfluorenyl group, and the other is hydrogen It may be an atom or a phthalimid-type amino protecting group formed by L 2 and L 3 .
  • the definitions of L 2 and L 3 are the same in the following.
  • This deprotection reaction had Amino protecting group can be used a variety of publicly known methods depending on the type of L 3. Specifically, for example, when L 2 is a benzyloxycarbonyl group and L 3 is a hydrogen atom, palladium-carbon is used as a catalyst in a solvent such as ethanol or ethyl acetate under a hydrogen gas atmosphere. The purpose can be achieved by performing the reaction in a range from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In the case of a phthalimido-type amino protecting group formed by combining L 2 and L 3 together, hydrazine is used as a deprotecting agent and the reaction is carried out in ethanol at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent. By doing so, the purpose can be achieved.
  • reaction scheme AD compound (I-la) is reacted with halide (XII) in the presence of a base, or compound (I-la) and a carbonyl compound corresponding to R 4 are subjected to a reductive alkylation reaction. By doing so, the compound of the present invention (I-lb) is obtained.
  • X in the compound (XII) represents a halogen atom. The definition of X is the same in the following.
  • the base may be, for example, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as aluminum and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine and pyridine are used.
  • the purpose is achieved by using potassium carbonate as a base and carrying out the reaction in a solvent such as acetate or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent. can do.
  • examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, hydroxide hydroxide and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, hydroxide hydroxide and sodium hydroxide
  • organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • the objective is achieved by using triethylamine or pyridine as a base and performing the reaction in a solvent such as dichloromethane or benzene at a temperature ranging from 0 ° C. to room temperature.
  • the reductive alkylation reaction can be carried out by condensing the compound (I-la) with the carbonyl compound corresponding to R 4 and reducing the resulting imine or imminium ion with a reducing agent.
  • a reducing agent for example, sodium cyanoborohydride or the like may be used, or the reaction may be performed under catalytic reduction conditions using palladium or the like as a catalyst.
  • a reaction with a carbonyl compound corresponding to is carried out in a solvent such as ethanol from room temperature to the reflux temperature of the solvent. Can be achieved.
  • compound (1-1) of the present invention can be obtained by reacting compound (I-lb) with halide (XIII) in the presence of a base.
  • This reaction can be carried out by a method according to the above Reaction Scheme AD.
  • the compound of the present invention wherein R 4 and R 5 are the same is obtained by reacting the compound of the present invention (I-la) with about 2 equivalents of a halide (XII) in the presence of a base.
  • XII a halide
  • This reaction can be carried out by a method according to the above-mentioned reaction scheme AD.
  • Isocyanate (IV) or (VI) in Reaction Scheme AA is commercially available It can be prepared, or each can be produced according to the following reaction scheme AG or reaction scheme AH.
  • the amine (V) is reacted with phosgene, diphosgene, triphosgene or the like in the presence or absence of a base, or the carboxylic acid (XIV) is reacted with diphenylphosphoryl azide or the like in the presence of a base. By doing so, isocyanate (IV) is obtained.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or the like is used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and ⁇ , ⁇ -dimethylform.
  • Amides such as amide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide and the like are used.
  • reaction temperature and reaction time may be varied according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually carried out within the range of ⁇ 15 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • carboxylic acid (XIV) and diphenylphosphoryl azide are used in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent using triethylamine as a base.
  • the object can be achieved by carrying out the reaction described above.
  • reaction scheme AH in amine (VII) or carboxylic acid (XV)!
  • Isocyanate (VI) when R 5 has a tertiary amine structure together with the nitrogen atom to which it is attached Isocyanate (VI) can be obtained from amine (VII) or carboxylic acid (XV) by a method according to Reaction Scheme AG.
  • compound (III) is obtained by an addition reaction of compound (II) with isocyanate (IV) or a reaction with amine (V).
  • the starting compound (IX) is obtained by reacting the compound (II) with the isocyanate (XVI) or the amine (XVII). All of these reactions can be carried out by a method according to the first step of the above-mentioned reaction scheme AA.
  • compound (XVIII) is obtained by reacting compound (II) with isocyanate (XVI) or amine (XVII). By reacting the compound (XVIII) with the isocyanate (IV) or the amine (V), the starting compound (II) is obtained.
  • Reaction Scheme AI which is the starting compound in Reaction Scheme AI, is commercially available or, as shown in Reaction Scheme AJ below, can be converted from amine (XVII) or carboxylic acid (XIX) to Reaction Scheme AG. Manufactured by a similar method.
  • compound (II) is obtained by addition reaction of compound (II) with isocyanate (IV) or reaction with amine (V).
  • the compound (II) is reacted with the isocyanate (XX) or the amine (XXI) to obtain the starting compound (XI). All of these reactions can be performed by a method according to the first step of Reaction Scheme AA described above.
  • compound (XXII) is obtained by reacting compound (II) with isocyanate (XX) or amine (XXI).
  • the starting compound (XI) is obtained by reacting the compound (XXII) with the isocyanate (IV) or the amine (V).
  • reaction scheme AL Isocyanate (XX), which is a starting compound in reaction scheme AK, is produced from amine (XXI) or carboxylic acid (XXIII) by a method according to reaction scheme AG, as shown in reaction scheme AL below.
  • Reaction scheme AL is shown in reaction scheme AL below.
  • reaction scheme BA The compound of the present invention represented by the above formula and (1-2) can be produced, for example, using a reaction known per se shown in the following reaction scheme BA'BC.
  • Reaction scheme BA Reaction scheme BA
  • the compound (1-2) of the present invention can be obtained by alkylating the hydroxyl group of the compound (III) obtained in the reaction scheme AA.
  • This reaction can be carried out by a substitution reaction between compound (III) and halide (XXIV) or sulfonic acid ester (XXV), or, when n is 3 or more, an addition reaction with argen (XXVI). .
  • substitution reaction with the halide (XXIV) is carried out by converting the compound (III) into the corresponding alkoside using sodium metal, sodium hydride and the like, followed by the halide (XXIV) Or the compound ( ⁇ ) and the halide (XXIV) may be reacted directly in the presence of a base.
  • a base in this case, sodium amide, potassium carbonate, sodium hydroxide, barium oxide, silver oxide and the like are used.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide; Amides such as luamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • the reaction temperature and reaction time may be varied depending on the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the object can be achieved by reacting compound (II), halide (XXIV) and lithium carbonate in acetone at room temperature to reflux temperature.
  • benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, water, etc. are used as solvents.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the raw material compounds and reagents to be used.
  • Sulfonate (XXV) is easily synthesized from the corresponding alcohol and P-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine. Specifically, for example, at 0 ° C.
  • Ar represents a 4-methylphenyl group or a naphthyl group, which is the same in the definition of Ar below.
  • the compound (1-2) of the present invention can also be obtained by performing a substitution reaction in the same manner as above except that the ester compound is used instead of the sulfonic acid ester (XXV).
  • the ester compound is used instead of the sulfonic acid ester (XXV).
  • a carbonic acid ester, a trichloroacetimidate, etc. corresponding to the compound (XXV) can be used.
  • the addition reaction with argen (XXVI) is carried out in the presence of an acid catalyst.
  • an acid catalyst hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride, trifluoromethanesulfonic acid, tetrafluoroboric acid and the like are used.
  • Organic metallization such as sodium methoxide instead of acid catalyst Compounds can also be used.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent include benzene, tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like. Used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually carried out in the range of ⁇ 100 ° C. to 200 ° C.
  • the object can be achieved by adding trifluoromethanesulfonic acid to a dichloromethane solution of the compound (III) and the argen (XXVI) at ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the compound (XXX) is obtained by alkylating the hydroxyl group of the compound (III) obtained in the reaction scheme AA.
  • This reaction is carried out in the same manner as in Reaction Scheme BA above, in which the compound (III) is replaced with a halide (XXVII) or a sulfonate (XXVIII), or when ⁇ is 3 or more, with an argen (XXIX). It can be performed by an addition reaction.
  • compound (XXX) is reacted with amine (X) in the presence of a base to give compound (1-2) of the present invention. This reaction can be performed by a method according to Reaction Scheme AB.
  • an amino-protected compound (XXXIV) is obtained by alkylating the hydroxyl group of the compound (III).
  • the compound (III) is substituted with a halide (XXXI) or a sulfonate (XXXII), or, when n is 3 or more, with an alkane ( ⁇ ). It can be performed by an addition reaction.
  • the amino-protected compound (XXXIV) is subjected to a deprotection reaction by a method similar to the aforementioned Reaction Scheme AC, whereby R 4 and R 5 are both hydrogen atoms.
  • Invention compound (I-2a) can be obtained.
  • the present compound (I_2a) can be led to the compound (1-2) of the present invention by a method according to the above reaction schemes AD to AF.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I-3) can be produced, for example, using a reaction known per se shown in the following reaction schemes CA to (C).
  • compound (XXXVIII) is obtained by alkylating the hydroxyl group of compound (II). This reaction can be carried out by a substitution reaction between compound ( ⁇ ⁇ ) and halide (XXXV) or sulfonic acid ester (XXXVI), or an addition reaction with allene (XXXVII) in the same manner as in the above Reaction Scheme BA.
  • R 1 ′ in the compound (XXXVII) means a group having two carbon atoms less than the desired chain length of R 1 .
  • the compound (XXXVIII) is reacted with the isocyanate (VI) or the amine (VII) in the same manner as in the second step of the reaction scheme AA, whereby the compound of the present invention ( 1-3) can be led.
  • the compound (XXXVIII) obtained in the above reaction scheme CA is reacted with the isocyanate (XX) or the amine (XXI) in the same manner as in the second step of the reaction scheme AK.
  • Amino protected compound (XL) Can be led to.
  • the amino-protected compound is subjected to a deprotection reaction in the same manner as in the above Reaction Scheme AC, to obtain a compound (I-3a) of the present invention in which R 4 and R 5 are both hydrogen atoms. be able to.
  • the present compound (I-3a) can be led to the present compound (1-3) by a method according to the above reaction schemes AD to AF.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I ⁇ ) can be produced, for example, using a reaction known per se shown in the following reaction schemes DA to DC.
  • the compound (1-4) of the present invention can be obtained by alkylating the compound (XXXVIII).
  • the intermediate (XLI) is obtained by alkylating the compound (XXXVIII), and then the compound (1-4) of the present invention is obtained by performing a substitution reaction with the amine (X). Can be.
  • reaction scheme DC alkylation of compound (XXXVIII) can lead to protected amino compound (XLII).
  • the compound (I-4a) of the present invention in which R 4 and R 5 are both hydrogen atoms, can be obtained by subjecting the amino protected compound (XLII) to a deprotection reaction. Further, the present compound (I-4a) can be led to the present compound (1-4) by a method according to the above-mentioned reaction schemes AD to AF.
  • the compound represented by the general formula (I) has a basic group such as an amino group or an imino group in a molecule, the formation of an acid addition salt between the compound and an inorganic acid or an organic acid is appropriately determined. It is carried out by a salt formation reaction known per se, such as mixing and contacting both in a solvent. Can be.
  • the solvent may be water or a water-miscible organic solvent such as d- 5 lower alcohol (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), acetone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and acetonitrile.
  • a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxyl group or a sulfone group in the molecule
  • the formation of a base addition salt between the compound and an inorganic base or an organic base is carried out by forming the above-mentioned acid addition salt.
  • the reaction can be carried out by bringing them into contact with each other in a solvent used for the salt reaction. These salt formation reactions are carried out at a temperature at which the compound of the general formula (I) and the acid or base are dissolved in the solvent, and which does not adversely affect the pharmacological activity of the compound of the general formula (I). .
  • the compound of the general formula (I) or a salt thereof provided in the present invention is referred to as so-called androgenetic alopecia or androgenic alopecia.
  • androgenetic alopecia or androgenic alopecia Can be safely administered to mammals (eg, humans) in preventing or treating pathological alopecia such as alopecia areata, pityriasis alopecia, and seborrheic alopecia .
  • the amount of the 2,2-disubstituted cyclic ether derivative or a salt thereof of the present invention should be appropriately determined according to sex, age, degree of symptoms such as hair loss and light hair, etc. 0.0 1-2 O mg Z cm 2 is applied to the scalp once or several times a day per adult.
  • the 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives or salts thereof of the present invention can be used as pharmaceuticals, quasi-drugs, or cosmetic preparations for the purpose of promoting hair growth, promoting hair growth, or preventing hair loss. It can be used, and in this case, the dosage form can be arbitrarily selected as long as the dosage form can exert the effects of the present invention. And the like. These preparations can be prepared by a method known per se. At that time, in these preparations, in addition to the 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives or salts thereof according to the present invention, excipients or pharmaceuticals commonly used in the field of pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics are used.
  • Diluents or auxiliaries in particular, various components that can be blended with the hair restorer can be blended.
  • those that can be incorporated into the preparation of the present invention include, in addition to various medicinal ingredients, alcohols, oils, surfactants, fragrances, chelating agents, humectants, water, and stable substances. Agents and the like.
  • extracts such as peppermint, Altea, seaweed, Cordyceps sinensis, buttonpi, hops, okuinin, Alniki, coriander, carrot, kujin, assembly, etc.
  • higher fatty acids solid paraffin
  • liquid paraffin Oils such as silicone oil, squalane, glyceryl monooleate, etc .
  • humectants such as hyaluronic acid, propylene glycol, maltitol, atelocollagen, sodium lactate, etc.
  • nicotinic acid ⁇ Mi de benzyl nicotinate
  • vitamin E Asete Ichito Cal chloride Puroniumu
  • Sen pre extracts vasodilators such as acetylcholine derivatives, serine, Mechionin, amino acids such as arginine, vitamin B 6, Contact vitamin E And derivatives thereof, vitamins such as biotin, pantothenic acid and its derivatives glycyrrhetinic acid and its derivatives, nicotinic acid esters such as benzyl nicotinate, skin function enhancers such as cepharanthin, female hormones such as estradiol, and the like.
  • Antibacterial agents such as hinokitiol, hexachlorophene, benzalkonium chloride, cetylpyridinium glolide, pedesilenic acid, trichlorocarbanilide and bitionol, cooling agents such as menthol, salicylic acid, zinc and its derivatives, milk acid and its alkyl esters, etc.
  • Organic acids such as citric acid, polyhydric alcohols such as glycerin, fragrances, antioxidants, ultraviolet absorbers, pigments, ethanol, water, etc. can be appropriately blended within a range that does not impair the effects of the present invention. .
  • Triethylamine (208 mg) and octadecyl isocyanate (505 mg) were added to a methylene chloride solution (5 ml) of 2,2-bis (hydroxymethyl) tetrahydropyran (250 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. did.
  • Example 1 The 2- (hydroxymethyl) -2-[(octadecylcarbamoyloxy) methinole] tetrahydropyran obtained in 1) of Example 1 in the same manner as 2) in Example 1 was The title compound is obtained by reacting the obtained residue with 3-piperidinopropylamine in the presence of gin and reacting with phenyl carbonate.
  • This compound is subjected to a catalytic reduction reaction in the presence of 10% Pd-C to obtain 2 _ [(octadecylcalvamoyloxy) methyl] -2-[[3-piperazinylpropyl-propylbamoyloxy) methyl] tetrahydropyran. Then, the title compound is obtained by hydrochlorination of this compound in the same manner as in Example 4.
  • Example 2 The 2- (hydroxymethyl) -2-[(octadecylcarbamoyloxy) methyl] tetrahydropyran obtained in 1) of Example 1 was converted in the same manner as 2) of Example 1 in the presence of pyridine.
  • the title compound is obtained by reacting the obtained residue with 1- (3-aminopropyl) -4-methylbiperazine.
  • the hair growth test was carried out using C3HZHeNC rj mice in the telogen phase of the hair cycle, according to the method of Ogawa et al. 159-170, 1982, The University of Tokyo Press). That is, each mouse consisted of 10 mice, the back of the mouse was shaved 3x4 cm with a clipper and a sliver, and ethanol (control) and an ethanol solution of each test compound (0.2 w / V% each) were given once a day. 0.1 ml was applied. The hair growth effect of each test compound was determined by measuring the area of the hair growth part on the back of the mouse and evaluating the area ratio of the hair growth part to the area of the shaved part as the hair regeneration area ratio.
  • Table 1 shows the hair regrowth area ratio after 30 tests for each test compound. Compound number Hair regeneration area (%) Control 0
  • Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve, and the water-soluble components were dissolved in purified water.
  • the aqueous solution was added to the ethanol solution to make it homogeneous, followed by filtration.
  • Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve the components.
  • the water-soluble components were dissolved in purified water, an aqueous solution was added to the ethanol solution, and the mixture was filtered.
  • phase A and B were each dissolved by heating at 60 ° C, mixed, and homomixed to prepare a gel.
  • Phase D was gradually added to this gel and dispersed with a homomixer.
  • the pre-dissolved phase C was added to the gel dispersion, and the pre-dissolved phase E was further added and emulsified with a homomixer to obtain a mold emulsion.
  • N, N-Dimethyl-2-tetradecylamine oxide 2.5% by weight Liquid paraffin 5.0 Cetostearyl alcohol 5.5 Glyceryl monostearate 3.0 Polyoxyethylene (20 mol) 2-Cutyldodecyl ether 3.0 Propylparaben 0.3 Perfume 0.1
  • the phases A and B were each dissolved by heating, mixed, and emulsified with a homomixer to obtain a cream.
  • a stock solution was prepared by dissolving the stock solution components. This undiluted solution was filled in a can, and after mounting a valve, gas was charged to obtain an aerosol spray.
  • (1), (3), and (4) were added to (8), and the mixture was heated to 70 ° C to obtain an aqueous phase.
  • the other components were dissolved by heating and heated to 70 ° C to obtain an oil phase.
  • the oil phase was added to the water phase, and the mixture was stirred and mixed by an emulsifier, and then cooled to obtain a rinse.
  • Components (5) to (6) were dissolved in components (1) to (4), heated to 80 ° C to dissolve uniformly, and then cooled to 30 ° C. This was added to a mixture of components (7) to (9) at 30 ° C., and the mixture was stirred and mixed to prepare a stock solution. This stock solution was filled into a can with a propellant to obtain a scalp treatment.
  • novel 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives are provided. These derivatives have an excellent hair growth promoting effect and a hair growth effect, and are used for the treatment and improvement of hair loss on human scalp and the prevention of hair loss. It is extremely useful. Therefore, it can be used in the cosmetics or pharmaceutical manufacturing industries.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

明 細 書
2 , 2—二置換環状エーテル誘導体およびその養毛剤 技術分野
本発明は、 2 , 2—二置換環状エーテル誘導体に関し、 より具体的にはテトラ ヒドロピランもしくはテトラヒドロフランの 2位が有機基 2個により置換された 新規化合物、 およびそれらを有効成分とする養毛剤に関する。
技術背景
トリメチレンォキシド環の炭素原子上の 2個のメチロール基をそれぞれ介して アルキル力ルバモイル基およびアンモニゥム部分を含む低級アルキルカルボニル もしくは力ルバモイル基を有する環状エーテルジオール誘導体のある種のものは 公知であり、 それらのいくつかは、 血小板活性化因子 （PAF) の強力な拮抗活性 を有することが示されている （特表平 6— 5 1 0 3 0 6号または WO 9 4 Z 0 0 4 4 7 ) o
発明の開示
本発明者らは、 環状エーテルジオール誘導体に分類できるものの、 テトラヒド 口ビラン環またはテトラヒドロフラン環を基本骨格とすることで明確に区別でき る 2 , 2—二置換環状エーテル誘導体を合成し、 該誘導体が優れた養毛作用を有 することを見い出した。 すなわち、 本発明はかような知見に基づくものである。 本発明によれば、 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
式中、 R 1および R 2は独立して、 置換されていてもよい d -soの炭化水素基また は酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたへテ口原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R 3は水素原子、 置換されて いてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 フヱノキシカルボ 二ル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞ れ独立して 0または 1を示し、 そして mは 1または 2を示す、
で表わされる化合物またはその塩が提供される。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ I) の定義において、 R R2で示される Cnoの炭化水素基として は、 例えば のアルキル基、 C3— 8のシクロアルキル基、 C2-1()のァルケ二 ノレ基、 C2-10のアルキニル基、 〇3 0のシクロアルケニル基、 C6-14のァリーノレ 基または C 7— i 6のァラルキル基を挙げることができる。
d -30のアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ぺ ンチル、 へキンル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシ ル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル、 へニコシル、 ドコシル、 トリコシル、 テ トラコシル、 ペンタコシル、 へキサコシル、 ヘプタコンル、 才クタコシル、 ノナ コシル、 トリアコンチル等の直鎖アルキル；例えばィソプロピル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4—イソ力プリル、 4—ェチルペンチル、 6—メチルデシル、 9—メチルデシル、 6—ェチルノニル、 5—プロピルォクチル、 11—メチルドデシル、 12—メチ ノレドデシル、 4ーメチルテトラデシル、 13—メチルテトラデシル、 14—ェチ ルへキサデシル、 10—メチルォクタデシル、 15—ェチルペンタデシル、 10 —メチルドコシル、 2—ペンチルォクタデシル、 22—メチルトリコシル、 12 —へキシルォクタデシル、 6—メチルテトラコシル、 24—メチルヘプタコンル、 2—デシルへキサデシル、 2—ノニルォクタデシル、 2— .ドデシルォクタデシル、 3—メチルテトラコシル、 3—メチルトリコシル等の分岐アルキル基が挙げられ る。
好ましい 30アルキル基としては、 Ce-22の直鎖または分岐アルキル基、 よ り好ましくは d 2-22の直鎖または分岐アルキル基を挙げることができる。
C 3-8のシクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。
C2-10のアルケニル基としては、 例えばビニル、 ァリル、 2—メチルァリル、
2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—ォクテニル、 2—ノネニル、 4—デセニル等 が挙げられる。
C2— 10のアルキニル基としては、 例えばェチニル、 2—プロピニル、 3—へキ シニル等が挙げられる。
C 3 - 1 0のシクロアルケニル基としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロペン テニル、 シクロへキセニル等が挙げられる。
C 6 - ! 4のァリール基としては、 例えばフヱニル、 ナフチル等が挙げられる。 ま た C 7 - 1 6のァラルキル基としては、 例えばベンジル、 フヱニルェチル等が挙げら れる。
上記 R R 2の定義における の炭化水素基は、 それらの炭素鎖中または 炭素鎖中の任意の置換可能な位置に置換基を複数個、 例えば 1ないし 5個持つこ とができる。 置換基の具体的なものとしては、 C 3 - 8のシクロアルキル、 水酸基、 メルカプト、 ォキソ、 チォキソ、 シァノ、 力ルバモイル、 カルボキシル、 のアルコキシカルボニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） . スルホ、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 d— 4アルコキシ （例えば メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等） 、 フヱノキシ、 ハロゲノフヱノキシ (例えば 0—、 m—または p—クロロフエノキシ、 0—、 m—または p—ブロモ フエノキシ等） 、 （：ぃ 4の低級アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ 等）、 フヱニルチオ、 Cい 4のアルキルスルフィニル （例えばメチルスルフィ二 ル、 ェチルスルフィニル等） 、 Cい 4のアルキルスルホニル （例えばメチルスル ホニル、 ェチルスルホニル等） 、 （：ぃ！。のハロアルキル （例えばジフルォロメチ ル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 トリクロ口ェチル等） 、 ホルミ ル、 d - 5のアルカノィル （例えばァセチル等） 、 ベンゾィル等が挙げられる。 さらに Cい 3 0の炭化水素基の置換基として、 ァミノ、 置換されていてもよいアミ ノ、 即ち C !—eのアルカノィルァミノ （例えばァセチルァミノ、 プロピオニルァ ミノ等） 、 水酸基で置換されていてもよい C卜 3 0のアルキルアミノ （例えばメチ ルァミノ、 ェチルアミノ、 n—プロピルアミノ、 イソプロピルァミノ、 n—プチ ルァミノ、 イソブチルァミノ、 s—ブチルァミノ、 t—ブチルァミノ、 ペンチル ァミノ、 へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォクチルァミノ、 ノニルァミノ、 デ シルァミノ、 ゥンデシルァミノ、 ドデシルァミノ、 トリデシノレアミノ、 テトラデ シルァミノ、 ペンタデシルァミノ、 へキサデシルァミノ、 ヘプタデシルァミノ、 ォクタデシルァミノ、 ノナデシルァミノ、 ィコシルァミノ、 へニコシルァミノ、 ドコシノレアミノ、 トリコシノレアミノ、 テトラコシルァミノ、 ペンタコンルァミノ、 へキサコシルァミノ、 ヘプタコンルァミノ、 ォクタコシルァミノ、 ノナコシルァ ミノ、 トリアコンチルァミノ等） 、 ジー d - 4アルキルアミノ （例えばジメチル ァミノ、 ジェチルァミノ、 N—メチル一N—ェチルァミノ、 N—メチル一 N—プ 口ピルァミノ等） などが挙げられる。
の炭化水素基の置換基の他の具体例として、 酸素、 硫黄および窒素原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員の置換されていてもよ い複素環基、 例えばピロリジル、 ピペリジル、 モルホリノ、 2—または 3—チェ ニル、 2—または 3—フリル、 3—、 4—または 5—ピラゾリル、 2—、 4—ま たは 5—チアゾリル、 3—、 4—または 5—イソチアゾリル、 2—、 4—または 5—ォキサゾリル、 3—、 4—または 5—イソキサゾリル、 2—、 4—または 5 一イミダゾリル、 1 . 2 , 3—または 1 , 2. 4—トリァゾリル、 1 Hまたは 2 H— テトラゾリル、 2 —、 3—または 4—ピリジル、 2—、 4一または 5—ピリミジ ル、 3—または 4—ピリダジニル、 キノリル、 イミダキノリル、 インドリル等が 挙げられる。 これらの複素環基は、 通常 d - 2の炭化水素基に置換している。 ま た、 これらの複素環基は、 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、 このよう な置換基の具体的なものとしては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン、 例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル等の Cい 4アルキルおよび例えば 0—、 m―、 または p—クロロフエノキシ、 0—、 m―、 または p—ブロモフエ ノキシ等のハロゲノフヱノキシ等が挙げられる。
C！ - 3 0の炭化水素基の具体例である上述 C 3 -8のシク口アルキル、 C 3— , 0のシ クロアルケニル、 C 6 - 1 4のァリールまたは c 7— 1 βのァラルキル基の好ましい置換 基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等の Cい 4のアルキル基を挙げることができ、 これらを 1ないし 4個有することができる。 また、 R 2の定義における の炭化水素基の置換基が C 3-8のシクロア ルキル基であるときは、 該炭化水素基は C 6―！ 4の直鎖アルキル基であることが好 ましい。 R1. R2で表わされる複素環基としては、 具体的には 2—、 3—または 4—ピ リジルまたは 2—、 3—または 4一ピぺリジルなどの 5または 6員の芳香族複素 環または脂環族複素環を挙げることができる。 これら複素環基は、 ハロゲン、 C 4アルキル、 ォキソで置換されていてもよい。
前述の R R2のうちでも、 特に好ましい化合物として R1が Cい 30の炭化水 素基、 好ましくは Cい 30アルキル基であって、 R2が置換されていてもよいアミ ノ基で置換された -30の炭化水素基である化合物またはその塩を挙げることが できる。 特に R2が一般式
-(CH2)nN-R4
Figure imgf000007_0001
[式中、 R4、 R 5はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい d-5の アルキル基、 nは 1〜10の整数を示す] で表わされる化合物またはその塩が好 ましい。 R4、 R5は同一または異なって d-3のアルキルが好ましい。 のァ ルキル基の置換基として例えば水酸基などを挙げることができる。
さらに上式において R4、 R5はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて含窒 素複素環、 例えば 5または 6員の複素環を形成していてもよい。 具体的には R4 と R5が結合してテトラメチレン、 ペンタメチレン鎖を形成していてもよい。 ま た R4、 R5はそれらが結合する窒素原子のほかに他のへテロ原子 （例えば酸素、 窒素、 硫黄原子など） を介して 5または 6員の複素環を形成するものであっても よい。
一般式 （I) 中、 R3の定義におけるアルキル基としては、 例えばメチル、 ェ チル、 プロピル、 ブチル、 ペンチルなどの -5のアルキル基があげられる。 こ のような C1-5のアルキル基は、 例えばカルボキシル、 低級 （C,— 5) アルコキシ カルボニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカル ボニル、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル） などで置換されてい てもよい。 R3の定義におけるァシル基としては、 例えばホルミル、 C2-5の低級 アルカノィル （例えばァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレ リル、 イソバレリル） 、 ベンゾィルを挙げることができる。 また R 3の定義にお けるアルコキシカルボニル基としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカ ルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボ ニルなどの C i - 5の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。 R 3の定義におけ る置換されていてもよい力ルバモイル基としては、 例えば力ルバモイル、 低級 ( C i -5) アルキル力ルバモイル （例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル） 、 ジ一低級 （C卜 5) アル キル力ルバモイル （例えばジメチルカルバモイル、 メチルェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 メチルプロピル力ルバモイル） 、 3〜 7員環の環状アミ ノカルボニル （例えば （アジリジン一 1一 rル） カルボニル、 （ァゼチジン一 1 一ィル） 力ルボニル、 （ピロリジン一 1—ィル） 力ルボニル、 ピぺリジノ力ルボ ニル、 （ピペラジン一 1—ィル） カルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモル ホリノカルボニル） などが挙げられる。
R 3は、 R 2と一緒になって、 それらが結合する窒素原子と共に、 酸素および硫 黄原子、 ならびに C , - 3アルキル基または水素原子と結合していてもよ t、窒素原 子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5または 6員の置換されてい てもよい含窒素複素環基を形成する原子団であることができる。 これらの 5員ま たは 6員の置換されていてもよ t、含窒素複素環基の具体的なものとしては、 上記 R R 2の C , - 30の炭化水素基の置換基として例示した複素環基のうちの含窒素 複素環基、 ならびに後述するものを挙げることができる。
好ましくは、 R 2および R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成す る含窒素複素環基は、 一般式
/ " \
-N X または
Figure imgf000008_0001
[式中、 Xは酸素もしくは硫黄原子、 または d -gアルキル基もしくは水素原子 が結合する窒素原子を示す]
である基を挙げることができる。
R 3が独立して一つの置換基を示す場合には、 R 3は水素原子あるいは C , - 5の 低級アルカノィルが好ましく、 水素原子がより好ましい。 一般式 （I) の化合物は、 aおよび bが 0のとき、 R1および R2は、 それぞれ エーテル結合を介して結合しており、 aおよび bが 1のとき、 R まウレタン結 合 （一 OCONH— ) を、 R2は一 OCONR3—をそれぞれ介して結合している。 また aまたは bのいずれか一方が 0であり、 そして他方が 1である場合の化合物 も、 一般式 （ I ) の化合物に包含される。
一般式 （I) の化合物が、 分子中に 1個以上の不斉炭素を有する場合には、 そ れらはラセミ体またはジァステレオマ一の混合物として、 あるいはそれらのいず れか一種の光学異性体として光学分割された化合物も本発明の化合物に包含され 一般式 （ I ) の化合物が、 アミノ基、 イミノ基等の塩基性基を分子中に有する 場合には、 一般式 （I) の化合物は酸付加塩であることができる。 このような塩 としては、 薬理学的にまたは化粧品もしくは皮膚科学上許容される無機酸塩、 例 えばハロゲン化水素塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩など、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩等、 または有機酸塩、 例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 ヒドロキシ酢酸塩、 2—ヒドロキシプロピオン酸塩、 2—ォキソプロピオン酸塩、 エタンニ酸塩、 プ 口パンニ酸塩、 ブタン二酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 4—メチルベンゼンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシ安息香酸 塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩などがあげられる。 また一般式 （1)の化合物が力 ルポキシル基、 スルホ基等の酸基を分子中に有する場合には、 そのアンモニゥム 塩、 アルカリ金属塩 （例えばリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩） 、 有機塩 基との塩、 例えばアルギニン塩、 リジン塩等のアミノ酸との塩等としても使用で さる。
一般式 （I) で表される化合物またはその塩は無水和物であっても水和物であつ てもよい。 また、 一般式 （I) で表される化合物またはその塩は同位元素 （例、 3H, 14C， 35S， 125 I等） 等で標識されていてもよい。
—般式 （I) で表される化合物またはその塩は、 自体公知の反応を用いて、 以 下に示す反応スキームに従つて、 またはそれらを改変した方法により製造するこ とができる。
一般式 （I) の aおよび bが共に整数 1であり、 R 3が水素原子でありそして R2が式—（CH2)nNR4R5である、 式 （ I— 1) の化合物の製造
( I一 1)
Figure imgf000010_0001
上記式 （ I一 1) の化合物は、 下記反応スキーム AA、 AB、 AC、 AD、 A Eまたは AFにより製造できる。 なお、 R R R5、 mおよび nは、 特記し な 、かぎり上記定義のとおりである。
反応スキーム A A：
Figure imgf000010_0002
反応スキーム AB ：
Figure imgf000010_0003
反応スキーム A C
Figure imgf000010_0004
反応スキーム AD ：
Figure imgf000011_0001
反応スキーム AE ：
Figure imgf000011_0002
反応スキーム AF ：
Figure imgf000011_0003
当業者であれば、 上記各反応スキームをみれば、 特に、 R4および R5の種類に より、 目的とする式 （1-1) の化合物を得るのに好適な反応スキームを選ぶこと ができるであろう。 また、 一般式 （I) の R2が式一（CH2)nNR4R5以外の基 (R2' ) である場合には、 例えば反応スキーム AAの式 （VII) の化合物に代え て、
HNR3R2' を用いて、 目的の化合物を製造できる。 しかし、 拘束されるものでないが、 一般 的な指標を示せば、 以下のとおりである。
R 4、 R 5の各々が置換されていてもよい（ ぃ5アルキル基である場合には、 反 応スキーム A A、 A B、 A Eまたは A Fによるのが好都合である。
R 4、 R 5のいずれかが置換されていてもよい C , -5アルキル基であって、 他方 が水素原子である場合には、 反応スキーム A Dによる。
R 4および R 5がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 酸素および硫黄原 子、 ならびに C , - 3アルキル基または水素原子が結合していてもよ! ^、窒素原子か ら選ばれたへテ口原子を 3個まで含んでもよい 5または 6員環の置換されていて もよい複素環基を形成する原子団である場合には、 反応スキーム A A、 A Bまた は A Fによるのが好都合である。
反応スキーム AA の第一段階において、 化合物 （II) とイソシァネート （IV) との縮合反応、 または、 ァミン （V) との反応により、 化合物 （ΙΠ) が得られ る。 同様に、 化合物 （Π) とイソシァネート （VI) あるいはァミン （VII) との 反応によって化合物 （VIII) が得られる。
ィソシァネートとの付加反応では、 反応促進剤として、 例えば、 ポロントリフ ルオリ ドエチルエーテラート、 塩酸、 塩化アルミニウム、 二塩化ジアルキルスズ、 酢酸ジアルキルスズ等の酸、 あるいは、 卜リエチルァミン、 Ν, Ν—ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルビペリジン、 酢酸 ナトリウム等の塩基が用いられる。 溶媒として例えば、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 Ν，Ν—ジメチル ホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類等が用いられる。 反応 温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよいが通常、 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 具体的には、 例えば、 添加剤として トリェチルアミンを用いジクロロメタン等の溶媒中にて、 0 °Cから室温の範囲で 化合物 （Π) とイソシァネート （IV) あるいは （VI) との反応を行なうことによ り目的を達成することができる。
ァミンとの反応の場合には、 例えば、 クロ口炭酸フヱニル、 ホスゲン、 ジホス ゲン、 トリホスゲン、 ジー 2—ピリジルケトン等を用いて、 化合物 （Π) をその 対応するカーボネート誘導体へと変換した後、 ァミ ン （V) あるいは （VII) と反 応させる。 反応促進剤として、 例えば、 トリェチルァミン、 N，N—ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム等の塩基が用いられる。 溶媒として は、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキ サン等のエーテル類等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよいが通常、 一 1 5 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行 われる。 具体的には、 例えば、 反応促進剤としてピリジン、 N，N—ジイソプロピ ルェチルァミン等を用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中、 一 1 5 °C から室温の範囲で化合物 （Π) をクロ口炭酸フエニル、 トリホスゲン等と反応さ せる。 得られた対応するカーボネート誘導体を、 無溶媒あるいはクロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中、 室温から 1 0 0 °Cの範囲でアミン （V) あるいは （V II) との反応を行なうことにより目的を達成することができる。
反応スキーム AA の第二段階において、 化合物 （III) をイソシァネー卜 （VI) あるいはァミン （VII) と反応させるかまたは、 化合物 （VIII) をイソシァネー ト （IV) あるいはァミン （V) と反応させることにより本発明化合物 （1-1) が得 られる。 これらの反応は上記反応スキーム AA の第一段階に準じた方法により行 うことができる。
反応スキーム AB によれば、 化合物 （IX) とアミン （X) を、 通常、 塩基の存 在下で反応させることによつても、 本発明化合物 （1-1) を得ることができる。 化合物 （IX) 中における L1は窒素と容易に置換する原子または基を意味し、 例え ば、 ハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキシ基等が挙げられる。 L1の定義 は以下においても同じである。 本反応の塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 トリェチ ルァミン、 ピリジン等の有機塩基が用いられる。 溶媒としては、 トルエン、 エー テル、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセトン、 N，N-ジ メチルホルムアミ ド等が用いられる。 具体的には、 例えば、 塩基として炭酸カリ ゥムを用い、 アセトン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中にて、 室温から 溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達成することができる。
R4および R5が共に水素原子である本発明化合物 （I-la) は反応スキーム AC に よって合成することができる。
反応スキーム AC によれば、 ァミノ保護化合物 （XI) を脱保護反応に付すこと により本発明化合物（I-la)が得られる。 化合物 （XI) における L2、 L3はァミノ保 護基を意味し、 本反応式の目的に反しない限りいかなる保護基でも使用すること が出来、 そのいずれか一方が第三ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカ ルポ二ル基、 9 _フルォレニルメチルォキシカルボニル基等のゥレタン型保護基、 2 - (トリメチルシリル） エタンスルホニル基等のスルホニル型保護基、 2 , 2 , 2—トリフルオロー 1， 1一ジフヱニルェタンスルフヱニル基等のスルフヱニル 型保護基、 ベンジル基、 トリチル基、 9ーフヱニルフルォレニル基等のアルキル 型保護基等のアミノ保護基で、 他方が水素原子であるか、 あるいは、 L2、 L3がー 緒になって形成されるフタルイミ ド型ァミノ保護基であることができる。 L2、 L3 の定義は以下においても同じである。
本脱保護反応はァミノ保護基い、 L3の種類によりそれ自体公知の各種の方法を 用いることができる。 具体的には、 例えば、 L2がべンジルォキシカルボニル基で L3が水素原子である場合には、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 触媒として パラジウム-炭素を用い、 水素ガス雰囲気下、 室温から溶媒の還流温度の範囲で 反応を行なうことにより目的を達成することができる。 また、 L2、 L3が一緒になつ て形成されるフタルイミ ド型ァミノ保護基の場合には、 脱保護剤としてヒドラジ ンを用い、 エタノール中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうこと により目的を達成することができる。
反応スキーム AD では、 化合物 （I-la) を、 塩基の存在下、 ハロゲン化物 (XII) と反応させるか、 または、 化合物 （ I一 l a ) と R4に対応するカルボニル化合物 を還元的アルキル化反応させることにより、 本発明化合物 （I- lb) が得られる。 化合物（XII)中における Xはハロゲン原子を表す。 Xの定義は以下においても同 じである。
ハロゲン化物 （XII) との反応において、 R4が低級アルキル基、 ベンジル基の 場合には、 塩基として、 例えば、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩 基が用いられる。 具体的には、 例えば、 塩基として炭酸カリウムを用い、 ァセト ン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中にて、 室温から溶媒の還流温度の範 囲で反応を行なうことにより目的を達成することができる。 また、 R4が低級ァシ ル基の場合、 塩基として例えば、 炭酸力リウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリ ゥム等の無機塩基、 トリェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基が用いられる。 具 体的には、 例えば、 塩基として卜リエチルァミ ン、 ピリジンを用い、 ジクロロメ タン、 ベンゼン等の溶媒中にて、 0 °Cから室温の範囲で反応を行なうことにより 目的を達する。
還元的アルキル化反応は、 R4に対応するカルボニル化合物と化合物 （I-la) を 縮合させ、 生成するィミンまたはィミニゥムイオンを還元剤で還元することによ り行うことができる。 還元剤としては、 例えば、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 等を用いるか、 または、 触媒としてパラジウム等を用いる接触還元条件下に行つ てもよい。 具体的には、 例えば、 接触還元条件下、 触媒としてパラジウム一炭素 を用い、 エタノール等の溶媒中、 室温から溶媒の還流温度の範囲で、 に対応す るカルボニル化合物との反応を行なうことにより目的を達成することができる。 反応スキーム AE によれば、 化合物 （I-lb) とハロゲン化物 （XIII) を塩基の 存在下で反応させることにより、 本発明化合物 （1-1) を得ることができる。 本 反応は上記反応スキーム AD に準じた方法により行うことができる。
反応スキーム AF に従えば、 前記本発明化合物 （I-la) を約 2当量のハロゲン 化物 （XII) と塩基の存在下で反応させることにより、 R4と R5 が同一である本発 明化合物 （I- lc) を得ることができる。 本反応は上述の反応スキーム AD に準じ た方法により行うことができる。
また、 この反応スキーム AF に従い、 化合物 （I- la) を対応するジハロゲン化 物と反応させることにより、 一般式（1-1)において R4、 R5が一緒になつて含窒素 複素環を形成する原子団となる本発明化合物が得られる。
次に、 上記の各反スキーム AA〜AF において用いられる主要原料化合物の製造 方法について説明する。
反応スキーム AA におけるイソシァネート （IV) あるいは （VI) は、 商業上入 手可能であるか、 または、 下記反応スキーム AG あるいは反応スキーム AH に従つ て各々製造することができる。
反応スキーム A G ：
Figure imgf000016_0001
(XIV)
反応スキーム A H
ノ
H2N-(CH,)n-N ,、，
Figure imgf000016_0002
反応スキーム AG において、 ァミン （V) にホスゲン、 ジホスゲン、 トリホス ゲン等を塩基存在下又は非存在下で反応させるか、 あるいは、 カルボン酸 （XIV) にジフヱニルホスホリルアジド等を塩基存在下で反応させることにより、 イソシ ァネート （IV) が得られる。
本反応における塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロ ピルェチルアミン、 ピリジン等の有機塩基が用いられる。 溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等のェ 一テル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド 類等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変 化させればよいが通常、 —1 5 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。 具体的 には、 例えば、 塩基として卜リエチルァミンを用い、 N，N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中にて、 室温から溶媒の還流温度の範囲でカルボン酸 （XIV) とジフエ ニルホスホリルァジドとの反応を行なうことにより目的を達成することができる。 反応スキーム AH において、 ァミン （VII) あるいはカルボン酸 （XV) 中にお ける！?4、 R5がその結合している窒素原子とともに三級アミン構造をとる場合には ァミン （VII) あるいはカルボン酸 （XV) から反応スキーム AG に準じた方法に より、 イソシァネート （VI) が得られる。
反応スキーム AB における原料化合物 （IX) は、 下記反応スキーム AI に従つ て製造することができる。
反応スキーム A I ：
Figure imgf000017_0001
反応スキーム AI の第一段階において、 化合物 （II) とイソシァネート （IV) との付加反応、 又はアミン （V) との反応により、 化合物 （III) が得られる。 次 いで、 化合物 （ΠΙ) をイソシァネート（XVI)又はアミ ン （XVII) と反応させるこ とにより原料化合物 （IX) が得られる。 これらの反応は、 いずれも上述の反応ス キーム AA の第一段階に準じた方法により行うことができる。
同様にして、 化合物 （Π) とイソシァネート （XVI) 又はアミン （XVII) との 反応により化合物 （XVIII) が得られる。 化合物 （XVIII) をイソシァネート （IV) 又はアミン （V) と反応させることにより、 原料化合物 （Π) が得られる。
反応スキーム AI における原料化合物であるイソシァネート （XVI) は、 商業 上入手可能であるか、 または、 下記反応スキーム AJ に示されるように、 ァミン (XVII) あるいはカルボン酸 （XIX) から、 反応スキーム AG に準じた方法によ り製造される。 反応スキーム A J ：
Figure imgf000018_0001
反応スキーム AC における原料化合物 （XI) は、 下記反応スキーム AK に従つ て製造することができる。 反応スキーム A K
Figure imgf000018_0002
反応スキーム AK の第一段階において、 化合物 （II) とイソシァネート （IV) との付加反応、 またはアミン （V) との反応により、 化合物 （ΙΠ) が得られる。 次いで、 化合物 （ΠΙ) をイソシァネート （XX) またはァミン （XXI) と反応させ ることにより原料化合物 （XI) が得られる。 これらの反応は、 いずれも上述の反 応スキーム AA の第一段階に準じた方法により行うことができる。
同様にして、 化合物 （II) とイソシァネート （XX) またはァミン （XXI) との 反応により化合物 （XXII) が得られる。 化合物 （XXII) をイソシァネート （IV) またはァミン （V) と反応させることにより、 原料化合物 (XI)が得られる。
反応スキーム AK における原料化合物であるイソシァネート （XX) は、 下記反 応スキーム ALに示されるように、 ァミン （XXI) あるいはカルボン酸 （XXIII) か ら、 反応スキーム AG に準じた方法により製造される。 反応スキーム A L
Figure imgf000019_0001
(x x m)
一般式 （I) の a および b の少なくとも一方が 0であり、 かつ R2が- (CH2) nNR R5 である化合物の製造
a が 1であり、 b が 0である化合物 （1-2) ：
Figure imgf000019_0002
上記式、 （1-2) で示される本発明化合物は、 例えば、 下記反応スキーム BA' BC に示されるそれ自体公知の反応を用いて各々製造することができる。 反応スキーム B A
Figure imgf000019_0003
反応スキーム B B：
Figure imgf000020_0001
(1-2) 反応スキーム B C
Figure imgf000020_0002
(1-2 a) (1-2) 反応スキーム BA において、 前記反応スキーム AA で得られる化合物 （III) の水酸基をアルキル化することにより本発明化合物 （1-2) が得られる。 本反応 は、 化合物 （III) とハロゲン化物 （XXIV) またはスルホン酸エステル （XXV) と の置換反応、 あるいは、 nが 3以上の場合にはアルゲン （XXVI) との付加反応に よって行うことができる。
ハロゲン化物 （XXIV) との置換反応は、 化合物 （III) を金属ナトリウム、 水 素化ナトリウム等を用いて対応するアルコシドにした後にハロゲン化物 （XXIV) と反応させるか、 または、 化合物 （ΠΙ) とハロゲン化物 (XXIV)を塩基の存在下 直接反応させてもよい。 この場合の塩基としては、 ナトリウムアミ ド、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウム、 酸化バリウム、 酸化銀等が用いられる。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァ セトアミ ド、 へキサメチルホスホルアミ ド等のアミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメ チルスルホキシド等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよ t、が、 通常 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行われ る。 具体的には、 例えば、 アセトン中、 化合物 （ΙΠ) 、 ハロゲン化物 （XXIV) と炭酸力リウムを室温から還流温度にて反応させることにより目的を達成するこ とができる。
スルホン酸エステル （XXV) との置換反応は、 溶媒としてベンゼン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N，N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド、 ジクロロメタン、 水等が用いられる。 反応温度、 反応時間は使用する原 料化合物、 試薬に応じて変化させればよいが、 通常 0 °Cから溶媒の還流温度の範 囲で行われる。 スルホン酸エステル （XXV) は対応するアルコール体と塩化 P-ト ルエンスルホニルとから、 ピリジン等の塩基の存在下容易に合成される。 具体的 には、 例えば、 0 °Cから室温にて対応するアルコール体と塩化 P-トルエンスル ホニルの 1 , 4一ジォキサン溶液を水酸化ナトリウム水溶液に加え、 次いで、 ィ匕 合物 （ΠΙ) を加えることにより目的を達する。 なお、 スルホン酸エステル （XXV) 中、 Arは 4-メチルフヱニル基あるいはナフチル基を表し、 これは以下の Arの定義 においても同じである。
また、 本方法において、 スルホン酸エステル (XXV)の代わりにこれ以外のエス テル系化合物を用 t、て同様に置換反応を行うことによっても本発明化合物 (1-2) を得ることができる。 例えば、 化合物 （XXV) に対応する炭酸エステル、 トリク ロロァセトイミ ド酸エステルなどを用いることができる。
アルゲン （XXVI) との付加反応は、 酸触媒の存在下に行われる。 触媒としては、 塩酸、 硫酸、 三フッ化ホウ素、 トリフルォロメタンスルホン酸、 テトラフルォロ ホウ酸等が用いられる。 酸触媒の代わりにナトリウムメ トキシド等の有機金属化 合物を用いることもできる。 本反応は、 溶媒の存在下または非存在下に行われ、 溶媒としては、 ベンゼン、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 4—ジ ォキサン、 N，N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン等が用いられる。 反応 温度、 反応時間は使用する原料化合物、 試薬に応じて変化させればよいが、 通常 - 1 0 0 °Cから 2 0 0 °Cの範囲で行われる。 具体的には、 例えば、 化合物 （III) とアルゲン （XXVI) のジクロロメタン溶液に、 - 7 8 °Cから 0 °Cでトリフルォロ メタンスルホン酸を加えることにより目的を達成することができる。
反応スキーム BB によれば、 その第一段階において、 前記反応スキーム AA で 得られる化合物 （III) の水酸基をアルキル化することにより化合物 （XXX) が得 られる。 本反応は、 上記反応スキーム BA と同様、 化合物 （III) とハロゲン化 物 （XXVII) またはスルホン酸エステル （XXVIII) との置換反応、 あるいは、 πが 3以上の場合にはアルゲン （XXIX) との付加反応によって行うことができる。 反応スキーム BB の第二段階において、 化合物 （XXX) とアミン（X)を塩基の存 在下で反応させることにより、 本発明化合物 （1-2) を得ることができる。 本反 応は、 反応スキーム AB に準ずる方法により行うことができる。
反応スキーム BC によれば、 その第一段階において、 化合物 （III) の水酸基 をアルキル化することによりァミノ保護化合物 （XXXIV) が得られる。 本反応は、 上記反応スキーム BA と同様、 化合物 （III) とハロゲン化物 （XXXI) またはス ルホン酸エステル （XXXII) との置換反応、 あるいは nが 3以上の場合にはァルケ ン （ΧΧΧΠΙ) との付加反応によって行うことができる。
反応スキーム BC の第二段階においては、 ァミノ保護化合物 （XXXIV) を、 前 記反応スキーム AC に準ずる方法により、 脱保護化反応に付すことにより、 R4お よび R5が共に水素原子である本発明化合物 （I-2a) を得ることができる。 さらに、 本化合物 （I_2a) は、 前記反応スキーム AD〜AF に準ずる方法により、 本発明化 合物 （1-2) に導くことができる。
a が 0であり、 b が 1であり、—かつ R 3が水素原子である化合物 （1-3) ：
Figure imgf000023_0001
上記式 （I- 3) で示される本発明化合物は、 例えば、 下記反応スキーム CA〜(： C に示されるそれ自体公知の反応を用いて製造することができる。
反応スキーム CA：
Figure imgf000023_0002
(1-3)
反応スキーム CB
Figure imgf000023_0003
反応スキーム c c
Figure imgf000024_0001
( 1 - 3 a ) ( 1 - 3 ) 反応スキーム CA の第一段階において、 化合物 （Π) の水酸基をアルキル化す ることにより化合物 （XXXVIII) が得られる。 本反応は、 上記反応スキーム BA と同様にして、 化合物 （Π) とハロゲン化物 （XXXV) またはスルホン酸エステル (XXXVI) との置換反応、 あるいはアルゲン （XXXVII) との付加反応によって行 うことができる。 なお、 化合物 （XXXVII) 中の R 1 ' は、 目的とする R 1の鎖長よ りも炭素原子数が 2個少ない基を意味する。
反応スキーム CA の第二段階において、 化合物 （XXXVIII) を、 前記反応スキ ーム AA の第二段階と同様にして、 イソシァネート （VI) 又はアミン （VII) と の反応を行う とにより本発明化合物 （1-3) に導くことができる。
反応スキーム CB の第一段階において、 上記反応スキーム CA で得られる化合 物 （XXXVIII) を、 前記反応スキーム AI の第二段階と同様にして、 イソシァネ ート（XVI)またはァミン （XVII) との反応を行うことにより化合物 （XXXIX) に導 くことができる。 第二段階において、 前記反応スキーム AB と同様にして、 本化 合物 (XXXIX)とァミン （X) を反応させることにより、 本発明化合物 （1-3) を得 ることができる。
反応スキーム CC の第一段階において、 上記反応スキーム CA で得られる化合 物 （XXXVIII) を、 前記反応スキーム AK の第二段階と同様にして、 イソシァネ ート（XX)またはァミン （XXI) との反応を行うことによりァミノ保護化合物 （XL) に導くことができる。 第二段階において、 ァミノ保護化合物 い を、 前記反応 スキーム AC と同様にして、 脱保護化反応に付すことにより、 R4、 R5が共に水素 原子である本発明化合物 （I- 3a) を得ることができる。 さらに、 本化合物（I- 3a) は、 前記反応スキーム AD〜AF に準ずる方法により、 本発明化合物 （1-3) に導 くことができる。
a および b が共に 0である化合物 （1-4)
Figure imgf000025_0001
上記式 （I - で示される本発明化合物は、 例えば、 下記反応スキーム DA〜DC に示されるそれ自体公知の反応を用いて製造することができる。
反応スキーム D A ：
^N-(CH2)n-X (X X IV)
Figure imgf000025_0002
反応スキーム D B
Figure imgf000025_0003
( X L I )
Figure imgf000025_0004
反応スキーム D C ： し
>N-(CH2)n-X ( X X XI )
し).
Figure imgf000026_0001
( 1 - 4 a ) ( 1 - 4 ) 反応スキーム DA〜DC の各反応は、 いずれも、 前記反応スキーム BA〜BC にお ける出発原料 （ΙΠ) の代わりに、 前記反応スキーム CA で得られる化合物 （XXX VIII) を用い、 反応式 BA〜BCと同様の方法を各々用いることにより行うことがで きる。
すなわち、 反応スキーム DA においては、 化合物 （XXXVIII) をアルキル化す ることにより本発明化合物 （1-4) を得ることができる。
反応スキーム DB においては、 化合物 （XXXVIII) をアルキル化することによ り中間体 （XLI) を得、 次いでァミン （X) との置換反応を行うことにより本発明 化合物 （1-4) を得ることができる。
反応スキーム DC においては、 化合物 （XXXVIII) をアルキル化することによ りァミノ保護体化合物 （XLII) に導くことができる。 次いで、 ァミノ保護化合物 (XLII) を脱保護化反応に付すことにより、 R4、 R5が共に水素原子である本発明 化合物 （I- 4a) を得ることができる。 さらに、 本化合物 （I- 4a) は、 前記反応ス キ一ム AD〜AF に準ずる方法により、 本発明化合物 （1-4) に導くことができる。 一般式 （I) で表される化合物が、 アミノ基、 イミノ基等の塩基性基を分子中 に有する場合には、 該化合物と無機酸または有機酸との酸付加塩の形成は、 適当 な溶媒中で両者を混合接触させるような、 それ自体公知の造塩反応により行うこ とができる。
通常、 溶媒としては、 水または d— 5の低級アルコール （例、 メタノール、 ェ タノール、 イソプロパノール等） 、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジ ォキサン、 ァセトニトリル等の水と混和性の有機溶媒のいずれか、 あるいはそれ らの混和溶媒を用いることができる。 一般式（I)で表される化合物がカルボキシ ル基またはスルホン基を分子中に有する場合には、 該化合物と無機塩基または有 機塩基との塩基付加塩の形成は、 上記酸付加塩の造塩反応に用いるような溶媒中 で両者を混合接触させることにより行うことができる。 これらの造塩反応は、 一 般式 (I)の化合物および酸または塩基が溶媒中に溶解する温度であって、 一般式 (I) の化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさない温度で行う。.
こうして、 本発明で提供される一般式 (I)の化合物またはその塩、 特に薬理学 的にまたは化粧品もしくは皮膚科学上許容される塩は、 いわゆる男性型脱毛症や 男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、 円形脱毛症、 粃糠性脱毛症、 脂漏性脱毛症等の病的脱毛症を予防または治療する上で、 哺乳動物 （例、 ヒト等） に安全に投与することができる。 本発明の 2 , 2—二置換環状エーテル誘導体ま たはそれらの塩の使用量としては、 性別、 年齢、 脱毛やうす毛等の症状の程度等 によって適宜決定されるべきものであるが、 通常、 0. 0 1〜2 O m g Z c m2を 成人一人当たり一日一回または数回に分けて頭皮に塗布する。
また、 本発明の 2 , 2—二置換環状エーテル誘導体またはそれらの塩を発毛促 進、 育毛促進、 脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、 医薬部外品あるいは 化粧品用の製剤に用いることができ、 その場合の剤型は本発明の効果を発揮でき る剤型であれば任意に選択することができ、 例えば、 トニック、 ローション、 乳 液、 クリーム、 軟膏、 ジヱル、 スプレー、 ムース等が挙げられる。 これらの製剤 は自体公知の方法により調製することができる。 その際、 これらの製剤中には本 発明にかかる 2 , 2—二置換環状エーテル誘導体またはそれらの塩の他に、 医薬 品、 医薬部外品、 化粧品の分野で常用されている賦形剤または希釈剤もしくは助 剤、 特に、 養毛剤に配合可能な各種成分を配合することができる。 限定されるも のでないが、 本発明の製剤に配合することができるものとしては、 各種薬効成分 の他、 アルコール類、 油分、 界面活性剤、 香料、 キレート剤、 保湿剤、 水、 安定 化剤等が挙げられる。
より具体的には、 例えば、 ペパーミント、 アルテア、 海藻、 冬虫夏草、 ボタン ピ、 ホップ、 ョクイニン、 アル二力、 コリアンダー、 ニンジン、 クジン、 センブ リ等の抽出物、 例えば高級脂肪酸、 固形パラフィン、 流動パラフィ ン、 シリコー ン油、 スクヮラン、 モノォレイン酸グリセリル等の油分、 例えばヒアルロン酸、 プロピレングリコール、 マルチトール、 ァテロコラーゲン、 乳酸ナトリウム等の 保湿剤、 マルメ口粘質物、 カルボキシビ二ルポリマー、 キサンタンガム等の増粘 剤；ニコチン酸ァミ ド、 ニコチン酸ベンジル、 ビタミン Eァセテ一ト、 塩化カル プロニゥム、 センプリエキス、 アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、 セリン、 メチォニン、 アルギニン等のアミノ酸類、 ビタミン B 6、 ビタミン Eおよびその 誘導体、 ピオチン等のビタミン類、 パントテン酸およびその誘導体グリチルレチ ン酸およびその誘導体、 ニコチン酸べンジルなどのニコチン酸エステル類、 セファ ランチン等の皮膚機能亢進剤、 エストラジオール等の女性ホルモン剤、 例えば、 ヒノキチオール、 へキサクロロフヱン、 ベンザルコニゥ厶クロリ ド、 セチルピリ ジニゥムグロリ ド、 ゥンデシレン酸、 トリクロロカルバニリ ドおよびビチオノ一 ル等の抗菌剤、 メントール等の清涼剤、 サリチル酸、 亜鉛およびその誘導体、 乳 酸およびそのアルキルエステルなどの薬剤、 クェン酸等の有機酸類、 グリセリン 等の多価アルコール、 香料、 酸化防止剤、 紫外線吸収剤、 色素、 エタノール、 水 等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
以下に、 具体例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれらに 限定することを意図するものではない。
実施例 1
2- { [3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2- [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビラン （化合物 1 )
Figure imgf000028_0001
1 ) 2 -（ヒドロキシメチル） -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキン）メチル]テ トラヒドロビラン
2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン（250 mg) の塩化メチレン溶 液（5 ml)に、 トリェチルァミン（208 mg)およびォクタデシルイソシァネート（505 mg)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸 水素ナトリウム、 水で順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 30 g、 n-へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 (376 mg)を得た。
!H-NMR (CDC13) δ 0. 88 (3Η, t J=6. 8 Hz), 1. 26 (30H, m)， 1. 40 一 1. 71 (8H， m), 2. 84 (1H, brs)， 3. 16 (2H， dt, J=6. 7， 6. 7 Hz), 3. 53 (2H, brs)， 3. 71 (2H， n ， 4. 07 - 4. 28 (2H, m), 4. 99 (1H, brs)。
2 ) 2- {[3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2 - [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン
2- (ヒドロキンメチル )-2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラ ヒドロピラン（376 mg)の塩化メチレン溶液（7. 5 ml)に、 氷冷、 アルゴンガス雰囲 気下、 ピリジン（135 mg)およびクロ口炭酸フヱニル（147 mg)を加え、 室温で 1. 5 時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水で 順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣に Ν, Ν-ジメチル- 1，3-プロパ ンジァミン（104 mg)を加え、 アルゴンガス雰囲気下、 70°Cで 3時間撹拌した。 反 応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （シリカゲル 40 g、 クロ口ホルム ：メタノール =9: 1) に付し、 無色結晶の標題化合物 (490 mg)を得た。
NMR (CDC13) δ : 0. 88 (3Η, t, J=6. 8 Hz), 1. 26 (30H, m), 1. 43― 1. 72 (風 m), 2. 21 (6H， s)， 2. 33 (2H, t， J=6. 8 Hz), 3. 15 (2H, dt, J=6. 7, 6. 7 Hz), 3. 24 (2H, dt, J=6. 2, 6. 2 Hz), 3. 74 (2H， dd, J=5. 4， 5. 4 Hz), 4. 07 - 4. 23 (4H, in), 4. 74 (1H， brs), 5. 43 (1H, brt)。
実施例 2
(R)-2- {[3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } -2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピラン （化合物 2 )
Figure imgf000030_0001
実施例 1で得られた 2- {[3- (N, N-ジメチルァミノ）プロピルカノレバモイルォキシ] メチル } - 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビランを光 学分割することにより標題化合物を得る。
実施例 3
(S) -2 - { [3 -（N， N-ジメチルァミノ）プロピル力ルノくモイルォキシ]メチル} -2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピラン （化合物 3 )
Figure imgf000030_0002
実施例 1で得られた 2- { [3- (N， N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキン] メチル卜 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロビランを光 学分割することにより標題化合物を得る。
実施例 4
2- { [3- (N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } -2- [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチル]テ卜ラヒドロピラン 塩酸塩 （化合物 4 )
Figure imgf000030_0003
実施例 1で得られた 2 - { [3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル卜 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピランを酢 酸ェチルに溶解後、 氷冷下、 1N塩酸/酢酸ェチルを加え、 析出した結晶を濾取す ることにより標題化合物を得る。
実施例 5
2- { [3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } - 2- [(ォク チルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン （化合物 5 )
Figure imgf000031_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロビラ ンとォクチルイソシァネートより 2- (ヒドロキシメチル） -2- [(ォクチルカルバモ ィルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを合成する。 次に実施例 1の 2 ) と同様 にして、 2- (ヒドロキシメチル） -2- [(ォクチルカルバモイルォキシ）メチル]テ卜 ラヒドロピラン、 ピリジン、 クロ口炭酸フヱニルを反応させた後、 得られた残渣 と Ν, Ν-ジメチル- 1, 3-プロパンジァミンを反応させることにより、 標題化合物を 。
実施例 6
2 - { [3- (Ν, Ν-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } -2- [(ドデ シルカルバモイルォキシ）メチノレ]テトラヒドロピラン （化合物 6 )
Figure imgf000031_0002
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2, 2-ビス（ヒ ドロキシメチル）テトラヒ ドロビラ ンとドデシルイソシァネートより 2- [(ドデシルカルバモイルォキシ）メチル ] -2- (ヒ ドロキシメチル）テトラヒ ドロピランを得た。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2 - [(ドデシルカルバモイルォキシ）メチル ]-2- (ヒドロキシメチル）テトラヒドロ ピラン、 ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残 渣と N, N-ジメチル -1， 3-プロパンジァミンを反応させることにより、 標題化合物 を得る。
実施例 7
2 - [(シクロへキシルカルバモイルォキシ）メチル] -2- { [3-(N， N-ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルォキシ]メチル }テトラヒドロピラン （化合物 7 )
Figure imgf000032_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テ卜ラヒドロビラ ンとシクロへキシルイソシァネ一卜より 2- [(シクロへキシルカルバモイルォキシ） メチル] - 2 -(ヒ ドロキシメチル）テトラヒドロピランを得た。 次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2- [(シクロへキシルカルバモイルォキン）メチル ]-2- (ヒドロキシ メチル）テトラヒ ドロピラン、 ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用いて反応 させた後、 得られた残渣と N，N-ジメチル- 1， 3-プロパンジアミンを反応させるこ とにより、 標題化合物を得る。
実施例 8
2 - [(4 -ブチルフヱ二ルカルバモイルォキン）メチノレ] - 2- { [3- (N, N-ジメチルァミ ノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル }テトラヒドロピラン （化合物 8 )
Figure imgf000033_0001
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2， 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロビラ ンと 4-ブチルフヱ二ルイソシァネートより 2-[(4-ブチルフヱ二ルカルバモイルォ キシ）メチル ]-2 -（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピランを得た。 次に実施例 1 の 2 ) と同様にして、 2- [(4 -プチルフヱ二ルカルバモイルォキシ）メチル ]-2- (ヒ ドロキシメチル）テトラヒ ドロピラン、 ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用 いて反応させた後、 得られた残渣と N，N-ジメチル- 1， 3-プロパンジアミンを反応 させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 9
2- { [3-(N, N -ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2- [(フェ ネチルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピラン （化合物 9 )
Figure imgf000033_0002
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロビラ ンとフヱネチルイソシァネートより 2- (ヒ ドロキシメチル） -2- [(フヱネチルカル トラヒドロピランを得た。 次に実施例 1の 2 ) と同様 にして、 2- (ヒ ドロキシメチル） -2- [(フヱネチルカルノ
トラヒドロピラン、 ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用いて反応させた後、 得られた残渣と N, N-ジメチル- 1, 3-プロパンジァミンを反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 0
2 - [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル ]-2- { [2- (1-ピロリジニル）ェチ ルカルバモイルォキシ]メチル }テトラヒドロピラン （化合物 1 0 )
Figure imgf000034_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル）-2 - [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を N-(2-アミノエチ ノレ）ピロリジンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 1
2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル ]-2- [(3 -ピぺリジノプロピル力 ルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピラン （化合物 1 1 )
Figure imgf000034_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒ ドロキシメチ ル） - 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチノレ]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を 3-ピペリジノプロ ピルァミンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 2
2 - {[3- (4-メチルビペリジノ）プロピル力ルバモイルォキン]メチル卜 2 - [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチノレ]テトラヒドロビラン （化合物 1 2 )
Figure imgf000035_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキンメチ ル）- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチノレ]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣を 1- (3-ァミノプロ ピル) -4-メチルビペリジンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 3
2 - [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル] -2-[(3 -ピペラジニルプロピル 力ルバモイルォキン）メチル]テトラヒ ドロピラン 2塩酸塩 （化合物 1 3 )
Figure imgf000035_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒ ドロ ル）- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣を 1- (3-ァミノプロ ピル )_4-ベンジルォキシカルボ二ルビペラジンと反応させることにより、 2- {[3- (4 -べンジルォキシカルボ二ルビペラジニル）プロピル力ルバモイルォキシ]メチ ル卜 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビランを得る。 本化合物を 10%Pd - C存在下、 接触還元反応に付すことにより 2_ [(ォクタデシルカ ルバモイルォキシ）メチル] -2 - [(3-ピペラジニルプロピル力ルバモイルォキシ）メ チル]テトラヒドロピランを得る。 次いで、 本化合物を実施例 4と同様にして、 塩酸塩化することにより標題化合物を得る。
実施例 1 4
2 - {[3-(4-メチルピペラジニル）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } - 2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピラン （化合物 1 4 )
Figure imgf000036_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2 -(ヒ ドロキシメチ ル)- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣を 1-(3-ァミノプロ ピル)- 4-メチルビペラジンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 5
2 - [(2-モルホリノエチルカルバモイルォキシ）メチル ]-2- [(ォクタデシルカル バモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビラン （化合物 1 5 )
Figure imgf000037_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2 -（ヒドロキシメチ ル) -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を N-(2-アミノエチ ル)モルホリンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 6
2-[(3-モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル ]-2- [(ォクタデシルカ ルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン （化合物 1 6 )
Figure imgf000037_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル)- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フ ニルと反応させ、 得られた残渣を Ν- (3-ァミノプロ ピル）モルホリンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 Ί
2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル] -2- [(5-ピロリジノペンチルカ ルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビラン （化合物 1 7 )
Figure imgf000038_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル） -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を 5-ピロリジノアミ ルァミンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 8
2- {[2- (卜ィミダゾリニル）ェチルカルバモイルォキシ]メチノレ} -2- [(ォクタデ シルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン （化合物 1 8 )
Figure imgf000038_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒ ドロキシメチ ル）- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を 1-(2-アミノエチ ノレ）イミダゾールと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 1 9
2 - [(ォクタデシルカルバモイルォキン）メチル ] - 2_ { [2-(2-ォキソピロリジノ） ヱチルカルバモイルォキシ]メチル }テトラヒ ドロピラン （化合物 1 9 )
Figure imgf000039_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル) -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フエニルと反応させ、 得られた残渣を 1- (2-アミノエチ ル) -2-ピロリジノンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 2 0
2 - 2 -（N， N -ジイソプチルァミノ）ェチルカルノくモイルォキシ]メチル} - 2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン （化合物 2 0 )
Figure imgf000039_0002
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル)- 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を 2- (ジイソブチル アミノ）ェチルアミンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 2 1
2 - 4-(N， N-ジェチルァミノ）ブチルカルバモイルォキシ]メチル } -2- [(ォクタ デシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロビラン （化合物 2 1 )
Figure imgf000040_0001
実施例 1の 2 ) と同様にして、 実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒドロキシメチ ル） -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピランを、 ピリ ジン存在下、 クロ口炭酸フヱニルと反応させ、 得られた残渣を 4- (ジェチルアミ ノ）ブチルアミンと反応させることにより、 標題化合物を得る。
実施例 2 2
2 - { [3- (N， N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル } - 2- [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン （化合物 2 2 )
Figure imgf000040_0002
実施例 1の 1 ) と同様にして、 2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ ンとォクタデシルイソシァネートより 2- (ヒドロキシメチル) -2- [(ォクタデシル 力ルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフランを得た。
次いで、 実施例 1の 2 ) と同様にして、 2 -（ヒドロキシメチル) -2- [(ォクタデ シルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒ ドロフラン（0. 76 g)、 ピリジン（0. 21 ml)およびクロ口炭酸フエニル (0. 25 ml)を用いて反応後、 得られた残渣と N，N-ジ メチル -1， 3-プロパンジアミン（0. 25 ml)との反応を行い、 無色結晶の標題化合物 (0.65 g)を得た。
，H -腿 (CDC13) δ : 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2-1.4 (30H, ra), 1.48 (2H, m), 1.66(2H, m), 1.79 (2H, m), 1.94 (2H, quintet, J=6.8 Hz), 2.22 (6H， s)， 2.34 (2H， t, J=6.8 Hz), 3.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.25 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.0-4.1 (4H， m)， 4.75 (1H, brt), 5.54 (1H, brt)。
実施例 23
( )-2-{[3-(N, N -ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン （化合物 23)
Figure imgf000041_0001
実施例 22で得られた 2- {[3 - (N， N-ジメチルアミノ）プロピル力ルバモイルォキ シ]メチル }- 2 - [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチノレ]テトラヒドロフラン を光学分割することにより標題化合物を得る。
実施例 24
(S)-2-{[3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル }- 2- [(ォ クタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テ卜ラヒドロフラン （化合物 24)
Figure imgf000041_0002
実施例 22で得られた 2- {[3- (N. N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキ シ]メチル } -2- [(ォクタデシルカル 卜ラヒドロフラン を光学分割することにより標題化合物を得る。
実施例 2 5
2- { [3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2- [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン 塩酸塩（化合物 2 5 )
Figure imgf000042_0001
実施例 2 2で得られた 2 - { [3-(N， N -ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキ シ]メチル卜 2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン (0. 55 g)の酢酸ェチル溶液 （5 ml) に 4N塩酸/酢酸ェチル（0. 50 ml)を加え、室 温で 1 0分間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルから再結晶し白色固 体の標題化合物 (0. 55 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0. 88 (3Η, t, J=6. 8 Hz), 1. 2-1. 4 (30H, m), 1. 48 (2H, m)， 1. 82 (2H, m), 1. 95 (2H, quintet, J=68 Hz), 2. 09 (2H， quintet J=6. 8 Hz). 2. 82 (6H, s), 3. 13 (4H, in), 3. 35 (2H, m), 3. 88 (2H, t, J=6. 3 Hz), 3. 98-4. 09 (4H, m)， 4. 93 (1H， brt)' 5. 89 (1H, brt)， 12. 10 (1H, brs)D
実施例 2 6
2- { [4-(N, N-ジメチルァミノ）ブトキシ]メチル } -2- [(ォクタデシルカルバモイ ルォキシ）メチル]テトラヒドロピラン （化合物 2 6 )
Figure imgf000042_0002
実施例 1の 1 ) で得られる 2- (ヒ ドロキシメチル） -2- [(ォクタデシルカルバモ ィルォキシ）メチル]テトラヒ ドロビランを、 ァセトン中、 炭酸力リウムの存在下、 還流温度にて 1-ブロモ -4-クロロブタンと反応させることにより 2- [(4-クロロブ トキシ）メチル] -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロピ ランを得る。 本化合物とジメチルァミンを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度で反応させることにより標題化合物を得る。
実施例 2 7
2- {[4-(N, N-ジメチルァミノ）ブトキシ]メチル 2- [(ォクタデシルカルバモイ ルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン （化合物 2 7 )
Figure imgf000043_0001
2 -（ヒドロキシメチル） -2- [(ォクタデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラ ヒドロフランを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度にて 1-ブロモ -4 -クロロブタンと反応させることにより 2- [(4-クロロブ卜キシ）メチル] - 2 - [(ォク タデシルカルバモイルォキシ）メチル]テトラヒドロフランを得る。 本化合物とジ メチルァミ ンを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度で反応させるこ とにより標題化合物を得る。
実施例 2 8
2- {[3-(N( N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ]メチル卜 2- [(ォク トラヒ ドロピラン （化合物 2 8 )
Figure imgf000043_0002
2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピランと臭化ォクタデシルのァセト ン溶液に、 炭酸カリウムを加え、 室温から還流温度で反応することにより 2- (ヒ ドロキシメチル） -2- [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロビランを合成す る。 次に、 実施例 1の 2 ) と同様にして、 ピリジン存在下、 2- (ヒドロキシメチ ル) - 2- [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロピランとクロ口炭酸フェニル を反応させた後、 得られた残渣と N，N-ジメチル- 1, 3-プロパンジアミンを反応さ せることにより、 標題化合物を得る。
実施例 2 9
2- [(12-シクロへキシルドデシルォキン）メチル ]- 2- { [3-(N, N-ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルォキシ]メチノレ }テトラヒドロピラン （化合物 2 9 )
Figure imgf000044_0001
2, 2-ビス（ヒ ドロキシメチル）テトラヒドロピランと 1-クロ口- 12-シクロへキシ ルドデカンのァセトン溶液に、 炭酸力リウムを加え、 室温から還流温度で反応す ることにより 2- [(12-シクロへキシルドデシルォキシ）メチル] - 2- (ヒドロキシメ チル）テトラヒ ドロピランを合成する。 次に、 実施例 1の 2 ) と同様にして、 ピ リジン存在下、 2- [(12-シクロへキシルドデシルォキシ）メチル ]-2- (ヒ ドロキシ メチル)テトラヒ ドロピランとクロ口炭酸フヱニルを反応させた後、 得られた残 渣と N, N-ジメチル- 1, 3-プロパンジアミンを反応させることにより、 標題化合物 を得る。
実施例 3 0
2- { [3-(N, N-ジメチルァミノ）プロピルカル/ s'モイルォキシ]メチル} -2- [ (ォク タデシルォキシ）メチル]テトラヒドロフラン （化合物 3 0 )
Figure imgf000045_0001
2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランと臭化ォクタデシルのァセト ン溶液に、 炭酸カリウムを加え、 室温から還流温度で反応することにより 2- (ヒ ドロキシメチル) -2- [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロフランを佥成す る。 次に、 実施例 1の 2 ) と同様にして、 ピリジン存在下、 2- (ヒドロキシメチ ル)- 2- [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロフランとクロ口炭酸フヱニル を反応させた後、 得られた残渣と Ν, Ν-ジメチル- 1, 3-プロパンジアミンを反応さ せることにより、 標題化合物を得る。
実施例 3 1
2- {[4-(Nf N-ジメチルァミノ）ブトキシ]メチル卜 2- [(ォクタデシルォキシ）メチ ル]テトラヒドロピラン （化合物 3 1 )
Figure imgf000045_0002
実施例 2 8で得られる 2- (ヒドロキシメチル) -2- [(ォクタデシルォキシ）メチル] テ卜ラヒ ドロピランを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度にて 1 -ブ ロモ- 4-クロロブタンと反応させることにより 2- [(4-クロロブトキシ）メチル] - 2 - [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロビランを得る。 本化合物とジメチル アミンを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度で反応させることによ り標題化合物を得る。
実施例 3 2 2-{[4-(N, N-ジメチルァミノ）ブトキシ]メチル卜 2- [(ォクタデシルォキシ）メチ ノレ]テトラヒ ドロフラン （化合物 32)
Figure imgf000046_0001
実施例 30で得られる 2- (ヒドロキシメチル) -2- [(ォクタデシルォキシ）メチル] テトラヒ ドロフランを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度にて 1-ブ ロモ -4-クロロブタンと反応させることにより 2- [(4-クロロブトキシ）メチル] -2- [(ォクタデシルォキシ）メチル]テトラヒドロフランを得る。 本化合物とジメチル アミンを、 アセトン中、 炭酸カリウムの存在下、 還流温度で反応させることによ り標題化合物を得る。
発毛試験
1 ) 試験方法
発毛試験は、 毛周期の休止期にある C3HZHeNC r jマウスを用い、 小川 らの方法 （ノーマル アンド アブノ一マル ェピダ一マル ディファレンシヱーショ ン Normal and Abnormal Epidermal Differentiation, M. Seiji および I. A. Bernstein編集、 159~170頁、 1982年、 東大出版） により行った。 すなわち、 マウスを 1群 10匹とし、 バリカンおよびシヱーバーでマウスの背部 を 3x 4 cm剃毛し、 エタノール （対照） および各被験化合物のエタノール溶液 (各 0.2 w/ V %) を 1日 1回、 0. 1m lずつ塗布した。 各被験化合物の発毛 効果は、 マウス背部の発毛部分の面積を測定し、 剃毛部分の面積に対する発毛部 分の面積比を毛再生面積率として評価した。
厶 )
各被験化合物による 30曰後の毛再生面積率を表 1に示す。 化合物番号 毛再生面積 （％) 対照 0
1 100
22 98
25 63 製剤例
以下、 本発明に従う非限定的な養毛剤の配合例を示す
配合例 1 育毛トニック
化合物 1 0.5重量％ ジオクタン酸ピリ ドキシン 0.1
パントテニルェチルエーテル 0.2
ヒノキチオール 0.05 ポリオキシエチレン （12) ポリオキシプロピレン （6)
デンノレテトラデンノレ 1.0
1—メントール 0.1
殺菌剤 適重
1, 3—ブチレングリコール 3.0
エタノ一ノレ 70.0
精製水 残余
ぐ調製方法〉
常温でェタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、 水溶性 成分は精製水に溶かして、 エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、 濾過 した。
配合例 2 発毛促進用液剤
化合物 22 0.2重量％ 塩化カルプロニゥム 1.0
パン卜テニルェチルエーテル 0.5
塩酸ジフヱンヒ ドラミ ン 0.1
ヒノキチオール 0.1 酢酸 d 1—ひ一 トコフヱロール 0.1
サリチル酸 0.2
1—メントール 0.2
グリチルリチン酸 0.1
d 1—ピロリ ドンカルボン酸ナトリウム液 1.0
エタノール 70.0
精製水 残余
<調製方法〉
常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、 水溶性 成分は精製水に溶かして、 エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、 濾過 した。
配合例 3 OZW型乳液
(A相）
ポリオキシエチレン （60モル） 付加硬化ヒマシ油 2.0重量％ グリセリン 10.0 ジプロピレングリコール 10.0
1, 3—ブチレングリコール 4.0 化合物 25 0.1 ポリェチレングリコール 1500 5.0
(B相）
オクタン酸イソセチル 10.0 スクヮラン 5.0 ヮセリン 2.0 プロピルパラベン 2.0
(C相）
カルボキシビニルポリマ一 1 %水溶液 30.0 へキサメタリン酸ソーダ 0.03 イオン交換水 8.35 (D相） イオン交換水 4.5
(E相）
水酸化カリウム 0.12 イオン交換水 残余
ぐ調製方法〉
A相および B相をそれぞれ 60°Cで加熱溶解し、 混合してホモミキサー処理し、 ゲルを調製した。 このゲルに D相を徐々に添加してホモミキサーで分散させた。 次に、 このゲル分散物に、 予め溶解させた C相を添加し、 さらに予め溶解させた E相を添加してホモミキサーで乳化し、 型乳液を得た。
配合例 4 クリーム
(A相）
N, N—ジメチルー 2—テトラデシルアミンォキシド 2.5重量％ 流動パラフィン 5.0 セトステアリルアルコール 5.5 グリセリルモノステアレート 3.0 ポリオキシエチレン（20モル） 2—才クチルドデシルエーテル 3.0 プロピルパラベン 0.3 香料 0.1
(B相）
化合物 1 1.0 グリセリン 8.0 ジプロピレングリコール 20.0 ポリエチレングリコール 4000 5.0 へキサメタリン酸ソーダ 0.005 イオン交換水 残余
<調製方法〉
A相および B相をそれぞれ加熱溶解して混合し、 ホモミキサーで乳化してクリ ームを得た。
配合例 5 エアゾールスプレー (原液処方）
95%エタノール 50.0重量％ グリチルリチン酸 0.1 化合物 22 0.5 センブリエキス 0.1 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 硬化ヒマシ油エチレンォキシド （40モル） 付加物 0.5 乳酸 適量 乳酸ナトリウム 適量 香料 量 ィォン交換水 残余
(充填処方）
原液 50.0 液化石油ガス 50.0 〈調製方法〉
原液成分を溶解して原液を調製した。 この原液を缶に充填し、 バルブ装着後、 ガスを充填してエアゾールスプレーを得た。
配合例 6 シャンプー
(1)ココイルメチルタウリンナトリウム 2.0重量％ (2)ポリオキシレン（8モノレ）ォレイルアルコールエーテル 2.0
(3)ラウリン酸ジエタノールアミ ド 4.0
(4)エチレングリコール脂肪酸エステル 1.0
(5)グリセリン 0.2
(6)メントール 0.1 (7)化合物 25 0.1
(8)ェデト酸 2ナトリウム 0.1
(9)香料
(10)精製水 残余 〈調製方法〉 (10) を 70°Cに加熱し、 これに （1)〜 （9) の成分を順次添加し、 撹拌 混合して溶解後、 冷却してシャンプーを得た。
配合例 7 リンス
(1) ステアリルトリメチルアンモニゥムクロリ ド 1.5重量％ (2) ジメチルポリシロキサン （20 c s) 3.0
(3) ポリオキシレン（10モル）ォレイルアルコールエーテル 1.0
(4) グリセリン 5.0
(5) 化合物 22 0.5
(6) 4— tert—ブチルー 4'—メ トキシベンゾィルメタン
(7) 紫外線吸収剤 適量
(10) 精製水 残余 〈調製方法〉
(8) に （1)、 （3) 、 及び （4) を加え、 70°Cに加温して水相とした。 その他の成分を加熱溶解して 70°Cに加温し、 油相とした。 水相に油相を加え、 乳化機により撹拌混合後、 冷却してリンスを得た。
配合例 8 スカルプトリートメント
(原液処方）
(1) 流動パラフィン 27.0重量％
(2) ステアリン酸 5.0 (3) セタノール 5.0
(4) ソルビタンモノォレエ一卜 2.0
(5) ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート 3.0
(6) 化合物 1 0.1
(7) 1, 3—ブチレングリコール 5.0 (8) 防腐剤
(9) 精製水 残余
(充填処方）
原液 50.0 液化石油ガス 50.0 〈調製方法〉
成分 （5) 〜 （6) を成分 （1) 〜 (4) に溶解し、 80°Cに加熱して均一に 溶解した後、 30°Cに冷却した。 これを、 30°Cにした成分 （7) 〜 （9) の混. 合液に添加し、 撹拌混合して原液を調製した。 この原液を噴射剤とともに缶に充 填し、 スカルプトリートメントを得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば新規 2, 2—二置換環状エーテル誘導体が提供され、 これらの 誘導体は優れた発毛促進効果、 育毛効果を有し、 ヒ卜の頭皮の脱毛の治療 ·改善、 脱毛の予防に極めて有用である。 したがって、 化粧品または医薬製造業において 利用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
. 一般式 （ I )
Figure imgf000053_0001
式中、 R1および R2は独立して、 置換されていてもよい d-30の炭化水素基また は酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたへテ口原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R3は水素原子、 置換されて いてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 フヱノキシカルボ ニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞ れ独立して 0または 1を示し、 そして mは 1または 2を示す、
で表わされる化合物またはその塩。
2. Cい 30の炭化水素基が直鎖または分岐した Cい 30のアルキル基、 C3—8の シクロアルキル基、 C 2- 1 0のアルケニル基、 C 2-, 0のアルキニル基、 C3-i eのシ クロアルケニル基および C 6 ！ 4のァリール基または Cv-i 6のァラルキル基からな る群より選ばれる請求項 1記載の化合物。
3. R1が直鎖または分岐した のアルキル基、 C3-8のシクロアルキル基、
C 2-1。のアルケニル基、 C2-1 ((のアルキニル基、 C3 1()のシクロアルケニル基お よび C6 , 4のァリール基または C7 ieのァラルキル基からなる群より選ばれる炭 化水素基である請求項 1記載の化合物。
4. R 2が置換されていてもよいアミノ基で置換された C卜 30の炭化水素基で ある請求項 1記載の化合物。
5. R2が一般式
-(CH2)nN-R4 R5 式中、 R4、 R5はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい d-5のァ ルキル基、 あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 酸素および硫黄 原子ならびに Cい 3ァルキル基または水素原子が結合していてもよ L、窒素原子か ら選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5または 6員環の置換されていて もよい複素環基を形成する原子団であり、 nは 1~10の整数を示す、 で表わされる基である請求項 1記載の化合物。
6. R1が直鎖または分岐した Ce-22のアルキル基であり、 そして
R 2が一般式
I
R5 式中、 R4、 R5および nは上記定義のとおりである、
で示される基である請求項 1記載の化合物。
7. aおよび bが、 それぞれ 1である請求項 6記載の化合物。
8. 2- { [3— (N, N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルォキシ] メ チル } -2- [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] テトラヒドロビラ ン；
2— { [3— (N， N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルォキシ] メ チル } -2- [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] テトラヒドロフラ ン；または
2- { C3- (N, N—ジメチルァミノ） プロピル力ルバモイルォキシ] メ チル } -2- [ (ォクタデシルカルバモイルォキシ） メチル] テトラヒドロフラ ン 塩酸塩
である請求項 1記載の化合物またはその塩。
9. 有効成分としての一般式 （I) ：
Figure imgf000054_0001
式中、 R1および R2は独立して、 置換されていてもよい C卜 30の炭化水素基また は酸素、 硫黄および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5また は 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R 3は水素原子、 置換されて いてもよいアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 フヱノキシカルボ ニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aおよび bはそれぞ れ独立して 0または 1を示し、 そして mは 1または 2を示す、
で表わされる化合物またはその塩、 並びに美容術上または製薬学的に常用されて いる賦形剤または希釈剤もしくは助剤を含んでなる化粧用または医薬製剤。
1 0. 頭皮に局所的に投与される養毛剤に向けられる請求項 9記載の製剤。
1 1. 請求項 9記載の製剤の有効量を養毛処置を必要とする被験者の頭皮に投 与することを含んでなる養毛方法。
1 2. 養毛用製剤を調製するための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用 c
PCT/JP2000/002377 1999-04-16 2000-04-12 Derives d'ether cyclique 2,2-bisubstitue et toniques capillaires contenant ces derniers WO2000063198A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU38365/00A AU3836500A (en) 1999-04-16 2000-04-12 2,2-disubstituted cyclic ether derivatives and hair tonics containing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11109657A JP2000302775A (ja) 1999-04-16 1999-04-16 ２，２−二置換環状エーテル誘導体およびその養毛剤
JP11/109657 1999-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000063198A1 true WO2000063198A1 (fr) 2000-10-26

Family

ID=14515854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/002377 WO2000063198A1 (fr) 1999-04-16 2000-04-12 Derives d'ether cyclique 2,2-bisubstitue et toniques capillaires contenant ces derniers

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2000302775A (ja)
AU (1) AU3836500A (ja)
WO (1) WO2000063198A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820718A (en) * 1987-09-17 1989-04-11 Sandoz Pharm. Corp. N-alkyl-(2- or 5-substituted-2-methoxycarbonyl aminoalkyl furanyl)-substituted cyclimmonium salts and use thereof in PAF inhibition
US5229377A (en) * 1990-06-19 1993-07-20 Sandoz Ltd. Process for the preparation of the (R) stereoisomer of the monobutyric ester of 2,2-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran, its use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds, and certain specific stereoisomers produced thereby

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820718A (en) * 1987-09-17 1989-04-11 Sandoz Pharm. Corp. N-alkyl-(2- or 5-substituted-2-methoxycarbonyl aminoalkyl furanyl)-substituted cyclimmonium salts and use thereof in PAF inhibition
US5229377A (en) * 1990-06-19 1993-07-20 Sandoz Ltd. Process for the preparation of the (R) stereoisomer of the monobutyric ester of 2,2-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran, its use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds, and certain specific stereoisomers produced thereby

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRASAD,K. ET AL: "Asymmetrization of Tetrahydrofuran-2, 2-dimethanol Using 1-Menthone as a Chiral Template", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 61, no. 1, 1996, NEW JERSEY, pages 384 - 385, XP002929654 *
PRASAD,K.: "Asymmetrization of Tetrahydrofuran-2, 2-dimethanol:Synthesis of the Enantiomers of SRI 62-834", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60, no. 23, 1995, NEW JERSEY, pages 7693 - 7696, XP002929655 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU3836500A (en) 2000-11-02
JP2000302775A (ja) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2016059B1 (en) Triazine derivatives
EP1084107B1 (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
CA2212453A1 (en) Dimethylpropanediol compounds
CA3085450A1 (en) Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
EP0903344B1 (en) Quinazolin-4-one derivatives, their preparation and their use as hair growth promoters or in external compositions for skin
US20020042442A1 (en) Ureas and carbamates of N-Heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres
JP2000302757A (ja) Ｎ−置換ピペリジン誘導体
WO2000063198A1 (fr) Derives d&#39;ether cyclique 2,2-bisubstitue et toniques capillaires contenant ces derniers
WO2000063157A1 (fr) Derives de benzene bisubstitues
US6174885B1 (en) [6-(substituted-methyl)-3-cyclohexenyl] formamide derivative, hair growth promoter and external composition for skin
JP3441665B2 (ja) （２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤
US5973000A (en) Hair revitalization tonic composition containing a lipid derivative and use thereof
EP1117638B1 (en) Biphenyl compounds substituted by camphor or hydantoin derivatives as sunscreen compositions
JP2000302646A (ja) 二置換シクロヘキセン（またはシクロヘキサン）誘導体およびそれらを含む養毛料
US6177067B1 (en) Hair revitalizing tonic composition containing a 2,2-dimethylpropanediol compound and use thereof
JP2982873B2 (ja) １，２−二置換ベンゼンカルボキサミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤
EP1842845B1 (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
KR20120025903A (ko) 신규한 자외선 흡수제용 퀴녹살린계 화합물
JP3313080B2 (ja) １，２−二置換ピペリジン誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤
TW201601763A (zh) 皮膚外用組成物
JP3071421B2 (ja) ［６―（置換メチル）―３―シクロヘキセニル］ホルムアミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤
JPH10109968A (ja) ジメチルプロパンジオール誘導体
EP1488776A1 (en) Phenylacetonitrile derivatives and hair tonics and external preparations for skin containing the derivatives
JPH1135427A (ja) 養毛料
KR19980018485A (ko) 2, 2 - 디메틸프로판디올 화합물을 함유하는 모발 재생용 양모 조성물 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase