JPH11279149A - １，２―二置換ピペリジン誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤 - Google Patents

１，２―二置換ピペリジン誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤

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JPH11279149A
JPH11279149A JP1926999A JP1926999A JPH11279149A JP H11279149 A JPH11279149 A JP H11279149A JP 1926999 A JP1926999 A JP 1926999A JP 1926999 A JP1926999 A JP 1926999A JP H11279149 A JPH11279149 A JP H11279149A
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孝次 小林
Hirotada Fukunishi
宏忠 福西
Kenichi Umishio
健一 海塩
Akihiro Ishino
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 発毛促進効果、育毛効果、脱毛防止効果に優
れる化合物及びこれを有効成分とする養毛剤、皮膚外用
剤を提供する。 【解決手段】 1,2-二置換ピペリジン誘導体(I)及びそ
の塩。また、これを有効成分とする養毛剤、皮膚外用
剤。 【化１】 （Ａ、Ｂの一方はＲ１(Ｃ１−３０の炭化水素)、他方は
−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ ３;Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５
−、−ＣＯＯ−；Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ
Ｒ６−、−ＮＲ６−；Ｒ２、Ｒ３はＨ、低級アルキル、
フェニル、ベンジル、又はＲ２、Ｒ３が一緒に３〜７員
の複素環を形成するが、−ＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２
Ｒ３、及び−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３は、下記
基Ｗであっても良い： 【化２】 （環Ｅは６又は７員の複素環；Ｒ２はＨ、低級アルキ
ル、フェニル、ベンジル）；Ｒ４はＨ、ハロゲン、低級
アルキル基等；Ｒ５、Ｒ６は、Ｈ、低級アルキル等；ｌ
は０、１；ｍは２〜５の整数；ｎは０〜５の整数。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は1,2-二置換ピペリジ
ン誘導体、特に養毛効果に優れた1,2-二置換ピペリジン
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、禿や脱毛の原因としては、毛根、
皮脂腺などの器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包
への血流量の低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成な
どによる頭皮の異常が考えられている。このため、従来
より頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを
目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤ということもあ
る）には前記の原因を取り除いたり、又は、軽減する作
用を有する化合物又は組成物が一般に配合されている。
【０００３】すなわち、現在、養毛剤に配合されている
薬剤としては各種の作用を有する化合物あるいは生薬抽
出物があり、それらが各種の組み合わせにおいて用いら
れている。その作用としては、血行促進作用、局所刺激
作用、毛包賦活作用、抗男性ホルモン作用、抗脂漏作用
などがある。血行促進作用を有する薬剤としては、セン
ブリエキス、ビタミンE及びその誘導体、ニコチン酸ベ
ンジルエステル等があり、局所刺激作用により血液循環
を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリス
チンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等がある。
毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、
プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導
体等が用いられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤と
しては、エストラジオール、エステロンがある。抗脂漏
作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミ
ンＢ６等がある。
【０００４】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸、メ
ントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性
の賦活のためにアミノ酸、ビタミン、生薬エキス等が配
合される。一方、最近の特許においては、例えば D (L)
-パントラクトン（特開平8-26942号公報）、2(1H)-ピリ
ドン誘導体（特開平8-20521号公報）、NＧ-ニトロ-L-ア
ルギニン等（特開平7-316023号公報）、3-メチレンイソ
インドリン-1-オン誘導体（特開平7-316022号公報）、
インドール誘導体（特開平7-304736号公報）等が発毛効
果、育毛効果、脱毛予防効果等を有する薬剤として開示
されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな薬剤が配合されているにも関わらず、従来の養毛剤
ではその発毛促進効果等は必ずしも充分なものではなか
った。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもの
であり、その目的はヒトの頭髪の発毛促進など養毛効果
に優れる化合物及びそれを有効成分とする養毛剤を提供
することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を進めた結果、ある種の1,2-二
置換ピペリジン誘導体及びその塩が優れた発毛促進効
果、育毛効果を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明にかかる1,2-二置換ピペリ
ジン誘導体及びその塩は、下記一般式(I)で示されるこ
とを特徴とする。
【０００７】
【化４】 （一般式(I)中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ１で示される
Ｃ１−３０の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ２)n−
ＮＲ２Ｒ３で示される基である。Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯ
ＮＲ５−、又は−ＣＯＯ−を意味する。Ｚは−Ｏ−、−
ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ６−を意味す
る。
【０００８】Ｒ２、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、
フェニル基、ベンジル基であるか、あるいはＲ２、Ｒ３
が一緒になって３〜７員の複素環を形成するが、−(Ｙ)
ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場
合、及び−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ
２Ｒ３、又は−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合
には、−ＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、及び−ＮＲ
６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ ３は、下記一般式で示される
基Ｗであっても良い。
【０００９】
【化５】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
素環を意味し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、又はベンジル基を意味する。）
【００１０】Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカ
ルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミ
ノ基、低級アルコキシ基、又は低級アシロキシ基を意味
する。Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル
基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味するが、−
(Ｙ)ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の
場合には、−(Ｙ)ｌ−Ａは−ＣＯ−Ｗであっても良い。
【００１１】Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ
３の場合、又は−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場
合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ、又は基Ｗであっても
良い。ｌは０又は１を意味する。ｍは２〜５の整数を意
味する。ｎは０〜５の整数を意味する。）
【００１２】一般式(I)の化合物において、ｌが０であ
ることが好適である。また、一般式(I)の化合物におい
て、ｌが１であり、且つＹが−ＣＯ−であることが好適
である。また、一般式(I)の化合物において、ｌがｌで
あり、且つＹが−ＣＯＮＲ５−であることが好適であ
り、さらには、Ｒ５が水素原子であることが好適であ
る。また、一般式(I)の化合物において、ｌが１であ
り、且つＹが−ＣＯＯ−であることが好適である。
【００１３】また、一般式(I)の化合物において、Ａが
Ｒ１で示される基で、Ｂが−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３で
示される基であることが好適である。また、一般式(I)
の化合物において、Ａが−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３で示
される基で、ＢがＲ１で示される基であることが好適で
ある。また、一般式(I)の化合物において、Ｚが−ＯＣ
ＯＮＲ６−であることが好適である。また、Ｒ６が水素
原子であることが好適である。
【００１４】また、一般式(I)の化合物において、下記
一般式(IA)で示されることが好適である。
【化６】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
員の複素環を意味し、Ｒ ２は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ１、Ｒ
４、Ｙ、ｌ、及びｍは前記一般式(I)の定義の通りであ
る。）
【００１５】なお、一般式(IA)の化合物において、ｌが
１であり、且つＹが−ＣＯ−であることが好適である。
また、一般式(I)の化合物において、Ｒ１がＣ
１０−３０のアルキル基であることが好適である。ま
た、一般式(I)の化合物において、Ｒ４が水素原子であ
ることが好適である。また、一般式(I)の化合物におい
て、ｍが２であることが好適である。また、一般式(I)
の化合物において、ｎが２〜５の整数であることが好適
である。
【００１６】本発明にかかる養毛剤は、前記何れかに記
載の1,2-二置換ピペリジン誘導体ないしその薬理的に許
容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。また、
本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の1,2-
二置換ピペリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる
塩を配合したことを特徴とする。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ１に見
られるＣ１−３０の炭化水素基とは、炭素数１〜３０の
直鎖若しくは分岐状のアルキル基、炭素数２〜３０の直
鎖若しくは分岐状のアルケニル基、炭素数２〜３０の直
鎖若しくは分岐状のアルキニル基を意味し、Ｒ１中には
飽和環あるいは芳香環を有してもよい。
【００１８】前記直鎖アルキル基としては、例えば、メ
チル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イ
コシル、ヘニコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサ
コシル、オクタコシル等が挙げられる。
【００１９】前記分岐状アルキル基としては、イソプロ
ピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチ
ルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、4-
エチルペンチル、6-メチルデシル、9-メチルデシル、6-
エチルノニル、5-プロピルオクチル、11-メチルドデシ
ル、12-メチルトリデシル、4-メチルテトラデシル、13-
メチルテトラデシル、14-エチルヘキサデシル、10-メチ
ルオクタデシル、15-エチルヘプタデシル、10-メチルド
コシル、2-ペンチルオクタデシル、22-メチルトリコシ
ル、12-ヘキシルオクタデシル、6-メチルテトラコシ
ル、24-メチルヘプタコシル、2-デシルヘキサデシル、2
-ノニルオクタデシル、2-ドデシルオクタデシル等が挙
げられる。
【００２０】炭素数２〜３０の直鎖若しくは分岐状のア
ルケニル基、炭素数２〜３０の直鎖若しくは分岐状のア
ルキニル基としては、例えば、3-オクテニル、2-ノネニ
ル、3-ヘキシニル、4-デセニル、7-ドデセニル、9-オク
タデセニル、3-ドデシニル等の上記アルキル基に対応す
るアルケニル基、アルキニル基が挙げられる。また、Ｒ
１中に飽和環あるいは芳香環を有する炭化水素基として
は、例えば、シクロヘキシル、12-シクロヘキシルドデ
シル、フェニル、4-ブチルフェニル、2-フェニルエチ
ル、8-フェニルオクチル、ビフェニリル等が挙げられ
る。
【００２１】これらのうち、Ｒ１としては、好ましく
は、炭素数１０〜３０の直鎖又は分岐アルキル基であ
り、さらに好ましくは炭素数１０〜２１の直鎖又は分岐
アルキル基であり、特に好ましくはオクタデシル基であ
る。なお、−(Ｙ)ｌ−Ａが−ＣＯ−Ｒ１である場合、又
は、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯ−Ｒ１の場合には、Ｒ１として
ヘプタデシル基、ヘニコシル基が好適である。Ｒ１の炭
素数が小さくなると養毛効果が低下する傾向がある。
【００２２】Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基である
か、あるいはＲ２、Ｒ３が一緒になって３〜７員の複素
環を形成することができる。また、−(Ｙ)ｌ−Ａが−Ｃ
ＯＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ ３の場合、及び−Ｚ−
Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、又は−
ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合には、−ＮＲ５
−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、及び−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−
ＮＲ２Ｒ３は、前記基Ｗであっても良い。
【００２３】Ｒ２及びＲ３において、低級アルキル基と
は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基で、
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、
ペンチル、1-エチルプロピル、イソアミル、ヘキシル等
を挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル
基である。なお、本発明において特に記載のない限り、
低級アルキル基の定義はこれと同じである。
【００２４】また、Ｒ２及びＲ３における低級アルキル
基は水酸基で置換されていてもよい。このようなヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えば2-ヒドロキシエチ
ル基等が挙げられる。Ｒ２及びＲ３において、フェニル
基、ベンジル基は、それぞれハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基、低級アシロキシ基で置換されていても良い。こ
こでいう各置換基の定義は以下の通りである。
【００２５】ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、
フッ素を意味する。低級アルキル基の定義は前記の通り
であり、好ましくは、メチル基、エチル基である。低級
アシル基とは、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐状のア
シル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ピバロイル等、あるいはベンゾイル基を
挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基と
は、低級アルキル基によりその水素原子が置換されたカ
ルボキシル基を意味し、好ましい低級アルコキシカルボ
ニル基はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
である。
【００２６】低級アルキルアミノ基とは、１ないしは２
個の同一又は異なる低級アルキル基によりその水素原子
が置換されたアミノ基を意味し、好ましい低級アルキル
アミノ基はメチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
低級アルコキシ基とは、低級アルキル基によりその水素
原子が置換された水酸基を意味し、好ましい低級アルコ
キシ基はメトキシ基、エトキシ基である。低級アシロキ
シ基とは、低級アシル基によりその水素原子が置換され
た水酸基を意味し、ここでいう低級アシル基とは前記の
通りである。好ましい低級アシロキシ基はアセトキシ
基、プロピオニルオキシ基である。
【００２７】Ｒ２及びＲ３において、Ｒ２、Ｒ３が一緒
になって形成する３〜７員の複素環とは、Ｒ２、Ｒ３が
結合している窒素原子を含んで形成される飽和又は不飽
和の３〜７員の複素環を意味し、該窒素原子の他に窒素
原子、酸素原子などのヘテロ原子をその環中に含有して
いても良い。例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラ
ジン環、モルホリン環、ピロール環、ピラゾール環、イ
ミダゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくは、
ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリ
ン環である。該複素環は１個又は２個の同一又は異なる
置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、ニ
トロ基からなる群より選択することができる。なお、こ
こでいう低級アルキル基として、好ましくはメチル基、
エチル基である。また、低級アルコキシ基として、好ま
しくはメトキシ基、エトキシ基である。低級アシル基と
して、好ましくはアセチル基、プロピオニル基である。
【００２８】前記基Ｗにおいて、６又は７員の複素環Ｅ
はＲ３とＲ５、又はＲ３とＲ６とにより形成され、２つ
の窒素原子を含む。なお、このときＲ２は水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であるが、
好ましくはメチル基又はベンジル基である。また、複素
環Ｅとして、好ましくはピペラジン環である。これらの
うち、Ｒ２、Ｒ３としては、低級アルキル基、３〜７員
の複素環、又は基Ｗを形成していることが好適である。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
アルコキシ基、又は低級アシロキシ基とすることができ
る。
【００２９】Ｒ４において、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び低級アシロ
キシ基は前記Ｒ２及びＲ３における定義と同一である。
Ｒ４において低級アルキルカルバモイル基とは、低級ア
ルキル基によりその水素原子が１つ又は２つ置換された
カルバモイル基を意味し、好ましい低級アルキルカルバ
モイル基としてはメチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基が挙げられる。
【００３０】Ｒ４において低級アシルアミノ基とは、低
級アシル基によりその水素原子が１つ又は２つ置換され
たアミノ基を意味する。なお、ここでいう低級アシル基
とは前記の通りである。好ましい低級アシルアミノ基と
しては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基が挙げられる。これらのうち、Ｒ４と
して、好ましくは水素原子である。Ｒ５は、水素原子、
低級アルキル基、低級アシル基、又は低級アルキルカル
バモイル基を意味するが、−(Ｙ)ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ５
−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合には、−(Ｙ)ｌ−Ａは
−ＣＯ−Ｗであっても良い。なお、Ｒ５として、好まし
くは水素原子である。
【００３１】Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ
３の場合、又は−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場
合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ、又は基Ｗであっても
良い。なお、Ｒ６としては、水素原子、又は基Ｗを形成
していることが好ましい。なお、Ｒ５、Ｒ６の定義にお
いて、低級アルキル基、低級アシル基とは、各々、前記
Ｒ２及びＲ３における定義と同一であり、低級アルキル
カルバモイル基とは、前記Ｒ４における定義と同一であ
る。
【００３２】Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−、又は−Ｃ
ＯＯ−で示される２価の基を意味する。Ｚは−Ｏ−、−
ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ６−で示され
る２価の基を意味するが、好ましくは−ＯＣＯＮＲ６−
である。ｌは０又は１を意味する。ｍは２〜５の整数を
意味するが、好ましくは２である。ｎは０〜５の整数で
あるが、好ましくは２〜５の整数であり、さらに好まし
くは２又は３である。
【００３３】なお、本発明化合物(I)は、ピペリジン環
による配座異性体が存在する。また、不斉炭素に基づく
光学異性体や、幾何異性体等、その他の異性体が存在す
ることがある。本発明はこれら異性体の全てを包含し、
また、これらの混合物であることができる。本発明で提
供される化合物(I)は、公知の反応を用いて製造するこ
とができる。以下その代表的な合成例を示すが、本発明
はこれらに限定されるものではない。なお、以下の製造
方法において特に明記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは前記一般式(I)の定
義の通りである。
【００３４】本発明化合物(I-1)及び(I-2)（ｌ＝１、Ｙ
＝−ＣＯＮＲ５−、Ｚ＝−ＯＣＯＮＲ６−）
【化７】
【化８】
【００３５】本発明化合物(I-1)及び(I-2)は、例えば図
１〜５の反応式ＡＡ〜ＡＥにより製造することができ
る。反応式ＡＡ〜ＡＥにおいて、Ｒ２及びＲ３は前記一
般式(I)の定義のとおりであるが、その種類によっては
以下の合成方法により製造することが好ましい。Ｒ２、
Ｒ３の各々が低級アルキル基あるいはベンジル基の場合
には、反応式ＡＡ、ＡＢ、ＡＣまたはＡＥによって製造
することが好ましい。Ｒ２、Ｒ３いずれかが低級アルキ
ル基あるいはベンジル基で、他方が低級アシル基あるい
はフェニル基の場合には、反応式ＡＡ、ＡＢ、ＡＣまた
はＡＥによって製造することが好ましい。
【００３６】Ｒ２、Ｒ３のいずれかが低級アルキル基あ
るいはベンジル基で、他方が水素原子の場合には、反応
式ＡＣまたはＡＥによって製造することが好ましい。Ｒ
２、Ｒ３がともに低級アシル基あるいは、ともにフェニ
ル基の場合には、反応式ＡＡ、ＡＢまたはＡＣによって
製造することが好ましい。Ｒ２、Ｒ３のいずれかが低級
アシル基で、他方がフェニル基の場合には、反応式Ａ
Ａ、ＡＢ、ＡＣまたはＡＥによって製造することが好ま
しい。
【００３７】Ｒ２、Ｒ３のいずれかが低級アシル基で、
他方が水素原子の場合には、反応式ＡＡ、ＡＢ、ＡＣま
たはＡＥによって製造することが好ましい。Ｒ２、Ｒ３
のいずれかがフェニル基で、他方が水素原子の場合に
は、反応式ＡＣによって製造することが好ましい。
Ｒ２、Ｒ３がともに水素原子の場合には、反応式ＡＣま
たはＡＤによって製造することが好ましい。Ｒ２、Ｒ３
が一緒になって形成している３〜７員の複素環の場合に
は、反応式ＡＡ、ＡＢ、ＡＣまたはＡＥによって製造す
ることが好ましい。
【００３８】図１の反応式ＡＡの第一段階において、化
合物(II)とアミン(III)との反応により、化合物(IV)が
得られる。同様に、化合物(II)とアミン(VI)との反応に
よって化合物(VII)が得られる。本反応は、例えば、ク
ロロ炭酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、ジ−２−ピリジルケトン等を用いて、化合物(II)の
アミノ基をその対応するカーボネートへと変換した後、
アミン(III)あるいは(VI)と反応させる。添加剤とし
て、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の塩基が用
いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて
変化させれば良いが、通常−１５℃から２００℃の範囲
で行われる。
【００３９】具体的には、例えば、添加剤としてピリジ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用い、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−１５℃から室
温の範囲で化合物(II)をクロロ炭酸フェニル、トリホス
ゲン等と反応させる。得られた対応するカーボネート誘
導体を、無溶媒あるいはクロロホルム、ジクロロメタン
等の溶媒中、室温から１００℃の範囲でアミン(III)あ
るいは(VI)との反応を行なうことにより目的を達する。
【００４０】反応式ＡＡの第二段階において、化合物(I
V)とアミン(V)から本発明化合物(I-1)が得られる。ま
た、化合物(VII)とアミン(VIII)から本発明化合物(I-2)
が得られる。これらの反応は前記反応式ＡＡの第一段階
に準じて、化合物(IV)又は(VII)の水酸基を対応するカ
ーボネートへと変換した後、アミン(V)又は(VIII)と反
応させることにより行うことができる。
【００４１】なお、この反応式ＡＡの第一段階、第二段
階の反応において、Ｒ５、Ｒ６が水素原子である場合に
は、アミン(III)、(VI)、(V)、(VIII)との反応の代わり
に、それぞれのアミンに対応するイソシアネートによる
付加反応を行うことによっても合成することができる。
例えば、本発明化合物(I-1)において、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ
の化合物は、化合物(II)にイソシアネート ＯＣＮ−Ｒ
１を付加し、得られた化合物にイソシアネート ＯＣＮ
−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３を付加することにより合成す
ることができる。
【００４２】本付加反応は、アミノ基、又は水酸基にイ
ソシアネート基が付加することにより−ＮＣＯＮＨ−、
又は−ＯＣＯＮＨ−を形成する反応である。本反応にお
いては、添加剤として、例えば、三フッ化ホウ素、塩
酸、塩化アルミニウム、二塩化ジアルキルスズ、酢酸ジ
アルキルスズ等の酸、あるいは、トリエチルアミン、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチル
モルホリン、N−メチルピペリジン、酢酸ナトリウム等
の塩基が用いられる。溶媒として、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常
０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４３】このようなイソシアネートは、商業上入手
可能であるか、または、対応するアミンやカルボン酸か
ら合成することができる。例えば、イソシアネート Ｏ
ＣＮ−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３は対応するアミン Ｈ２
Ｎ−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、又は対応するカルボン酸
ＨＯ２Ｃ−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３から合成すること
ができる。
【００４４】アミンからイソシアネートを合成する場合
には、アミンにホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等
を塩基存在下又は非存在下で反応させる。カルボン酸か
らイソシアネートを合成する場合には、カルボン酸にジ
フェニルホスホリルアジド等を塩基存在下で反応させ
る。これらの反応における塩基としては、例えば、トリ
エチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド等のアミド類等が用いられる。
【００４５】なお、このアミノ基又は水酸基とイソシア
ナートによる−ＮＣＯＮＨ−、又は−ＯＣＯＮＨ−の形
成反応は、後述する各反応式においても用いることが可
能であり、各々において用いられるイソシアナートも前
記と同様に合成することができる。また、本発明化合物
(I-1)及び(I-2)は、図２の反応式ＡＢのように、ピペリ
ジン環の窒素原子を保護基Ｌ１で保護した化合物(IX)か
らも合成することができる。保護基Ｌ１としては、本反
応式の目的に反しない限りいかなる保護基でも使用する
ことができ、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、２−
（トリメチルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニ
ル型保護基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフ
ェニルエタンスルフェニル基等のスルフェニル型保護
基、ベンジル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニ
ル基等のアルキル型保護基等を表す。なお、Ｌ１の定義
は以下においても同じである。
【００４６】反応式ＡＢの第一段階においては、化合物
(IX)とアミン(V)から化合物(X)が得られ、また、化合物
(IX)とアミン(VIII)から化合物(XI)が得られる。本反応
は、前記反応式ＡＡの第一段階に準じて行うことができ
る。反応式ＡＢの第二段階において、化合物(X)あるい
は(XI)をまず脱保護反応に付し、次いでアミン(III)又
はアミン(VI)と反応させることにより本発明化合物(I-
1)又は(I-2)が得られる。前者の脱保護反応はアミノ保
護基Ｌ１の種類により公知の各種の方法を用いることが
できる。具体的には、例えば、Ｌ１がベンジルオキシカ
ルボニル基の場合には、エタノール、酢酸エチル等の溶
媒中、触媒としてパラジウム-炭素を用い、水素ガス雰
囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう
ことにより目的を達する。後者のアミンとの反応は、前
記反応式ＡＡの第一段階に準じて行うことができる。
【００４７】また、本発明化合物(I-1)又は(I-2)は、図
３の反応式ＡＣのように、化合物(XII)あるいは(XIV)と
アミン(XIII)を、通常、塩基の存在下で反応させること
によっても合成することができる。化合物(XII)あるい
は(XIV)中におけるＬ２は窒素と容易に置換する原子又
は基を意味し、例えば、ハロゲン原子、トシルオキシ
基、メシルオキシ基等が挙げられる。Ｌ２の定義は以下
においても同じである。本反応の塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒として
は、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。具体的
には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。
【００４８】また、図４の反応式ＡＤのように、アミノ
保護化合物(XV)あるいは(XVI)を脱保護反応に付すこと
により、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子である本発明化合
物(I-1a)又は(I-2a)を合成することができる。化合物(X
V)及び(XVI)におけるＬ３、Ｌ４はそのいずれか一方がt
ert-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等
のウレタン型保護基、２−（トリメチルシリル）エタン
スルホニル基等のスルホニル型保護基、２，２，２−ト
リフルオロ−１，１−ジフェニルエタンスルフェニル基
等のスルフェニル型保護基、ベンジル基、トリチル基、
９−フェニルフルオレニル基等のアルキル型保護基等の
アミノ保護基で、他方が水素原子であるか、あるいは、
Ｌ３、Ｌ４が一緒になってフタルイミド型アミノ保護基
を形成することができる。また、本反応式の目的に反し
ない限りその他のアミノ保護基も使用可能である。
Ｌ３、Ｌ４の定義は以下においても同じである。
【００４９】本脱保護反応はアミノ保護基Ｌ３、Ｌ４の
種類により公知の各種の方法を用いることができる。具
体的には、例えば、Ｌ３がベンジルオキシカルボニル基
でＬ ４が水素原子である場合には、エタノール、酢酸エ
チル等の溶媒中、触媒としてパラジウム-炭素を用い、
水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲で反
応を行なうことにより目的を達する。また、Ｌ３、Ｌ４
が一緒になって形成されるフタルイミド型アミノ保護基
の場合には、脱保護剤としてヒドラジンを用い、エタノ
ール中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行な
うことにより目的を達する。
【００５０】本化合物(I-1a)又は(I-2a)は、図５の反応
式ＡＥのように、塩基の存在下、約１当量のハロゲン化
物(XVII)と反応させるか、または、Ｒ２に対応するカル
ボニル化合物約１当量と還元的アミノ化反応させること
により、それぞれ本発明化合物(I-1b)又は(I-2b)とする
ことができる。また、化合物(I-1b)又は(I-2b)をさらに
ハロゲン化物(XVIII)と反応させることにより、本発明
化合物(I-1)又は(I-2)が得られる。なお、Ｘはハロゲン
原子を表し、Ｘの定義は以下においても同じである。
【００５１】ハロゲン化物(XVII)又は(XVIII)との反応
において、Ｒ２が低級アルキル基、ベンジル基の場合に
は、塩基として、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いら
れる。具体的には、例えば、塩基として炭酸カリウムを
用い、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう
ことにより目的を達する。また、Ｒ２が低級アシル基の
場合、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、
例えば、塩基としてトリエチルアミン、ピリジンを用
い、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒中にて、０℃か
ら室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００５２】還元的アミノ化反応は、Ｒ２に対応するカ
ルボニル化合物と化合物(I-1a)あるいは(I-2a)を縮合さ
せ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元剤で
還元することにより行うことができる。還元剤として
は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いる
か、または、触媒としてパラジウム等を用いる接触還元
条件下に行ってもよい。具体的には、例えば、接触還元
条件下、触媒としてパラジウム−炭素を用い、エタノー
ル等の溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で、Ｒ２
に対応するカルボニル化合物との反応を行なうことによ
り目的を達する。
【００５３】また、本発明化合物(I-1a)又は(1-2a)は、
反応式ＡＥと同様にして、約２当量のハロゲン化物(XVI
I)と塩基の存在下で反応させることにより、それぞれ本
発明化合物(I-1)又は(1-2)においてＲ２とＲ３が同一で
ある化合物とすることができる。また、反応式ＡＥと同
様にして、化合物(I-1a)又は(I-2a)を対応するジハロゲ
ン化物と反応させることにより、本発明化合物(I-1)又
は(I-2)においてＲ２、Ｒ３が一緒になって３〜７員の
複素環を形成している化合物を得ることができる。
【００５４】なお、本発明化合物(I-1)又は(I-2)におい
てＲ５及び／又はＲ６が低級アルキル基、低級アシル基
又は低級アルキルカルバモイル基である化合物は、前記
反応式によって合成することができる他、化合物(I-1)
又は(I-2)においてＲ５及び／又はＲ６が水素原子であ
る化合物を前記反応式によって合成し、これを対応する
アルキルハライド、アシルハライド、アルキルカルバモ
イルハライド等のハロゲン化物と塩基存在下又は塩基非
存在下にて反応させることにより合成することもでき
る。これは、以下の本発明化合物の合成においても同様
である。
【００５５】前記反応式ＡＣの原料化合物(XII)及び(XI
V)は、図６〜７の反応式ＡＦ〜ＡＧによって合成するこ
とができる。反応式ＡＦは化合物(II)を出発原料として
いる。すなわち、化合物(II)とアミン(III)から化合物
(IV)を合成し、次いでこれをアミン(XIX)と反応させる
ことにより原料化合物(XII)が得られる。同様に、化合
物(II)とアミン(XX)から化合物(XXI)を合成し、次いで
これをアミン(VIII)と反応させることにより、原料化合
物(XIV)が得られる。これらの反応は何れも前記反応式
ＡＡに準じて行うことができる。
【００５６】反応式ＡＧは、化合物(IX)を出発原料とし
ている。すなわち、化合物(IX)とアミン(XIX)から化合
物(XXII)を合成し、次いでこれを脱保護反応に付した
後、アミン(III)と反応させることにより化合物(XII)が
得られる。同様に、化合物(IX)とアミン(VIII)から化合
物(XI)を合成し、次いでこれを脱保護反応に付した後、
アミン(XX)と反応させることにより、化合物(XIV)が得
られる。これらの反応は何れも前記反応式ＡＢに準じて
行うことができる。
【００５７】反応式ＡＤにおける原料化合物(XV)及び(X
VI)は、図８〜９の反応式ＡＨ〜ＡＩによって合成する
ことができる。反応式ＡＨは化合物(II)を出発原料とし
ている。すなわち、化合物(II)とアミン(III)から化合
物(IV)を合成し、次いでこれをアミン(XXIII)と反応さ
せることにより原料化合物(XV)が得られる。同様に、化
合物(II)とアミン(XXIV)から化合物(XXV)を合成し、次
いでこれをアミン(VIII)と反応させることにより、原料
化合物(XVI)が得られる。これらの反応は何れも前記反
応式ＡＡに準じて行うことができる。
【００５８】反応式ＡＩは、化合物(IX)を出発原料とし
ている。すなわち、化合物(IX)とアミン(XXIII)から化
合物(XXVI)を合成し、次いでこれを脱保護反応に付した
後、アミン(III)と反応させることにより化合物(XV)が
得られる。同様に、化合物(IX)とアミン(VIII)から化合
物(XI)を合成し、次いでこれを脱保護反応に付した後、
アミン(XXIV)と反応させることにより、化合物(XVI)が
得られる。これらの反応は何れも前記反応式ＡＢに準じ
て行うことができる。
【００５９】本発明化合物(I-3)及び(I-4)（ｌ＝１、Ｙ
＝−ＣＯＮＲ５−、Ｚ＝−Ｏ−）
【化９】
【化１０】
【００６０】本発明化合物(I-3)は、図１０〜１１の反
応式ＢＡ〜ＢＢにより合成することができる。反応式Ｂ
Ａにおいては、前記反応式ＡＡで得られる化合物(IV)の
水酸基をアルキル化して化合物(XXXIII)とし、ついでこ
れをアミン(XIII)と反応させることにより本発明化合物
（I-3)が得られる。反応式ＢＡの第一段階のアルキル化
反応は、化合物(IV)とハロゲン化物(XXX)またはスルホ
ン酸エステル(XXXI)との置換反応、あるいは、ｎが３以
上の場合にはアルケン(XXXII)との付加反応によって行
うことができる。
【００６１】ハロゲン化物(XXX)との置換反応は、化合
物(IV)を金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を用いて
対応するアルコキシドにした後、ハロゲン化物(XXX)と
反応させるか、または、化合物(IV)とハロゲン化物(XX
X)を塩基の存在下直接反応させても良い。この場合の塩
基としては、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀等が用いられる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試
薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、アセト
ン中、化合物(IV)とハロゲン化物(XXX)を、炭酸カリウ
ム存在下、室温から還流温度にて反応させることにより
目的を達する。
【００６２】スルホン酸エステル(XXXI)との置換反応
は、溶媒としてベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4-ジ
オキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジクロロメタン、水等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化
させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。スルホン酸エステル(XXXI)は対応するアルコ
ール体と塩化p-トルエンスルホニルとから、ピリジン等
の塩基の存在下容易に合成することができる。具体的に
は、例えば、０℃から室温にて対応するアルコール体と
塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸
化ナトリウム水溶液に加え、次いで、化合物(IV)を加え
ることにより目的を達する。なお、スルホン酸エステル
(XXXI)中、Ａｒは4-メチルフェニル基あるいはナフチル
基を表し、これは以下のＡｒの定義においても同じであ
る。
【００６３】また、このようなスルホン酸エステルを用
いる方法において、スルホン酸エステルの代わりにこれ
以外のエステル系化合物を用いて同様に置換反応を行う
こともできる。例えば、スルホン酸エステルに対応する
炭酸エステル、トリクロロアセトイミド酸エステルなど
を用いることができる。
【００６４】アルケン(XXXII)との付加反応は、酸触媒
の存在下に行われる。触媒としては、塩酸、硫酸、三フ
ッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフ
ルオロホウ酸等が用いられる。酸触媒の代わりにナトリ
ウムメトキシド等の有機金属化合物を用いることもでき
る。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行われ、溶
媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良
いが、通常-１００℃から２００℃の範囲で行われる。
具体的には、例えば、化合物(IV)とアルケン(XXXII)の
ジクロロメタン溶液に、-７８℃から０℃でトリフルオ
ロメタンスルホン酸を加えることにより目的を達する。
【００６５】反応式ＢＡの第二段階の反応は、反応式Ａ
Ｃに準じて行うことができる。図１１の反応式ＢＢにお
いては、化合物(IV)の水酸基をアルキル化して化合物(X
XXVII)を合成し、これを脱保護反応に付すことにより、
Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子である本発明化合物(I-3a)を
得ることができる。本アルキル化反応は、前記反応式Ｂ
Ａに準じて行うことができ、脱保護反応は、前記反応式
ＡＤに準じて行うことができる。さらに、本化合物(I-3
a)は、前記反応式ＡＥに準じて本発明化合物(I-3)へと
導くことができる。
【００６６】一方、本発明化合物(I-4)は、図１２〜１
４の反応式ＢＣ〜ＢＥにより合成することができる。図
１２の反応式ＢＣにおいては、化合物(XXI)の水酸基を
アルキル化して化合物(XLI)を合成し、次いでこれをア
ミン(XIII)と反応させることにより、本発明化合物(I-
4)が得られる。本アルキル化反応は、前記反応式ＢＡと
同様、化合物(XXI)とハロゲン化物(XXXVIII)またはスル
ホン酸エステル(XXXIX)との置換反応、あるいは、Ｒ１
が２以上の炭素数を有する場合にはアルケン(XL)との付
加反応によって行うことができる。なお、アルケン(XL)
中のＲ１'は、該アルケン(XL)がＲ１に対応するように
選ぶことができ、例えば、Ｒ１がオクタデシル基の場合
にはＲ１'はヘキサデシル基を表す。反応式ＢＣの第二
段階は、反応式ＡＣに準じて行うことができる。
【００６７】図１３の反応式ＢＤにおいては、化合物(X
XV)の水酸基をアルキル化して化合物(XLII)を合成し、
次いで、これを脱保護反応に付すことにより、Ｒ２、Ｒ
３が共に水素原子である本発明化合物(I-4a)を得ること
ができる。本アルキル化反応は、反応式ＢＡに準じて行
うことができ、脱保護反応は反応式ＡＤに準じて行うこ
とができる。さらに、本化合物(I-4a)は、前記反応式Ａ
Ｅと同様にして、本発明化合物(I-4)へと導くことがで
きる。
【００６８】また、本発明化合物(I-4)は、図１４の反
応式ＢＥのように、化合物(IX)を出発原料として合成す
ることもできる。すなわち、化合物(IX)の水酸基を反応
式ＢＡに準じてアルキル化することにより化合物(XLII
I)を得ることができる。次いで前記反応式ＡＢの第二段
階、反応式ＡＧの第二段階と反応式ＡＣ、又は反応式Ａ
Ｉの第二段階と反応式ＡＤ〜ＡＥに準じて反応を行うこ
とにより、化合物(XLIII)から化合物(XLIV)を経て本発
明化合物(I-4)を得ることができる。
【００６９】本発明化合物(I-5)及び(I-6)（ｌ＝１、Ｙ
＝−ＣＯＮＲ５−、Ｚ＝−ＯＣＯ−）
【化１１】
【化１２】
【００７０】本発明化合物(I-5)は、例えば、図１５〜
１７の反応式ＣＡ〜ＣＣにより合成することができる。
反応式ＣＡにおいて、化合物(IV)の水酸基をアシル化す
ることにより本発明化合物(I-5)が得られる。本反応
は、化合物(IV)とカルボン酸化合物(XLV)との脱水縮合
反応、酸ハロゲン化物(XLVI)との反応、あるいはエステ
ル化合物(XLVII)とのエステル交換反応によって行うこ
とができる。
【００７１】カルボン酸化合物(XLV)との脱水縮合反応
は、両化合物を通常酸触媒存在下に直接反応させる方
法、カルボン酸化合物(XLV)を活性エステルへと変換し
た後に化合物(IV)と反応させる方法などがある。前者に
おいては塩酸、硫酸、ホウ酸等の鉱酸、芳香族スルホン
酸等の有機酸、三フッ化ホウ素等のLewis酸等の酸触媒
が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が
用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃から
溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、化合物(IV)とカルボン酸化合物(XLV)のジクロロエ
タン溶液に濃硫酸を加え、室温から溶媒の還流温度にて
反応を行う、あるいは、化合物(IV)、カルボン酸化合物
(XLV)及び三フッ化ホウ素の混合物を室温から溶媒の還
流温度にて反応させることにより目的を達する。
【００７２】カルボン酸化合物(XLV)の活性エステルを
経由する方法の場合には、トリフルオロ酢酸無水物、N,
N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等を用いてカ
ルボン酸化合物(XLV)を対応する活性エステルへと変換
した後、化合物(IV)と反応させる。溶媒としては、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良
いが、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。具体的には、例えば、カルボン酸化合物(XLV)のベ
ンゼン溶液に０℃から室温にてトリフルオロ酢酸無水物
を加え、対応する活性エステルへと変換した後、化合物
(IV)と反応させることにより目的を達する。
【００７３】酸ハロゲン化物(XLVI)との反応は、通常塩
基の存在下に行われる。塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいはピリジン、ジ
メチルアニリン、トリエチルアミン等の有機塩基が用い
られる。溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
クロロメタン、水等が用いられる。反応温度、反応時間
は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良い
が、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具
体的には、例えば、化合物(IV)とピリジンを含むジクロ
ロメタン溶液に酸ハロゲン化物(XLVI)を加え、０℃から
室温にて反応を行う、あるいは、化合物(IV)と酸ハロゲ
ン化物(XLVI)の混合物に水酸化ナトリウム水溶液を滴下
することにより目的を達する。
【００７４】エステル化合物(XLVII)とのエステル交換
反応においては、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸あ
るいはカリウムアルコキシド、チタン(IV)アルコキシド
等の塩基が触媒として用いられる。反応は溶媒の存在下
または非存在下に行われ、反応の性質上、化合物(IV)と
エステル化合物(XLVII)のいずれか一方を大過剰に用い
るか、又は生成するアルコールＬ５ＯＨを反応系中から
除去するのが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。
反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じ
て変化させれば良いが、通常、０℃から２００℃、好ま
しくは室温から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体
的には、例えば、化合物(IV)とエステル化合物(VLVII)
のベンゼン溶液にチタン(IV)アルコキシドを加え室温か
ら溶媒の還流温度で反応することにより目的を達する。
なお、エステル化合物(XLVII)中のＬ５は、本エステル
交換反応に通常使用されうるエステルを形成する基なら
ばどの様なものでも良く、例えば、メチル基、エチル基
等のアルキル基を挙げることができる。以下におけるＬ
５の定義も同じである。
【００７５】図１６の反応式ＣＢにおいては、化合物(I
V)の水酸基をアシル化して化合物(LI)を合成し、これを
をアミン(XIII)と反応させることにより本発明化合物(I
-5)を得ることができる。第一段階のアシル化反応は、
前記反応式ＣＡに準じて行うことができ、第二段階の反
応は、反応式ＡＣに準じて行うことができる。図１７の
反応式ＣＣにおいては、化合物(IV)の水酸基をアシル化
してアミノ保護化合物(LV)を合成し、これを脱保護反応
に付すことにより、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子である本
発明化合物(I-5a)を得ることができる。本アシル化反応
は、前記反応式ＣＡに準じて行うことができ、脱保護反
応は、前記反応式ＡＤに準じて行うことができる。さら
に、本化合物(I-5a)は、前記反応式ＡＥと同様にして、
本発明化合物(I-5)に導くことができる。
【００７６】一方、本発明化合物(I-6)は図１８〜２１
の反応式ＣＤ〜ＣＧのようにして合成することができ
る。図１８の反応式ＣＤにおいては、化合物(VII)の水
酸基をアシル化することにより本発明化合物(I-6)が得
られる。本反応は、反応式ＣＡと同様に、化合物(VII)
とカルボン酸化合物(LVI)との脱水縮合反応、酸ハロゲ
ン化物(LVII)又は酸無水物(LVIII)との反応、あるいは
エステル化合物(LIX)とのエステル交換反応によって行
うことができる。なお、反応式ＣＡで記載していない酸
無水物(LVIII)を用いる場合には、酸ハロゲン化物を用
いる場合と全く同様にして行うことができる。
【００７７】図１９の反応式ＣＥにおいては、化合物(X
XI)の水酸基をアシル化して化合物(LX)を合成し、これ
をアミン(XIII)と反応させることにより、本発明化合物
(I-6)が得られる。本アシル化反応は、前記反応式ＣＡ
に準じて行うことができ、第二段階の反応は、反応式Ａ
Ｃに準じて行うことができる。図２０の反応式ＣＦにお
いては、化合物(XXV)の水酸基をアシル化してアミノ保
護化合物(LXI)を合成し、次いでこれを脱保護反応に付
すことにより、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子である本発明
化合物(I-6a)を得ることができる。本アシル化反応は、
前記反応式ＣＡに準じて行うことができ、脱保護反応
は、前記反応式ＡＤに準じて行うことができる。
【００７８】さらに、本化合物(I-6a)は、前記反応式Ａ
Ｅと同様にして、本発明化合物(I-6)に導くことができ
る。また、本発明化合物(I-6)は、反応式ＣＧに示すよ
うに、化合物(IX)を出発原料として合成することもでき
る。すなわち、化合物(IX)の水酸基をアシル化すること
により化合物(LXII)を合成し、次いで反応式ＡＢの第二
段階、反応式ＡＧの第二段階と反応式ＡＣ、又は反応式
ＡＩの第二段階と反応式ＡＤ〜ＡＥに準じた反応を行う
ことにより、化合物(LXII)から化合物（LXIII)を経由て
本発明化合物(I-6)を得ることができる。
【００７９】本発明化合物(I-7)及び(I-8)（ｌ＝１、Ｙ
＝−ＣＯＮＲ５−、Ｚ＝−ＮＲ６−）
【化１３】
【化１４】
【００８０】本発明化合物(I-7)は、例えば、図２２〜
２３の反応式ＤＡ〜ＤＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＤＡにおいては、化合物(IV)の水酸基を窒
素原子と容易に置換できる基Ｌ２に置換して化合物(LX
V)とし、これをアミン(V)と反応させることにより、本
発明化合物(I-7)が得られる。反応式ＤＡの第一段階に
おいて、Ｌ２がハロゲン原子の場合には、例えば五塩化
リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用いることができ
る。添加剤として、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基などが用いられ
る。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル
類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類、あるいはそれらの混合溶媒が用いられる。
反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化
させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。
【００８１】Ｌ２がトシルオキシ基、メシルオキシ基等
の場合には、化合物(IV)と塩化p-トルエンスルホニル、
塩化メチルスルホニル等を、ピリジン等の塩基の存在下
で反応させることにより行うことができる。具体的に
は、例えば、０℃から室温にて化合物(IV)と塩化p-トル
エンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液に加えることにより目的を達する。反応式ＤＡ
の第二段階は、反応式ＡＣに準じて行うことができる。
【００８２】図２３の反応式ＤＢおいては、化合物(LX
V)とアミン(XXIII)から化合物(LXVI)を合成し、これを
脱保護反応に付すことにより、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原
子である本発明化合物(1-7a)を合成することができる。
反応式ＤＢの第一段階の反応は反応式ＡＣに準じて行う
ことができ、第二段階の脱保護反応は、反応式ＡＤに準
じて行うことができる。さらに、化合物(I-7a)は前記反
応式ＡＥと同様にして本発明化合物(I-7)へと導くこと
ができる。
【００８３】一方、本発明化合物（I-8)は、図２４〜２
６の反応式ＤＣ〜ＤＥのようにして合成することができ
る。反応式ＤＣは、反応式ＤＡと同様にして行うことが
できる。反応式ＤＤの第一段階、第二段階は、それぞれ
反応式ＤＡの第一段階、反応式ＡＣに準じて行うことが
でき、第三段階の脱保護反応は反応式ＡＤに準じて行う
ことができる。また、Ｒ２、Ｒ３が水素原子である化合
物(I-8a)は前記反応式ＡＥと同様にして本発明化合物(I
-8)へと導くことができる。反応式ＤＥの第一段階、第
二段階は、それぞれ反応式ＤＡの第一段階、反応式ＡＣ
に準じて行うことができ、第三〜四段階の反応は、反応
式ＡＢの第二段階、反応式ＡＧの第二段階と反応式Ａ
Ｃ、又は反応式ＡＩの第二段階と反応式ＡＤ〜ＡＥに準
じて行うことができる。
【００８４】本発明化合物(I-9)及び(I-10)（ｌ＝０、
Ｚ＝−ＯＣＯＮＲ６−）
【化１５】
【化１６】
【００８５】本発明化合物(I-9)は、例えば、図２７〜
２９の反応式ＥＡ〜ＥＣのようにして合成することがで
きる。図２７の反応式ＥＡにおいて、化合物(II)のアミ
ノ基をアルキル化して化合物(LXXIII)を合成し、次いで
これをアミン(V)と反応させることにより、本発明化合
物(I-9)が得られる。本アルキル化反応は、前記反応式
ＢＡの第一段階に準じて、化合物(II)とハロゲン化物(X
XXVIII)またはスルホン酸エステル(XXXIX)との置換反
応、あるいはアルケン(XL)との付加反応によって行うこ
とができる。
【００８６】なお、化合物(LXXIII)は、これに対応する
アミド化合物の還元、あるいは対応するカルボニル化合
物との還元的アミノ化反応によっても合成することがで
きる。すなわち、前者においては、例えば後述の反応式
ＩＡの第一段階で得られるアミド化合物(C)をジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の溶媒
中、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等の還元剤
を用い、０℃から溶媒の還流温度で反応することにより
目的を達する。また、後者の還元的アミノ化反応は、Ｒ
１に対応するカルボニル化合物と化合物(II)を縮合さ
せ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元する
ことにより達成される。還元方法としては、例えば、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の還元剤を
用いるか、または、触媒としてパラジウム等を用いる接
触還元が挙げられる。具体的には、例えば、接触還元条
件下、触媒としてパラジウム−炭素を用い、エタノール
等の溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で、Ｒ１に
対応するカルボニル化合物との反応を行なうことにより
目的を達する。反応式ＥＡの第二段階の反応は、前記反
応式ＡＡの第二段階に準じて行うことができる。
【００８７】図２８の反応式ＥＢにおいては、化合物(L
XXIII)とアミン(XIX)から化合物(LXXIV)を合成し、次い
でこれをアミン(XIII)と反応させることにより、本発明
化合物(I-9)を得ることができる。第一段階の反応は、
前記反応式ＡＦの第二段階に準じて行うことができ、第
二段階の反応は、前記反応式ＡＣに準じて行うことがで
きる。図２９の反応式ＥＣにおいては、化合物(LXXIII)
とアミン(XXIII)からアミノ保護化合物(LXXV)を合成
し、次いでこれを脱保護反応に付すことにより、Ｒ２、
Ｒ３が共に水素原子である本発明化合物(I-9a)を得るこ
とができる。第一段階の反応は、前記反応式ＡＨの第二
段階に準じて行うことができ、第二段階の反応は、前記
反応式ＡＤに準じて行うことができる。さらに、本化合
物(I-9a)は、前記反応式ＡＥと同様にして、本発明化合
物(I-9)に導くことができる。
【００８８】一方、本発明化合物(I-10)は図３０〜３３
の反応式ＥＤ〜ＥＧのようにして合成することができ
る。図３０の反応式ＥＤにおいては、化合物(II)のアミ
ノ基をアルキル化して化合物(LXXIX)を合成し、次いで
これをアミン(VIII)と反応させることにより、本発明化
合物(I-10)が得られる。本アルキル化反応は、前記反応
式ＢＡの第一段階に準じて行うことができ、第二段階の
反応は、前記反応式ＡＡの第二段階に準じて行うことが
できる。
【００８９】図３１の反応式ＥＥにおいては、化合物(I
I)のアミノ基をアルキル化して化合物(LXXX)を合成し、
次いでこれをアミン(VIII)、アミン(XIII)と順次反応さ
せることにより本発明化合物(I-10)を得ることができ
る。第一段階のアルキル化反応は、前記反応式ＢＡの第
一段階に準じて行うことができる。第二段階の反応は、
前記反応式ＡＦの第二段階に準じて行うことができ、第
三段階の反応は、前記反応式ＡＣに準じて行うことがで
きる。
【００９０】図３２の反応式ＥＦにおいては、化合物(I
I)のアミノ基をアルキル化して化合物(LXXXII)を合成
し、次いでこれをアミン(VIII)と反応させた後、脱保護
反応に順次付すことにより、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子
である本発明化合物(I-10a)を得ることができる。第一
段階のアルキル化反応は、反応式ＢＡの第一段階に、第
二段階の反応は反応式ＡＡの第二段階に、第三段階の脱
保護反応は、反応式ＡＤにそれぞれ準じて行うことがで
きる。さらに、本化合物(I-10a)は、前記反応式ＡＥと
同様にして、本発明化合物(I-10)に導くことができる。
【００９１】また、本発明化合物(I-10)は、図３３の反
応式ＥＧに示すように、前記反応式ＡＢで得られる化合
物(XI)を出発原料として製造することもできる。すなわ
ち、前記反応式ＡＢの第二段階の脱保護反応に準じて化
合物(XI)から化合物(LXXXIV)を合成し、次いで、反応式
ＥＤの第一段階、反応式ＥＥの第一段階と第三段階、又
は反応式ＥＦの第一段階と第三〜四段階に準じた反応を
行うことにより、化合物(LXXXIV)を本発明化合物(I-10)
へ導くことができる。
【００９２】本発明化合物(I-11)及び(I-12)（ｌ＝０、
Ｚ＝−Ｏ−）
【化１７】
【化１８】
【００９３】本発明化合物(I-11)は、例えば、図３４〜
３５の反応式ＦＡ〜ＦＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＦＡにおいては、反応式ＢＡに準じて化合
物(IX)から化合物(LXXXV)を合成し、次いで反応式ＡＢ
の第２段階の脱保護反応、反応式ＥＡの第１段階のアル
キル化反応を順次行うことにより、本発明化合物(I-11)
を得ることができる。
【００９４】反応式ＦＢにおいては、反応式ＢＢの第１
段階に準じて化合物(IX)から化合物(LXXXVI)を合成し、
次いで反応式ＡＢの第２段階の脱保護反応、反応式ＥＡ
の第１段階のアルキル化反応を順次行うことにより、化
合物(LXXXVII)を得、これを反応式ＡＤに準じて脱保護
反応を行うことにより、化合物(I-11ａ)を合成すること
ができる。さらに、化合物(I-11a)は、反応式ＡＥに準
じて本発明化合物(I-11)へと導くことができる。一方、
本発明化合物(I-12)は図３６の反応式ＦＣのようにして
合成することができる。反応式ＦＣにおいては、反応式
ＥＧと同様にして化合物(XLIII)から化合物(XLIV)を経
て本発明化合物(I-12)を得ることができる。
【００９５】本発明化合物(I-13)及び(I-14)（ｌ＝０、
Ｚ＝−ＯＣＯ−）
【化１９】
【化２０】
【００９６】本発明化合物(I-13)は、例えば、図３７〜
３９の反応式ＧＡ〜ＧＣのようにして合成することがで
きる。反応式ＧＡ〜ＧＣにおいては、前記反応式ＣＡ〜
ＣＣにおいて出発原料(IV)の代わりに、前記反応式ＥＡ
で得られる化合物(LXXIII)を用いて反応を行うことによ
り、本発明化合物(I-13)を得ることができる。
【００９７】一方、本発明化合物(I-14)は図４０〜４３
の反応式ＧＤ〜ＧＧのようにして合成することができ
る。反応式ＧＤ〜ＧＦにおいては、前記反応式ＣＤ〜Ｃ
Ｆにおいて出発原料(VII)、(XXI)、(XXV)の代わりに、
化合物(LXXIX)、(LXXX)、(LXXXII)を各々用いて反応を
行うことにより、本発明化合物(I-14)を得ることができ
る。反応式ＧＧにおいては、反応式ＥＧと同様にして化
合物(LXII)から化合物(LXIII)を経て本発明化合物(I-1
4)を得ることができる。
【００９８】本発明化合物(I-15)及び(I-16)（ｌ＝０、
Ｚ＝−ＮＲ６−）
【化２１】
【化２２】
【００９９】本発明化合物(I-15)は、例えば、図４４〜
４５の反応式ＨＡ〜ＨＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＨＡ〜ＨＢにおいては、前記反応式ＤＡ〜
ＤＢにおいて出発原料(IV)、(LXV)の代わりに、化合物
(LXXIII)、(XCIV)を各々用いて反応を行うことにより、
本発明化合物(I-15)を得ることができる。
【０１００】一方、本発明化合物(I-16)は図４６〜４８
の反応式ＨＣ〜ＨＥのようにして合成することができ
る。反応式ＨＣ〜ＨＤにおいては、前記反応式ＤＣ〜Ｄ
Ｄにおいて出発原料(VII)、(XXV)の代わりに、化合物(L
XXIX)、(LXXXII)を各々用いて反応を行うことにより、
本発明化合物(I-16)を得ることができる。反応式ＨＥに
おいては、反応式ＥＧと同様にして化合物(LXXI)から化
合物(LXXII)を経て本発明化合物(I-16)を得ることがで
きる。
【０１０１】本発明化合物(I-17)及び(I-18)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯ−、Ｚ＝−ＯＣＯＮＲ６−）
【化２３】
【化２４】
【０１０２】本発明化合物(I-17)は、例えば、図４９〜
５１の反応式ＩＡ〜ＩＣのようにして合成することがで
きる。図４９の反応式ＩＡにおいては、化合物(II)のア
ミノ基をアシル化してアミド化合物(C)を合成し、次い
でこれをアミン(V)と反応させることにより、本発明化
合物(I-17)が得られる。第一段階のアシル化反応は、化
合物(II)とカルボン酸化合物(LVI)、酸ハロゲン化物(LV
II)、酸無水物(LVIII)あるいは混合酸無水物(CI)等との
反応によって行うことができる。
【０１０３】化合物(II)とカルボン酸化合物(LVI)との
縮合反応では、縮合剤として、例えば、N,N'-ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（WSCI）など
のカルボジイミド類や1,1'-カルボニルジイミダゾール
などのカルボニルジイミダゾール類、四塩化チタン、四
塩化ケイ素などの塩化物等が用いられる。溶媒としては
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン
などの芳香族類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン
などのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。本反
応は必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HO
Bt）やN-ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などを添加
して行っても良い。反応温度、反応時間は使用する原料
化合物に応じて変化させれば良いが、通常-78℃から溶
媒の還流温度の範囲で行われる。
【０１０４】また、カルボン酸化合物(LVI)は、活性化
剤として、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどを
用いてその対応するアジドへと変換した後、化合物(II)
と反応させても良い（アジド法）。添加剤としては、例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、N-
メチルモルホリンなどが用いられる。溶媒としては、例
えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンな
どの芳香族類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンな
どのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類が用いられる。反応温度、反応
時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良い
が、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【０１０５】酸ハロゲン化物(LVII)又は酸無水物(LVII
I)を用いる場合には、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、水酸化ナト
リウムなどの無機塩基、あるいは酢酸ナトリウムや炭酸
カリウムなどの塩の存在下、化合物(II)と反応させる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル類、
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類、水あるいはそれらの混合溶媒が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【０１０６】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て、例えば、クロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチ
ル、塩化ピバロイル、ジフェニルホスフィニッククロリ
ド、オキシ塩化リンなどを用いて、カルボン酸化合物(L
VI)をその対応する混合酸無水物(CI)へと変換した後、
化合物(II)と反応させる。添加剤として、例えば、有機
塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモル
ホリンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族
類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテ
ル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常-15
℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。なお、混合酸
無水物(CI)中のＬ６は前記活性化剤に対応する基を表
し、例えばエトキシカルボニル基、イソブチルオキシカ
ルボニル基、ピバロイル基等を挙げることができる。以
下におけるＬ６の定義も同じである。
【０１０７】具体的には、縮合剤を用いる場合には、例
えば、化合物(II)とカルボン酸化合物(LVI)のN,N-ジメ
チルホルムアミド溶液にHOBt、WSCIを加え、0℃から室
温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。反応
式IＡの第二段階の反応は、前記反応式ＡＡの第二段階
に準じて行うことができる。図５０の反応式ＩＢにおい
ては、前記反応式ＩＡで得られる化合物(C)をアミン(XI
V)、アミン(XIII)と順次反応させることにより、本発明
化合物(I-17)を得ることができる。本反応式の第一段階
の反応は、前記反応式ＡＦの第二段階に準じて行うこと
ができ、第二段階の反応は、前記反応式ＡＣに準じて行
うことができる。
【０１０８】図５１の反応式ＩＣにおいては、化合物
(C)とアミン(XXIII)からアミノ保護化合物(CIII)を合成
し、次いでこれを脱保護反応に付すことにより、Ｒ２、
Ｒ３が共に水素原子である本発明化合物(I-17a)を得る
ことができる。本反応式の第一段階の反応は、前記反応
式ＡＨの第二段階に準じて行うことができ、第二段階の
脱保護反応は、前記反応式ＡＤに準じて行うことができ
る。さらに、本化合物(I-17a)は、前記反応式ＡＥと同
様にして、本発明化合物(I-17)に導くことができる。
【０１０９】一方、本発明化合物(I-18)は、図５２〜５
５の反応式ＩＤ〜ＩＧのようにして合成することができ
る。図５２の反応式ＩＤにおいては、化合物(II)のアミ
ノ基をアシル化して化合物(CIV)を合成し、次いでこれ
をアミン(VIII)と反応させることにより、本発明化合物
(I-18)が得られる。反応式ＩＤの第一段階のアシル化反
応は、前記反応式ＩＡに準じて行うことができ、第二段
階の反応は、前記反応式ＡＡの第二段階に準じて行うこ
とができる。
【０１１０】図５３の反応式ＩＥにおいては、前記反応
式ＩＤと同様にして化合物(II)から化合物(CVII)を合成
し、次いでこれを前記反応式ＡＣに準じてアミン(XIII)
と反応させることにより本発明化合物(I-18)が得られ
る。図５４の反応式ＩＦにおいては、前記反応式ＩＤと
同様にして化合物(II)から化合物(CX)を合成し、次いで
これを前記反応式ＡＤに準じて脱保護反応に付すことに
より、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子である本発明化合物(I
-18a)を得ることができる。さらに、本化合物(I-18a)
は、前記反応式ＡＥと同様にして、本発明化合物(I-18)
に導くことができる。
【０１１１】また、本発明化合物(I-18)は、図５５の反
応式ＩＧに示すように、前記反応式ＡＢで得られる化合
物(XI)を出発原料として製造することもできる。すなわ
ち、前記反応式ＡＢの第二段階の脱保護反応に準じて化
合物(XI)から化合物(LXXXIV)を合成し、次いで、反応式
ＩＤの第一段階、反応式ＩＥの第一段階と第三段階、又
は反応式ＩＦの第一段階と第三〜四段階に準じた反応を
行うことにより、化合物(LXXXIV)を本発明化合物(I-18)
へ導くことができる。
【０１１２】本発明化合物(I-19)及び(I-20)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯ−、Ｚ＝−Ｏ−）
【化２５】
【化２６】
【０１１３】本発明化合物(I-19)は、例えば、図５６〜
５７の反応式ＪＡ〜ＪＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＪＡ〜ＪＢにおいては、前記反応式ＢＡ〜
ＢＢにおいて出発原料(IV)の代わりに、前記反応式ＩＡ
で得られる化合物(C)を用いて同様に反応を行うことに
より、本発明化合物(I-19)が得られる。
【０１１４】一方、本発明化合物(I-20)は図５８〜６０
の反応式ＪＣ〜ＪＥのようにして合成することができ
る。反応式ＪＣ〜ＪＤにおいては、前記反応式ＢＣ〜Ｂ
Ｄにおける出発原料(XXI)、(XXV)の代わりに、化合物(C
VI)、(CIX)を各々用いて同様に反応を行うことにより、
本発明化合物(I-20)が得られる。図６０の反応式ＪＥに
おいては、前記反応式ＩＧと同様にして、化合物(XLII
I)から化合物(XLIV)を経て本発明化合物(I-20)を得るこ
とができる。
【０１１５】本発明化合物(I-21)及び(I-22)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯ−、Ｚ＝−ＯＣＯ−）
【化２７】
【化２８】
【０１１６】本発明化合物(I-21)は、例えば、図６１〜
６３の反応式ＫＡ〜ＫＣのようにして合成することがで
きる。反応式ＫＡ〜ＫＣにおいては、前記反応式ＣＡ〜
ＣＣにおいて出発原料(IV)の代わりに、前記反応式ＩＡ
で得られる化合物(C)を用いて反応を行うことにより、
本発明化合物(I-21)を得ることができる。
【０１１７】一方、本発明化合物(I-22)は図６４〜６７
の反応式ＫＤ〜ＫＧのようにして合成することができ
る。反応式ＫＤ〜ＫＦにおいては、前記反応式ＣＤ〜Ｃ
Ｆにおいて出発原料(VII)、(XXI)、(XXV)の代わりに、
化合物(CIV)、(CVI)、(CIX)を各々用いて反応を行うこ
とにより、本発明化合物(I-22)を得ることができる。反
応式ＫＧにおいては、反応式ＩＧと同様にして化合物(L
XII)から化合物(LXIII)を経て本発明化合物(I-22)を得
ることができる。
【０１１８】本発明化合物(I-23)及び(I-24)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯ−、Ｚ＝−ＮＲ６−）
【化２９】
【化３０】
【０１１９】本発明化合物(I-23)は、例えば、図６８〜
６９の反応式ＬＡ〜ＬＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＬＡ〜ＬＢにおいては、前記反応式ＤＡ〜
ＤＢにおいて出発原料(IV)、(LXV)の代わりに、化合物
(C)、(CXX)を各々用いて反応を行うことにより、本発明
化合物(I-23)を得ることができる。一方、本発明化合物
(I-24)は図７０〜７２の反応式ＬＣ〜ＬＥのようにして
合成することができる。反応式ＬＣ〜ＬＤにおいては、
前記反応式ＤＣ〜ＤＤにおいて出発原料(VII)、(XXV)の
代わりに、化合物(CIV)、(CIX)を各々用いて反応を行う
ことにより、本発明化合物(I-24)を得ることができる。
反応式ＬＥにおいては、反応式ＩＧと同様にして化合物
(LXXI)から化合物(LXXII)を経て本発明化合物(I-24)を
得ることができる。
【０１２０】本発明化合物(I-25)及び(I-26)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯＯ−、Ｚ＝−ＯＣＯＮＲ６−）
【化３１】
【化３２】
【０１２１】本発明化合物(I-25)は、例えば、図７３〜
７５の反応式ＭＡ〜ＭＣのようにして合成することがで
きる。図７３の反応ＭＡにおいては、化合物(II)とアル
コール(CXXX)から化合物(CXXXI)を合成し、次いでこれ
をアミン(V)と反応させることにより、本発明化合物(I-
25）が得られる。
【０１２２】反応式ＭＡの第一段階の反応は、添加剤の
存在下、クロロ炭酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、
トリホスゲン、ジ−２−ピリジルケトン等を用いて、ア
ルコール(CXXX)をその対応するカーボネート誘導体へと
変換した後、化合物(II)と反応させることにより目的を
達する。添加剤としては、例えば、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナ
トリウム等の塩基が用いられる。溶媒としては、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料
化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、−１
５℃から２００℃の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、添加剤としてピリジン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン等を用い、クロロホルム、ジクロロメタン等の
溶媒中、−１５℃から室温の範囲でアルコール(CXXX)を
クロロ炭酸フェニル、トリホスゲン等と反応させる。得
られた対応するカーボネート誘導体を、無溶媒あるいは
クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、室温から１
００℃の範囲で化合物(II)との反応に付すことにより化
合物(CXXXI)を得ることができる。反応式ＭＡの第二段
階の反応は、前記反応式ＡＡの第二段階に準じて行うこ
とができる。
【０１２３】図７４の反応式ＭＢにおいては、前記反応
式ＭＡで得られる化合物(CXXXI)をアミン(XIX)、アミン
(XIII)と順次反応させることにより、本発明化合物(I-2
5)が得られる。第一段階の反応は、前記反応式ＡＦの第
二段階に準じて行うことができ、第二段階の反応は、前
記反応式ＡＣに準じて行うことができる。図７５の反応
式ＭＣにおいては、化合物(CXXXI)とアミン(XXIII)から
化合物(CXXXIII)を合成し、次いでこれを脱保護反応に
付すことにより、Ｒ２、Ｒ３が共に水素原子である本発
明化合物(I-25a)を得ることができる。第一段階の反応
は、前記反応式ＡＨの第二段階に準じて行うことがで
き、第二段階の脱保護反応は前記反応式ＡＤに準じて行
うことができる。さらに、本化合物(I-25a)は、前記反
応式ＡＥと同様にして、本発明化合物(I-25)に導くこと
ができる。
【０１２４】一方、本発明化合物(I-26)は図７６〜７９
の反応式ＭＤ〜ＭＧのようにして合成することができ
る。図７６の反応式ＭＤにおいては、化合物(II)とアル
コール(CXXXIV)から化合物(CXXXV)を合成し、次いでこ
れをアミン(VIII)と反応させることにより、本発明化合
物(I-26)を得ることができる。第一段階の反応は前記反
応式ＭＡに準じて行うことができ、第二段階の反応は、
前記反応式ＡＡの第二段階に準じて行うことができる。
【０１２５】図７７の反応式ＭＥにおいては、前記反応
式ＭＤと同様にして化合物(II)から化合物(CXXXVIII)を
合成し、次いでこれを前記反応式ＡＣに準じてアミン(X
III)と反応させることにより本発明化合物(I-26)が得ら
れる。図７８の反応式ＭＦにおいては、前記反応式ＭＤ
と同様にして化合物(II)からアミン(CXLI)を合成し、次
いでこれを脱保護反応に付すことにより、Ｒ２、Ｒ３が
共に水素原子である本発明化合物(I-26a)を得ることが
できる。本脱保護反応は前記反応式ＡＤに準じて行うこ
とができる。さらに、本化合物(I-26a)は、前記反応式
ＡＥと同様にして、本発明化合物(I-26)に導くことがで
きる。
【０１２６】また、本発明化合物(I-26)は、図７９の反
応式ＭＧに示すように、前記反応式ＡＢで得られる化合
物(XI)を出発原料として製造することもできる。すなわ
ち、前記反応式ＡＢの第二段階の脱保護反応に準じて化
合物(XI)から化合物(LXXXIV)を合成し、次いで、反応式
ＭＤの第一段階、反応式ＭＥの第一段階と第三段階、又
は反応式ＭＦの第一段階と第三〜四段階に準じた反応に
より、化合物(LXXXIV)を本発明化合物(I-26)へ導くこと
ができる。
【０１２７】本発明化合物(I-27)及び(I-28)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯＯ−、Ｚ＝−Ｏ−）
【化３３】
【化３４】
【０１２８】本発明化合物(I-27)は、例えば、図８０〜
８１の反応式ＮＡ〜ＮＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＮＡ〜ＮＢにおいては、前記反応式ＢＡ〜
ＢＢにおいて出発原料(IV)の代わりに、前記反応式ＭＡ
で得られる化合物(CXXXI)を用いて同様に反応を行うこ
とにより、本発明化合物(I-27)が得られる。
【０１２９】一方、本発明化合物(I-28)は図８２〜８４
の反応式ＮＣ〜ＮＥのようにして合成することができ
る。反応式ＮＣ〜ＮＤにおいては、前記反応式ＢＣ〜Ｂ
Ｄにおける出発原料(XXI)、(XXV)の代わりに、化合物(C
XXXVII)、(CXL)を各々用いて同様に反応を行うことによ
り、本発明化合物(I-28)が得られる。図８４の反応式Ｎ
Ｅにおいては、反応式ＭＧと同様にして化合物(XLIII)
から化合物(XLIV)を経て本発明化合物(I-28)を得ること
ができる。
【０１３０】本発明化合物(I-29)及び(I-30)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯＯ−、Ｚ＝−ＯＣＯ−）
【化３５】
【化３６】
【０１３１】本発明化合物(I-29)は、例えば、図８５〜
８７の反応式ＯＡ〜ＯＣのようにして合成することがで
きる。反応式ＯＡ〜ＯＣにおいては、前記反応式ＣＡ〜
ＣＣにおいて出発原料(IV)の代わりに、前記反応式ＭＡ
で得られる化合物(CXXXI)を用いて反応を行うことによ
り、本発明化合物(I-29)を得ることができる。一方、本
発明化合物(I-30)は図８８〜９１の反応式ＯＤ〜ＯＧの
ようにして合成することができる。反応式ＯＤ〜ＯＦに
おいては、前記反応式ＣＤ〜ＣＦにおいて出発原料(VI
I)、(XXI)、(XXV)の代わりに、化合物(CXXXV)、(CXXXVI
I)、(CXL)を各々用いて反応を行うことにより、本発明
化合物(I-30)を得ることができる。反応式ＯＧにおいて
は、反応式ＭＧと同様にして化合物(LXII)から化合物(L
XIII)を経て本発明化合物(I-30)を得ることができる。
【０１３２】本発明化合物(I-31)及び(I-32)（ｌ＝１、
Ｙ＝−ＣＯＯ−、Ｚ＝−ＮＲ６−）
【化３７】
【化３８】
【０１３３】本発明化合物(I-31)は、例えば、図９２〜
９３の反応式ＰＡ〜ＰＢのようにして合成することがで
きる。反応式ＰＡ〜ＰＢにおいては、前記反応式ＤＡ〜
ＤＢにおいて出発原料(IV)、(LXV)の代わりに、化合物
(CXXXI)、(CL)を各々用いて反応を行うことにより、本
発明化合物(I-31)を得ることができる。一方、本発明化
合物(I-32)は図９４〜９６の反応式ＰＣ〜ＰＥのように
して合成することができる。反応式ＰＣ〜ＰＤにおいて
は、前記反応式ＤＣ〜ＤＤにおいて出発原料(VII)、(XX
V)の代わりに、化合物(CXXXV)、(CXL)を各々用いて反応
を行うことにより、本発明化合物(I-32)を得ることがで
きる。反応式ＰＥにおいては、反応式ＭＧと同様にして
化合物(LXXI)から化合物(LXXII)を経て本発明化合物(I-
32)を得ることができる。
【０１３４】なお、前記の各反応式において用いられて
いる原料化合物で、前述していない化合物は商業上入手
可能であるか、あるいは公知の方法を用いて対応する原
料から容易に合成することができる。本発明で提供され
る1,2-二置換ピペリジン誘導体(I)は、必要に応じて酸
付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方
法により容易に製造することができる。
【０１３５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導
体は、その作用機作は明らかではないが、優れた発毛促
進効果、育毛効果を有する。よって、これを頭皮に塗布
することにより、脱毛の治療・改善、脱毛の予防をはか
ることができる。本発明の1,2-二置換ピペリジン誘導体
を含有する養毛剤は、いわゆる男性型脱毛症や男性ホル
モン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、円形脱毛症、
粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的脱毛症に適用する
ことができる。本発明の1,2-二置換ピペリジン誘導体の
使用量としては、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状の
程度等によって適宜決定されるべきものであるが、通
常、０．０１〜２０ｍｇ／ｃｍ２を成人一人当たり一日
一回または数回に分けて頭皮に塗布する。
【０１３６】また、本発明の1,2-二置換ピペリジン誘導
体を発毛促進、育毛促進、脱毛予防等の養毛効果を目的
とした医薬品、医薬部外品あるいは化粧品として用いる
場合、その剤型は本発明の効果を発揮できる剤型であれ
ば任意に選択することができ、例えば、トニック、ロー
ション、乳液、クリーム、軟膏、ジェル、スプレー、ム
ース等が挙げられる。
【０１３７】そして、これらの製剤中には本発明にかか
る1,2-二置換ピペリジン誘導体の他に、医薬品、医薬部
外品、化粧品の分野で通常養毛剤に配合可能な成分を配
合することができる。例えば、薬効成分としては、血行
促進作用を有する薬剤として、センブリエキス、ビタミ
ンＥ及びその誘導体、ニコチン酸ベンジルエステル等の
ニコチン酸エステル類などが挙げられる。局所刺激作用
により血液循環を促進する薬剤としてはトウガラシチン
キ、カンタリスチンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルア
ミド等が挙げられる。毛包賦活作用を有する薬剤として
は、ヒノキチオール、プラセンタエキス、感光素、パン
トテン酸及びその誘導体等が挙げられる。抗男性ホルモ
ン作用を有する薬剤としては、エストラジオール、エス
トロン等のホルモン剤などが挙げられる。抗脂漏作用を
有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミンＢ6
等が挙げられる。
【０１３８】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチ
ン酸及びその誘導体、メントール等が、さらには、毛包
への栄養補給、酵素活性の賦活のためにセリン、メチオ
ニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミ
ン類、生薬エキス等が挙げられる。また、アルテア、ヨ
クイニン、ペパーミント、ヨウテイ、トウガラシ、アロ
エ、クコ、ヨモギ、イネ、マンケイシ、マンネンロウ、
コッサイホ、エニシダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、
キキョウ、マツ、クジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビ
ンロウジ、ユーカリ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サ
イコ、チャ、カンゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、
センキュウ、カシュウ、カッコン、マイカイカ、サフラ
ン、ローズマリー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物
を配合することもできる。
【０１３９】また、アルコキシカルボニルピリジンN-オ
キシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等
の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；ヘ
キサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチル
ピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカ
ルバニド、ビチオノール等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導
体；乳酸又はそのアルキルエステル；クエン酸等の有機
酸類；トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合
することもできる。
【０１４０】また、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；高
級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エ
ステル油、シリコーン油等の油分；界面活性剤；香料；
キレート剤；1,3-ブチレングリコール、ヒアルロン酸及
びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸
ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビ
ニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；酸化防止
剤；紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤等、通常養毛料
に配合される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配
合することができる。
【０１４１】以下に、具体例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。発毛試験 １）試験方法 発毛試験は、毛周期の休止期にあるC3H / HeNCrjマウス
を用い、小川らの方法（ノーマル アンド アブノーマル
エピダーマル ディファレンシェーション Normal and
Abnormal Epidermal Differentiation、M. Seiji およ
び I. A. Bernstein 編集、159〜170頁、1982年、東大
出版）により行った。すなわち、マウスを１群１０匹と
し、バリカンおよびシェーバーでマウスの背部を３×４
ｃｍ剃毛し、エタノール（陰性対照）および各被験化合
物のエタノール溶液を１日１回、0.1 mlずつ塗布した。
各被験化合物の発毛効果は、マウス背部の発毛部分の面
積を測定し、剃毛部分の面積に対する発毛部分の面積比
を毛再生面積率（％）として評価した。
【０１４２】２)結果 下記被験化合物による毛再生面積率を表１に示す。 化合物１：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-
オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホ
ルムアミド
【化３９】 化合物２：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-
オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホ
ルムアミド 塩酸塩
【化４０】
【０１４３】化合物３：N-(3-モルホリノプロピル)-{2-
[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エト
キシ}ホルムアミド
【化４１】 化合物５：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オ
クタデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド
【化４２】
【０１４４】化合物６：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]-[2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]
ホルムアミド 塩酸塩
【化４３】 化合物７：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-テ
トラデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド
【化４４】
【０１４５】化合物１０：N-(3-モルホリノプロピル)-
[2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホル
ムアミド
【化４５】 化合物１１：N-(3-モルホリノプロピル)-[2-(1-オクタ
デカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 塩
酸塩
【化４６】
【０１４６】化合物１２：オクタデシル 2-[2-[N-[3-
(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオキシ]エチ
ル]ピペリジンカルボキシレート
【化４７】 化合物１４：N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-
オクタデシル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド
【化４８】
【０１４７】化合物１７：N-[3-(ジメチルアミノ)プロ
ピル]-[2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホ
ルムアミド 塩酸塩
【化４９】 化合物１９：2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート 塩酸塩
【化５０】
【０１４８】化合物２１：2-(1-ドコサノイル-2-ピペリ
ジル)エチル N-(3-モルホリノプロピル)カルバメート
塩酸塩
【化５１】 化合物２２：2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エ
チル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキ
シレート
【化５２】
【０１４９】化合物２７：2-(1-ドコサノイル-2-ピペリ
ジル)エチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート 塩酸塩
【化５３】
【０１５０】
【表１】 化合物 化合物濃度 毛再生面積測定日 毛再生面積率 (w/v%) （%） 無添加（陰性対照） − 18日後 0 化合物１ 0.1 18日後 100 化合物２ 0.1 18日後 73 化合物３ 0.1 18日後 100 化合物５ 0.1 18日後 100 化合物６ 0.1 17日後 100 化合物７ 0.2 18日後 97 化合物10 0.1 17日後 100 化合物11 0.1 18日後 100 化合物12 0.1 17日後 100 化合物14 0.1 18日後 100 化合物17 0.2 18日後 75 化合物19 0.2 18日後 36 化合物21 0.1 18日後 67 化合物22 0.1 17日後 100 化合物27 0.1 18日後 66
【０１５１】上記の表１から明らかなように、本発明に
関る1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその薬理的に許容
される塩は、優れた発毛促進、育毛効果を示した。
【０１５２】
【実施例】以下、本発明にかかる実施例及び配合例につ
いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-オクタデシ
ルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
（化合物１） １）[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N-オクタデ
シルホルムアミド 2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(5.009 g)の塩化メ
チレン溶液(50 ml)にトリエチルアミン(6.0 ml)とイソ
シアン酸オクタデシル(11.500 g)を加え、室温で4時間
撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈、1N塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 200 g、クロロホルム:メタノー
ル=100:1〜80:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(1
5.662 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.40 -1.85 (9H, m), 1.94 (1H, m),
2.81 (1H, td, J=12.7, 2.4 Hz), 3.20 (2H, m), 3.40
(1H, t, J=10.7 Hz), 3.59 (2H, m), 3.87 (1H, brs),
4.49 (1H, m), 4.76 (1H, brt).
【０１５３】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-
[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エト
キシ}ホルムアミド アルゴンガス雰囲気下、[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペ
リジノ]-N-オクタデシルホルムアミド(15.66 g)の塩化
メチレン溶液(158 ml)に、氷冷下、ピリジン(4.5 ml)と
クロロ炭酸フェニル(5.1 ml)を加え、室温で2時間撹拌
した。反応液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹
水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3
-プロパンジアミン(5.1 ml)を加え、70℃で2時間撹拌し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 350 g、クロロホルム：メタノール＝30:1
〜10:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(17.89 g)
を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -1.79 (11H, m), 2.02 (1H, m),
2.22 (6H, s), 2.34 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.79(1H, t,
J=12.7 Hz), 3.19 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.89 (1H,
brd), 4.01 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.57 (1H, t, J=
5.4 Hz), 5.63 (1H, brt).
【０１５４】実施例２ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-オクタデシ
ルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
塩酸塩（化合物２） アルゴンガス雰囲気下、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]-{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジ
ル]エトキシ}ホルムアミド(8.37 g)の酢酸エチル溶液(2
52 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(5.5 ml)を
加え、室温で1.5時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾
取後、酢酸エチルより結晶化させ、白色結晶の標題化合
物(8.12 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -2.1 (12H, m), 2.82 (3H, s), 2.
83 (3H, s), 2.88 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.19 (2H,
m), 3.35 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.07 (2H, m), 4.25
(1H, m), 4.68(1H, brs), 6.08 (1H, brs), 12.09 (1
H, brs).
【０１５５】実施例３ N-(3-モルホリノプロピル)-{2-[1-(N-オクタデシルカル
バモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド（化合
物３） アルゴンガス雰囲気下、実施例１の１）で調製した[2-
(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N-オクタデシルホル
ムアミド(1.130 g)の塩化メチレン溶液(12 ml)に、氷冷
下、ピリジン(0.33 ml)とクロロ炭酸フェニル(0.38 ml)
を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈、希塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴンガス雰囲気
下、残渣にN-(3-アミノプロピル)モルホリン(0.43 ml)
を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロ
ロホルム：メタノール＝60:1〜30:1）にて精製し、白色
固体の標題化合物(1.417 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -1.8 (11H, m), 2.03 (1H, m), 2.
42 (6H, m), 2.82 (1H, t, J=12.2 Hz), 3.19(2H, m),
3.25 (2H, m), 3.71 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.83 (1H, br
d), 4.03 (1H,m), 4.09 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.53
(1H, t, J=5.4 Hz), 5.59 (1H, brt).
【０１５６】実施例４ N-(3-モルホリノプロピル)-{2-[1-(N-オクタデシルカル
バモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド 塩酸
塩（化合物４）
【化５４】
【０１５７】N-(3-モルホリノプロピル)-{2-[1-(N-オク
タデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルム
アミド(0.200 g)の酢酸エチル溶液(2 ml)に、4N塩酸/酢
酸エチル溶液(0.13 ml)を加え、室温で15分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルより結晶化さ
せ、白色結晶の標題化合物(0.170 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -2.2 (12H, m), 2.89 (3H, m), 3.
11 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.45 (2H,
m), 3.70 (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.29
(3H, m), 6.03(1H, brs), 12.60 (1H, brs).
【０１５８】実施例５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデカノ
イル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物
５） １）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]オクタデカ
ン-1-オン アルゴンガス雰囲気下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジン(1.322 g)の塩化メチレン溶液(14 ml)に、氷冷下、
トリエチルアミン(1.58 ml)と塩化ステアロイル(3.150
g)を加え、3時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 82 g、クロロ
ホルム:メタノール=80:1）にて精製し、白色固体の標題
化合物(3.720 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.41 -1.74 (7H, m), 1.91 (1H, m),
2.36 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.94 (1H, td, J=13.2, 2.4
Hz), 3.25 (1H, tt, J=11.7, 2.9 Hz), 3.59 (1H, m),
3.69 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.92 (1H, m), 4.86 (1H,
m).
【０１５９】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-
(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムア
ミド アルゴンガス雰囲気下、1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジノ]オクタデカン-1-オン(2.758 g)の塩化メチレ
ン溶液(28 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.85 ml)とクロロ
炭酸フェニル(0.96 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹
水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3
-プロパンジアミン(0.96 ml)を加え、70℃で1.5時間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 100 g、クロロホルム：メタノール＝
30:1〜10:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(3.063
g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.22 (6H, s),
2.28 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H,
t, J=12.7 Hz), 3.23 (2H, m), 3.65 & 4.56 (total 1
H, d, J=12.7 Hz), 4.02 (2H, m), 4.08 & 4.92 (total
1H, m), 5.48 & 5.64 (total 1H, brs).
【０１６０】実施例６ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデカノ
イル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 塩酸塩
（化合物６） N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデカノ
イル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド(0.200 g)の
酢酸エチル溶液(2 ml)に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.11
ml)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を濃縮し、
残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白色結晶の標題化合
物(0.183 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.5 -2.45 (14H, m), 2.58 & 3.08 (to
tal 1H, t, J=13.2 Hz), 2.83 (6H, s), 3.15(2H, m),
3.35 (2H, m), 3.65 & 4.55 (total 1H, d, J=13.2 H
z), 3.99 (2H, m), 4.08 & 4.89 (total 1H, m), 5.71
& 5.88 (total 1H, brs), 12.11 (1H, brs).
【０１６１】実施例７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-テトラデカノ
イル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物
７） １）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]テトラデカ
ン-1-オン アルゴンガス雰囲気下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジン(0.660 g)の塩化メチレン溶液(7 ml)に、氷冷下、
トリエチルアミン(0.79 ml)と塩化ミリストイル(1.270
g)を加え、2時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロロ
ホルム:メタノール=60:1）にて精製し、白色固体の標題
化合物(1.664 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (20H, m), 1.4 - 1.75 (9H, m), 1.91 (1H, t, J=1
3.4 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.93 (1H,td, J=1
3.2, 2.9 Hz), 3.25 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.69 (1
H, d, J=13.2 Hz), 3.92 (1H, d, J=10.3 Hz), 4.86 (1
H, m).
【０１６２】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-
(1-テトラデカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムア
ミド アルゴンガス雰囲気下、1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジノ]テトラデカン-1-オン(1.457 g)の塩化メチレ
ン溶液(15 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.52 ml)とクロロ
炭酸フェニル(0.59 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹
水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3
-プロパンジアミン(0.59 ml)を加え、70℃で2時間撹拌
した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル 55 g、クロロホルム：メタノール＝30:
1〜10:1）にて精製し、無色シロップ状の標題化合物(1.
737 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (20H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.22 (6H, s),
2.28 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H,
t, J=12.5 Hz), 3.23 (2H, m), 3.65 & 4.56 (total 1
H, d, J=11.7 Hz), 4.02 (2H, m), 4.08 & 4.92 (total
1H, brt), 5.49 & 5.64 (total 1H, brt).
【０１６３】実施例８ [2-(1-デカノイル-2-ピペリジル)エトキシ]- N-[3-(ジ
メチルアミノ)プロピル]ホルムアミド（化合物８）
【化５５】
【０１６４】１）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ノ]デカン-1-オン アルゴンガス雰囲気下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジン(0.874 g)の塩化メチレン溶液(9 ml)に、氷冷下、
トリエチルアミン(1.04 ml)と塩化デカノイル(1.320 g)
を加え、2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロロ
ホルム:メタノール=80:1）にて精製し、無色シロップ状
の標題化合物(1.775 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.2 -
1.35 (12H, m), 1.41 -1.76 (9H, m), 1.91 (1H, tt, J
=12.2, 2.4 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.94 (1H,
td, J=13.7, 2.9 Hz), 3.25 (1H, m), 3.59 (1H, m),
3.69 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J=10.7, 3.9
Hz), 4.86 (1H, m).
【０１６５】２）[2-(1-デカノイル-2-ピペリジル)エト
キシ]- N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ホルムアミド アルゴンガス雰囲気下、1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジノ]デカン-1-オン(1.675 g)の塩化メチレン溶液
(17 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.72 ml)とクロロ炭酸フ
ェニル(0.82 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応
液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3-
プロパンジアミン(0.82 ml)を加え、70℃で2時間撹拌し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 65 g、クロロホルム：メタノール＝30:1
〜10:1）にて精製し、無色シロップ状の標題化合物(2.1
02 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (12H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.22 (6H, s),
2.28 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H,
t, J=12.2 Hz), 3.23 (2H, m), 3.65 & 4.57 (total 1
H, d, J=12.2 Hz), 4.02 (2H, m), 4.08 & 4.92 (total
1H, brt), 5.50 & 5.66 (total 1H, brt).
【０１６６】実施例９ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-ヘプタノイル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物９）
【化５６】
【０１６７】１）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ノ]ヘプタン-1-オン アルゴンガス雰囲気下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジン(1.008 g)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、氷冷下、
トリエチルアミン(1.20 ml)と塩化エナンチル(1.170 g)
を加え、3時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希
釈、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロロ
ホルム:メタノール=80:1）にて精製し、無色シロップ状
の標題化合物(1.731 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25 -
1.77 (15H, m), 1.92(1H, tdd, J=12.7, 4.4, 2.5 Hz),
2.36 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.94 (1H, td, J=13.2, 2.5
Hz), 3.25 (1H, tdd, J=11.7, 3.4, 2.5 Hz), 3.59 (1
H, m), 3.69 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.93 (1H, dd, J=1
0.7, 3.9 Hz), 4.86 (1H, m).
【０１６８】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-
(1-ヘプタノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド アルゴンガス雰囲気下、1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジノ]ヘプタン-1-オン(1.598 g)の塩化メチレン溶
液(16 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.81 ml)とクロロ炭酸
フェニル(0.92 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反
応液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3
-プロパンジアミン(0.92 ml)を加え、70℃で1.5時間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 75 g、クロロホルム：メタノール＝3
0:1〜10:1）にて精製し、無色シロップ状の標題化合物
(1.957 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25 -
1.45 (6H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.22 (6H, s), 2.
28 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H,
t, J=13.2 Hz), 3.23 (2H, m), 3.65 & 4.57 (total 1
H, d, J=13.2 Hz), 4.02 (2H, m), 4.08 & 4.92 (total
1H, brt), 5.50 & 5.65 (total 1H, brt).
【０１６９】実施例１０ N-(3-モルホリノプロピル)-[2-(1-オクタデカノイル-2-
ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物１０） アルゴンガス雰囲気下、実施例５の１）で調製した1-[2
-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]オクタデカン-1-オ
ン(1.160 g)の塩化メチレン溶液(12 ml)に、氷冷下、ピ
リジン(0.39 ml)とクロロ炭酸フェニル(0.42 ml)を加
え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで
希釈、希塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴンガス雰囲気下、
残渣にN-(3-アミノプロピル)モルホリン(0.48 ml)を加
え、70℃で3.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロロ
ホルム：メタノール＝30:1）にて精製し、白色固体の標
題化合物(1.506 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.29 (2H, m),
2.43 (6H, m), 2.56 & 3.10 (total 1H, t, J=12.2 H
z), 3.24 (2H, m), 3.66 & 4.57 (total 1H, d, J=10.3
Hz), 3.71 (4H, m), 3.97 & 4.92 (total 1H, brt),
4.05 (2H, m), 5.57 & 6.03 (total 1H, brt).
【０１７０】実施例１１ N-(3-モルホリノプロピル)-[2-(1-オクタデカノイル-2-
ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 塩酸塩（化合物１
１） N-(3-モルホリノプロピル)-[2-(1-オクタデカノイル-2-
ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド(0.500 g)の酢酸エ
チル溶液(5 ml)に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.26 ml)を
加え、室温で15分間撹拌した。反応液を濃縮し、白色固
体の標題化合物(0.532 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.55 -2.5 (14H, m), 2.59 & 3.07 (to
tal 1H, t, J=12.7 Hz), 2.9 - 3.55 (8H, m),3.66 &
4.54 (total 1H, d, J=13.2 Hz), 3.99 (4H, m), 4.08
& 4.88 (total1H, brt), 4.27 (2H, m), 5.90 & 6.01
(total 1H, brt), 12.40 (1H, brs).
【０１７１】実施例１２ オクタデシル 2-[2-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
カルバモイルオキシ]エチル]ピペリジンカルボキシレー
ト（化合物１２） １）オクタデシル 2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
カルボキシレート アルゴンガス雰囲気下、ステアリルアルコール(1.708
g)の塩化メチレン懸濁液(18 ml)に、氷冷下、ピリジン
(0.77 ml)とクロロ炭酸フェニル(0.88 ml)を加え、室温
で2時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈、希塩
酸、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。アルゴンガス雰囲気下、残渣に2-(2
-ヒドロキシエチル)ピペリジン(0.911 g)を加え、70℃
で19時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 100g、クロロホルム：メ
タノール＝100:1、次いで、シリカゲル 75 g、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10:1〜5:1）にて精製し、白色固体の
標題化合物(1.117 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.8 (39H, m), 1.96 (1H, t, J=12.7 Hz), 2.73 (1H, t
d, J=13.2, 2.4 Hz), 3.40 (1H, m), 3.60 (2H,m), 4.0
0 (1H, m), 4.08 (2H, m), 4.46 (1H, m).
【０１７２】２）オクタデシル 2-{2-[N-[3-(ジメチル
アミノ)プロピル]カルバモイルオキシ]エチル}ピペリジ
ンカルボキシレート アルゴンガス雰囲気下、オクタデシル 2-(2-ヒドロキ
シエチル)ピペリジンカルボキシレート(1.09 g)の塩化
メチレン溶液(10 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.31ml)と
クロロ炭酸フェニル(0.35 ml)を加え、室温で1.5時間撹
拌した。反応液をクロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重
曹水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。アルゴンガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-
1,3-プロパンジアミン(0.35 ml)を加え、70℃で5時間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 30 g、クロロホルム：メタノール＝2
0:1）にて精製し、無色油状の標題化合物(1.58 g)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (30H, m), 1.55 -1.8 (11H, m), 2.05 (1H, m),
2.21 (6H, s), 2.32 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.83(1H, t,
J=12.7 Hz), 3.23 (2H, q, J=6.4 Hz), 4.02 (1H, m),
4.04 (4H, t, J=6.8 Hz), 4.39 (1H, m), 5.45 (1H, br
t).
【０１７３】実施例１３ オクタデシル 2-{2-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
カルバモイルオキシ]エチル}ピペリジンカルボキシレー
ト 塩酸塩（化合物１３）
【化５７】
【０１７４】オクタデシル 2-{2-[N-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]カルバモイルオキシ]エチル}ピペリジンカ
ルボキシレート(1.55 g)の酢酸エチル溶液(5 ml)に、4N
塩酸/酢酸エチル溶液(1.28 ml)を加え、室温で15分間撹
拌した。反応液を濃縮し、白色ワックス状の標題化合物
(1.38 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.2 -
1.45 (30H, m), 1.5 -1.8 (9H, m), 2.09 (3H, m), 2.8
1 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.83 (1H, t, J=12.7 Hz),
3.10 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.02 (5H, m), 4.39 (1
H, m), 5.63 (1H, brt).
【０１７５】実施例１４ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデシル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物１４） １）2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エタン-1-オール 2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(1.057 g)のアセト
ン溶液(12 ml)に炭酸カリウム(2.312 g)と1-ブロモオク
タデカン(2.80 ml)を加え、40℃で18時間、次いで60℃
で23時間撹拌した。不溶物を吸引濾去後、濾液を濃縮し
た。残渣をクロロホルムで希釈、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 60 g、クロロホルム:メタノール=30:1〜10:1）
にて精製し、白色固体の標題化合物(1.935 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -1.75 (9H, m), 1.86 (1H, m), 2.
33 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.82 (1H,
m), 3.08 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.91 (1H, m).
【０１７６】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-
(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド アルゴンガス雰囲気下、2-(1-オクタデシル-2-ピペリジ
ル)エタン-1-オール(1.860 g)の塩化メチレン溶液(20 m
l)に、氷冷下、ピリジン(0.79 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.92 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈、希塩酸、飽和重曹水、水で順次洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン
ガス雰囲気下、残渣にN,N-ジメチル-1,3-プロパンジア
ミン(0.67 ml)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
85 g、クロロホルム：メタノール＝20:1〜10:1）にて
精製し、無色シロップ状の標題化合物(0.843 g)を得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.4 -2.0 (12H, m), 2.2 - 2.5 (3H,
m), 2.21 (6H, s), 2.33 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.62 (1
H, m), 2.83 (1H, m), 3.24 (2H, m), 4.10 (2H, m),
5.51 (1H, brt).
【０１７７】実施例１５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデシル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 二塩酸塩（化合
物１５）
【化５８】
【０１７８】アルゴンガス雰囲気下、N-[3-(ジメチルア
ミノ)プロピル]-[2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エ
トキシ]ホルムアミド(0.200 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)
に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.21 ml)を加え、
15分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル-
ヘキサン混液より結晶化させ、白色結晶の標題化合物
(0.199 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
2.4 (42H, m), 2.8 - 3.6 (9H, m), 2.85 (6H, s), 4.1
6 (2H, m).
【０１７９】実施例１６ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-ドコサノイル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド（化合物１６）
【化５９】
【０１８０】１）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ノ]ドコサン-1-オン アルゴンガス雰囲気下、ベヘン酸(3.80 g)のクロロホル
ム懸濁液(40 ml)にトリエチルアミン(1.74 ml)を加え、
次いで氷冷下、クロロ炭酸エチル(1.18 ml)を滴下し
た。0℃で2.5時間攪拌後、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペ
リジン(1.46 g)のクロロホルム溶液(7 ml)を滴下し、0
℃で2.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈、1
N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、クロロホル
ム:酢酸エチル=10:1）にて精製し、白色固体の標題化合
物(3.73 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (36H, m), 1.4 - 1.8 (9H, m), 1.91 (1H, t, J=1
3.2 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.93 (1H, td, J=1
3.2, 2.4 Hz), 3.24 (1H, td, J=11.5, 3.4 Hz), 3.59
(1H, m), 3.69 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J=
11.5, 3.4 Hz), 4.86 (1H, m).
【０１８１】２）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-
(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]ドコサン-1-オ
ン(1.18 g)の塩化メチレン溶液(12 ml)に、氷冷下、ピ
リジン(0.32 ml)とクロロ炭酸フェニル(0.36 ml)を加
え、室温で3.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで
希釈、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にN,N-ジメ
チル-1,3-プロパンジアミン(0.36 ml)を加え、70℃で2
時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 50 g、クロロホルム：メタノ
ール＝30:1〜10:1）にて精製し、白色固体の標題化合物
(1.25g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.1 -
1.5 (36H, m), 1.55 -2.1 (12H, m), 2.22 (6H, s), 2.
25-2.4 (4H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H, t,J=12.6 H
z), 3.23 (2H, m), 3.65 & 4.56 (total 1H, d, J=12.6
Hz), 4.02 (2H, m), 4.08 & 4.92 (total 1H, m), 5.4
9 & 5.66 (total 1H, brs).
【０１８２】実施例１７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-ドコサノイル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド 塩酸塩（化合物
１７） N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-[2-(1-ドコサノイル-
2-ピペリジル)エトキシ]ホルムアミド(1.04 g)の酢酸エ
チル溶液(11 ml)に、室温で、4N塩酸/酢酸エチル溶液
(0.58 ml)を加え、20分間撹拌した。反応液を濃縮し、
残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白色結晶の標題化合
物(1.12 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.1 -
1.5 (36H, m), 1.5-2.5(14H, m), 2.58 (0.4H, t, 11.8
Hz), 2.82 (6H, s), 3.07 (2.6H, m), 3.35 (2H, m),
3.65 & 4.55 (total 1H, d, J=11.8 Hz), 4.00 (2H,
m), 4.08 & 4.90(total 1H, m), 5.66 & 5.84 (total,
1H, brs), 12.19 (1H, brs).
【０１８３】実施例１８ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-[2-(ジメチ
ルアミノ)エチル]カルバメート（化合物１８）
【化６０】
【０１８４】実施例１６の１）で調製した1-[2-(2-ヒド
ロキシエチル)ピペリジノ]ドコサン-1-オン(2.500 g)の
塩化メチレン溶液(25 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.68 m
l)とクロロ炭酸フェニル(0.78 ml)を加え、室温で2.5時
間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣に N,N-ジメチルエチレ
ンジアミン(0.67 ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 100 g、クロロホルム：メタノール＝30:1〜10：
1）にて精製し白色固体の標題化合物(2.629 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.62 (6H, m), 1.69 - 1.87 (3H, m),
2.02 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.29 (2H, m), 2.39 (2
H, m), 2.55 & 3.10 (total 1H, each t, J=13.2 Hz),
3.24 (2H, m), 3.65 & 4.57 (total 1H, each d, J=13.
2 Hz), 3.95 - 4.15 (2H, m), 4.09 & 4.93 (total 1H,
each brt), 5.21 (1H, brt).
【０１８５】実施例１９ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-[2-(ジメチ
ルアミノ)エチル]カルバメート 塩酸塩（化合物１９） 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-[2-(ジメチ
ルアミノ)エチル]カルバメート(2.500 g)の酢酸エチル
溶液(25 ml)に4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.34 ml)を加
え、0.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エ
チル-エタノール混液から再結晶し、白色固体の標題化
合物(2.287 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.62 (6H, m), 1.79 (2H, m), 2.01 (1
H, m), 2.20 & 2.41 (total 1H, each m), 2.29(2H,
m), 2.60 & 3.07 (total 1H, each t, J=13.2 Hz), 2.8
9 (6H, s), 3.21& 3.29 (total 2H, each m), 3.64 (2
H, m), 3.65 & 4.55 (total 1H, each d,J=13.2 Hz),
3.96 & 4.16 (total 2H, each m), 4.10 & 4.90 (total
1H, eachbrt), 6.61 & 6.83 (total 1H, each brt), 1
2.04 & 12.23 (total 1H, each brs).
【０１８６】実施例２０ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-(3-モルホ
リノプロピル)カルバメート（化合物２０）
【化６１】
【０１８７】実施例１６の１）で調製した1-[2-(2-ヒド
ロキシエチル)ピペリジノ]ドコサン-1-オン(2.392 g)の
塩化メチレン溶液(24 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.65 m
l)とクロロ炭酸フェニル(0.74 ml)を加え、室温で3.5時
間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣に N-(3-アミノプロピ
ル)モルホリン(0.86 ml)を加え、70℃で2時間撹拌し
た。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 100 g、クロロホルム：メタノール＝30:1
〜10：1）にて精製し白色固体の標題化合物(3.072 g)を
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.62 &1.67 (total 10H, each m), 1.7
8, 1.84, 1.97 & 2.07 (total 2H, each m), 2.29 (2H,
m), 2.43 (6H, m), 2.56 & 3.10 (total 1H, each t,
J=13.2 Hz), 3.24 (2H, m), 3.66 & 4.57 (total 1H, e
ach d, J=13.2 Hz), 3.71 (4H, m), 3.95 - 4.15 (2H,
m), 4.03 & 4.92 (total 1H, each brt), 5.56 & 5.60
(total 1H, each brt).
【０１８８】実施例２１ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-(3-モルホ
リノプロピル)カルバメート 塩酸塩（化合物２１） 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル N-(3-モルホ
リノプロピル)カルバメート(2.800 g)の酢酸エチル溶液
(28 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.35 ml)
を加え、0.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢
酸エチルから再結晶し、白色固体の標題化合物(2.546
g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.61 (6H, m), 1.77, 1.96, 2.06, 2.2
8 & 2.37 (total 8H, each m), 2.58 & 3.07 (total 1
H, each t, J=13.2 Hz), 3.06 & 3.34 (total 8H, each
m), 3.66 & 4.55(total 1H, each d, J=13.2 Hz), 3.9
- 4.3 & 4.89 (total 7H, each m), 5.68 & 5.83 (tot
al 1H, each brt).
【０１８９】実施例２２ 2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エチル 4-メチ
ルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート（化
合物２２） 実施例５の１）で調製した1-[2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジノ]オクタデカン-1-オン(1.210 g)の塩化メチ
レン溶液(13 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.37 ml)とクロ
ロ炭酸フェニル(0.42 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮した。残渣に N-メチルピペラジン(0.38 ml)を
加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、酢酸エ
チル(230 ml)、次いでクロロホルム：メタノール＝60:
1）にて精製し白色固体の標題化合物(1.440 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.62 (8H, m), 1.80 & 1.93 (total 1
H, each m), 2.04 (1H, m), 2.2 - 2.4 (2H, m),2.29
(3H, s), 2.35 (4H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H, each
t, J=12.5 Hz),3.49 (4H, m), 3.66 & 4.58 (total 1
H, each d, J=12.5 Hz), 4.02 & 4.14 (total 2H, each
m), 4.08 & 4.94 (total 1H, each brt).
【０１９０】実施例２３ 2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エチル 4-メチ
ルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 塩
酸塩（化合物２３）
【化６２】
【０１９１】2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エ
チル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキ
シレート(0.200 g)の酢酸エチル溶液(2 ml)に、4N塩酸/
酢酸エチル溶液(0.11 ml)を加えた。室温で15分間撹拌
後、反応液を濃縮し白色固体の標題化合物(0.219 g)を
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.5 -1.9, 2.03 & 2.37 (total 10H, e
ach m), 2.27 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.82 (3H,s), 2.99,
3.11, 3.29, 3.65, 3.88, 4.21 & 4.87 (total 13H, e
ach m), 12.74(1H, brs).
【０１９２】実施例２４ 2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エチル 4-ベン
ジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート
（化合物２４）
【化６３】
【０１９３】実施例５の１）で調製した1-[2-(2-ヒドロ
キシエチル)ピペリジノ]オクタデカン-1-オン(1.732 g)
の塩化メチレン溶液(18 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.54
ml)とクロロ炭酸フェニル(0.62 ml)を加え、室温で2時
間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣に 1-ベンジルピペラジ
ン(0.84 ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1
00 g、クロロホルム：酢酸エチル＝5:1〜2:1）にて精製
し白色固体の標題化合物(2.465 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.61 (8H, m), 1.80, 1.92, 2.03 & 2.
25 (total 2H, each m), 2.29 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.4
0 (4H, m), 2.55 & 3.10 (total 1H, each t, J=13.2 H
z), 3.47 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 & 4.57 total
1H, each d, J=13.2 Hz), 4.02 & 4.13 (total 2H, eac
h m), 4.07 & 4.92 (total 1H, each brt), 7.24 - 7.3
4 (5H, m).
【０１９４】実施例２５ 2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エチル 4-ベン
ジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート
塩酸塩（化合物２５）
【化６４】
【０１９５】2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エ
チル 4-ベンジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボ
キシレート(2.465 g)の酢酸エチル溶液(25 ml)に4N塩酸
/酢酸エチル溶液(1.24 ml)を加え、30分間撹拌した。反
応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、白色固
体の標題化合物(2.041 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (28H, m), 1.64 (8H, m), 1.78, 2.05 & 2.2 - 2.
4 (total 2H, each m), 2.30 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.0
0, 3.19, 3.27, 3.58, 3.68, 3.81, 4.1 - 4.3 & 4.88
(total 15H, eachm), 7.43 (3H, m), 7.70 (2H, m), 1
2.81 (1H, brs).
【０１９６】実施例２６ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル 4-メチルテ
トラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート（化合物
２６）
【化６５】
【０１９７】実施例１６の１）で調製した1-[2-(2-ヒド
ロキシエチル)ピペリジノ]ドコサン-1-オン(2.600 g)の
塩化メチレン溶液(26 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.70 m
l)とクロロ炭酸フェニル(0.80 ml)を加え、室温で2.5時
間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣に N-メチルピペラジン
(0.71 ml)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100
g、酢酸エチル（300 ml）、次いでクロロホルム：メ
タノール＝50:1〜30：1）にて精製し白色固体の標題化
合物(3.064 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.62 (8H, m), 1.80 & 1.93 (total 1
H, each m), 2.04 (1H, m), 2.2 - 2.4 (2H, m),2.29
(3H, s), 2.36 (4H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H, each
t, J=13.7 Hz),3.49 (4H, m), 3.66 & 4.58 (total 1
H, each d, J=13.7 Hz), 3.97 - 4.19 (2H, m), 4.07 &
4.94 (total 1H, each brt).
【０１９８】実施例２７ 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル 4-メチルテ
トラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 塩酸塩
（化合物２７） 2-(1-ドコサノイル-2-ピペリジル)エチル 4-メチルテ
トラヒドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート(2.800 g)
の酢酸エチル溶液(28 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチ
ル溶液(1.46 ml)を加え、30分間撹拌した。反応液を濃
縮後、残渣を酢酸エチルより再結晶し、白色固体の標題
化合物(2.590 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.45 (36H, m), 1.5 -1.9, 2.05 & 2.35 (total 10H, e
ach m), 2.27 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.81 (3H,s), 2.99,
3.09, 3.28, 3.67, 3.85, 4.21 & 4.87 (total 13H, e
ach m), 12.79(1H, brs).
【０１９９】実施例２８ 2-[1-(4-ピペリジノブタノイル)-2-ピペリジル]エチル
N-テトラデシルカルバメート（化合物２８）
【化６６】
【０２００】１）4-クロロ-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジノ]-1-ブタノン 2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(3.000 g)の塩化メ
チレン溶液(30 ml)に、氷冷下、トリエチルアミン(3.6
0 ml)と4-クロロブチリルクロリド(2.60 ml)を加え2時
間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 150 g、クロロホルム：メ
タノール＝60:1〜30：1）に付し淡黄色シロップ状の標
題化合物を粗成物(2.179 g)として得た。 ２）1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-4-ピペリ
ジノ-1-ブタノン 4-クロロ-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-1-ブ
タノンの粗成物(0.975g)にピペリジン(0.83 ml)を加
え、70〜80℃で3.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、淡
黄色シロップ状の標題化合物を粗成物(1.097 g)として
得た。
【０２０１】３）2-[1-(4-ピペリジノブタノイル)-2-ピ
ペリジル]エチル N-テトラデシルカルバメート 1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-4-ピペリジノ-
1-ブタノンの粗成物(1.097 g)の塩化メチレン溶液(11 m
l)に、トリエチルアミン(1.14 ml)とイソシアン酸テト
ラデシル(1.864 g)を加え、室温で16時間撹拌した。不
溶物を吸引濾去後、クロロホルムで洗浄した。濾液・洗
液を合し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、クロロホル
ム：メタノール＝30:1〜10:1）にて精製し、淡黄色固体
の標題化合物(0.419 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (22H, m), 1.45 (4H, m), 1.60, 1.84 & 2.03 (to
tal 14H, each m), 2.33 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.40 (6
H, m), 2.56 & 3.11 (total 1H, each t, J=13.2 Hz),
3.14 (2H, m), 3.68 & 4.54 (total 1H, each d, J=13.
2 Hz), 4.00 & 4.11 (total 2H, each m),4.02 & 4.93
(total 1H, each brt), 5.01 & 5.20 (total 1H, each
brt).
【０２０２】 配合例１ 育毛トニック 本発明化合物（化合物５） ０．５重量％ ジオクタン酸ピリドキシン ０．１ パントテニルエチルエーテル ０．２ ヒノキチオール ０．０５ ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシル １．０ ｌ−メントール ０．１ 殺菌剤 適 量 1,3-ブチレングリコール ３．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。
【０２０３】 配合例２ 発毛促進用液剤 本発明化合物（化合物１） ０．２重量％ 塩化カルプロニウム １．０ パントテニルエチルエーテル ０．５ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．１ ヒノキチオール ０．１ 酢酸dl-α-トコフェロール ０．１ サリチル酸 ０．２ ｌ−メントール ０．２ グリチルリチン酸 ０．１ dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 １．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。
【０２０４】 配合例３ ヘアートニック 本発明化合物（化合物３） ０．１重量％ シャクヤク抽出物(1,3-ブチレングリコール抽出液) ０．０１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ マイカイカ抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０２０５】 配合例４ ヘアートニック ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ５．０重量％ 本発明化合物（化合物１） ０．０５ 本発明化合物（化合物２） ０．０５ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ カッコン抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０２０６】 配合例５ ヘアートニック 本発明化合物（化合物１０） ０．０５重量％ ９５％エタノール ５０．０ グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．０５ ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ０．０５ シャクヤク抽出物（1,3-ブチレングリコール溶液） ０．０２ サフラン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ローズマリー抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ペパーミント抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ トウキ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ アルテア抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ジオウ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ヨクイニン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ N,N-シ゛メチル-2-テ゛シルテトラテ゛シルアミンオキシト゛ ０．５ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ コハク酸 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞配合例１に準じてヘアートニックを調製し
た。
【０２０７】 配合例６ ヘアローション ９５％エタノール ９０．０ 重量％ ビタミンＥアセテート ０．０５ 本発明化合物（化合物６） ０．０１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．０６ プロピレングリコール ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞９５％エタノールに硬化ヒマシ油エチレン
オキシド（４０モル）付加物および香料を溶解させ、こ
れに精製水を添加後、他の成分を添加し、攪拌溶解して
透明液状のローションを得た。
【０２０８】 配合例７ ヘアートニック 本発明化合物（化合物７） ０．１重量％ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０２０９】 配合例８ ヘアートニック 本発明化合物（化合物１１） ０．５重量％ 本発明化合物（化合物１２） ０．１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥ ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７０％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７０％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０２１０】 配合例９ Ｏ／Ｗ型乳液 （Ａ相） ホ゜オキシエチレン(60モル)付加硬化ヒマシ油 ２．０重量％ グリセリン １０．０ ジプロピレングリコール １０．０ 1,3-ブチレングリコール ４．０ 本発明化合物（化合物１４） ０．１ ポリエチレングリコール１５００ ５．０ （Ｂ相） オクタン酸イソセチル １０．０ スクワラン ５．０ ワセリン ２．０ プロピルパラベン ２．０ （Ｃ相） カルボキシビニルポリマー１％水溶液 ３０．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０３ イオン交換水 ８．３５ （Ｄ相） イオン交換水 ４．５ （Ｅ相） 水酸化カリウム ０．１２ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶
解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。
このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散さ
せた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を
添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキ
サーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。
【０２１１】 配合例１０ クリーム （Ａ相） N,N-シ゛メチル-2-テトラテ゛シルアミンオキシト゛ ２．５重量％ 流動パラフィン ５．０ セトステアリルアルコール ５．５ グリセリルモノステアレート ３．０ ホ゜リオキシエチレン(20モル)2-オクチルト゛テ゛シルエーテル ３．０ プロピルパラベン ０．３ 香料 ０．１ （Ｂ相） 本発明化合物（化合物１７） １．０ グリセリン ８．０ ジプロピレングリコール ２０．０ ポリエチレングリコール４０００ ５．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混
合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。
【０２１２】 配合例１１ エアゾールスプレー （原液処方） ９５％エタノール ５０．０重量％ グリチルリチン酸 ０．１ 本発明化合物（化合物２１） ０．５ センブリエキス ０．１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル）付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料 適 量 イオン交換水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞原液成分を溶解して原液を調製した。この
原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエア
ゾールスプレーを得た。
【０２１３】 配合例１２ シャンプー (1)ココイルメチルタウリンナトリウム ２．０重量％ (2)ホ゜リオキシエチレン(8モル)オレイルアルコールエーテル ２．０ (3)ラウリン酸ジエタノールアミド ４．０ (4)エチレングリコール脂肪酸エステル １．０ (5)グリセリン ０．２ (6)メントール ０．１ (7)本発明化合物（化合物２３） ０．１ (8)エデト酸２ナトリウム ０．１ (9)香料 適 量 (10)精製水 残 余 ＜調製方法＞（10）を７０℃に加熱し、これに（１）〜
（９）の成分を順次添加し、攪拌混合して溶解後、冷却
してシャンプーを得た。
【０２１４】 配合例１３ リンス (1)ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド １．５重量％ (2)ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ） ３．０ (3)ホ゜リオキシエチレン(10モル)オレイルアルコールエーテル １．０ (4)グリセリン ５．０ (5)本発明化合物（化合物２７） ０．５ (6)4-tert-ブチル-4'-メトキシシ゛ヘ゛ンソ゛イルメタン 適 量 (7)紫外線吸収剤 適 量 (8)精製水 残 余 ＜調製方法＞（８）に（１）、（３）、及び（４）を加
え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱
融解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加
え、乳化機により攪拌混合後、冷却してリンスを得た。
【０２１５】 配合例１４ スカルプトリートメント （原液処方） (1)流動パラフィン ２７．０重量％ (2)ステアリン酸 ５．０ (3)セタノール ５．０ (4)ソルビタンモノオレエート ２．０ (5)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ３．０ (6)本発明化合物（化合物２３） ０．１ (7)1,3-ブチレングリコール ５．０ (8)防腐剤 適 量 (9)精製水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）
に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃
に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）
の混合液に添加し、攪拌混合して原液を調製した。この
原液を噴射剤とともに缶に充填し、スカルプトリートメ
ントを得た。
【０２１６】 配合例１５ スカルプトリートメント （原液処方） (1)ヒノキチオール ０．１重量％ (2)センブリエキス １．０ (3)ビタミンＢ６ ０．１ (4)ビタミンＥ ０．０１ (5)メントール ０．１ (6)サリチル酸 ０．００１ (7)本発明化合物（化合物１２） ０．１ (8)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ０．１ (9)プロピレングルコール ２．０ (10)７５％エタノール 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ ジメチルエーテル ５０．０ ＜調製方法＞配合例１４と同様にして、スカルプトリー
トメントを得た。
【０２１７】以下、本発明化合物ならびにその製造方法
を例示する。 化合物２９ {2-[1-(N-シクロヘキシルカルバモイル)-2-ピペリジル]
エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ホルムアミ
ド
【化６７】 実施例１において、イソシアン酸オクタデシルの代わり
にシクロヘキシルイソシアネートを用いることにより、
標題化合物を得る。
【０２１８】化合物３０ [2-[1-[N-(4-ブチルフェニル)カルバモイル]-2-ピペリ
ジル]エトキシ]-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ホル
ムアミド
【化６８】 実施例１において、イソシアン酸オクタデシルの代わり
に4-ブチルフェニルイソシアネートを用いることによ
り、標題化合物を得る。
【０２１９】化合物３１ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{5-[1-(N-フェネチル
カルバモイル)-2-ピペリジル]ペンチルオキシ}ホルムア
ミド
【化６９】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わり2-(5-ヒドロキシペンチル)ピペリジンを、イソ
シアン酸オクタデシルの代わりにフェネチルイソシアネ
ートを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２２０】化合物３２ N-(2-アジリジノエチル)-{2-[1-(N-オクタデシルカルバ
モイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化７０】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)アジリジンを用
いることにより、標題化合物を得る。
【０２２１】化合物３３ {2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}-N-(2-ピロリジノエチル)ホルムアミド
【化７１】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)ピロリジンを用
いることにより、標題化合物を得る。
【０２２２】化合物３４ N-[3-(4-メチルピペリジノ)プロピル]-{2-[1-(N-オクタ
デシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムア
ミド
【化７２】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピ
ペリジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２２３】化合物３５ {2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}-N-[2-(1-ピペラジル)エチル]ホルムアミド 二
塩酸塩
【化７３】
【０２２４】実施例１の２）において、N,N-ジメチル-
1,3-プロパンジアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)-4
-ベンジルオキシカルボニルピペラジンを用いることに
より、{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリ
ジル]エトキシ}-N-[2-(4-ベンジルオキシカルボニルピ
ペラジル)エチル]ホルムアミドを得る。本化合物を１０
％パラジウム−炭素存在下、接触還元反応に付すことに
より、{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリ
ジル]エトキシ}-N-[2-(1-ピペラジル)エチル]ホルムア
ミドを得る。実施例２と同様にして、本化合物を塩酸塩
化することにより、標題化合物を得る。
【０２２５】化合物３６ {2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}-N-(5-ピロリジノペンチル)ホルムアミド
【化７４】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに5-ピロリジノアミルアミンを用いる
ことにより、標題化合物を得る。
【０２２６】化合物３７ N-[3-(1-イミダゾリル)プロピル]-{2-[1-(N-オクタデシ
ルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化７５】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに1-(3-アミノプロピル)イミダゾール
を用いることにより、標題化合物を得る。
【０２２７】化合物３８ {2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}-N-[3-(2-オキソピロリジノ)プロピル]ホルムア
ミド
【化７６】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジ
ノンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２２８】化合物３９ N-[2-(ジイソブチルアミノ)エチル]-{2-[1-(N-オクタデ
シルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミ
ド
【化７７】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN,N-ジイソブチルエチレンジアミン
を用いることにより、標題化合物を得る。
【０２２９】化合物４０ N-[4-(ジエチルアミノ)ブチル]-{2-[1-(N-オクタデシル
カルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化７８】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに4-ジエチルアミノブチルアミンを用
いることにより、標題化合物を得る。
【０２３０】化合物４１ N-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-オク
タデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルム
アミド
【化７９】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN-(3-アミノプロピル)-N-メチルア
ニリンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３１】化合物４２ N-(2-アミノエチル)-{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイ
ル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化８０】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにエチレンジアミンを用いることによ
り、標題化合物を得る。
【０２３２】化合物４３ N-[3-(ジベンジルアミノ)プロピル]-{2-[1-(N-オクタデ
シルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミ
ド
【化８１】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN,N-ジベンジル-1,3-プロパンジア
ミンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３３】化合物４４ N-{3-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}-{2-
[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エト
キシ}ホルムアミド
【化８２】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN-(3-アミノプロピル)ジエタノール
アミンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３４】化合物４５ N-(ジメチルアミノ)-{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイ
ル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化８３】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN,N-ジメチルヒドラジンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２３５】化合物４６ {2-[4-クロロ-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペ
リジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ホ
ルムアミド
【化８４】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに4-クロロ-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３６】化合物４７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[3-メチル-1-(N-
オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホ
ルムアミド
【化８５】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルピペリジ
ンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３７】化合物４８ {2-[5-アセチル-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピ
ペリジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
ホルムアミド
【化８６】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに5-アセチル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３８】化合物４９ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[4-ニトロ-1-(N-
オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホ
ルムアミド
【化８７】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに2-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロピペリジ
ンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２３９】化合物５０ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[5-メトキシカル
ボニル-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジ
ル]エトキシ}ホルムアミド
【化８８】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに2-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシカルボ
ニルピペリジンを用いることにより、標題化合物を得
る。
【０２４０】化合物５１ {2-[5-カルバモイル-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-
2-ピペリジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]ホルムアミド
【化８９】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに5-カルバモイル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４１】化合物５２ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[5-メチルカルバ
モイル-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジ
ル]エトキシ}ホルムアミド
【化９０】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに2-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルカルバモ
イルピペリジンを用いることにより、標題化合物を得
る。
【０２４２】化合物５３ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[4-ジメチルアミ
ノ-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}ホルムアミド
【化９１】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに4-ジメチルアミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４３】化合物５４ {2-[4-アセチルアミノ-1-(N-オクタデシルカルバモイ
ル)-2-ピペリジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]ホルムアミド
【化９２】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに4-アセチルアミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４４】化合物５５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[4-メトキシ-1-(N
-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}
ホルムアミド
【化９３】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに4-メトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４５】化合物５６ {2-[4-アセトキシ-1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-
ピペリジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]ホルムアミド
【化９４】 実施例１において、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
の代わりに4-アセトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペ
リジンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４６】化合物５７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-{2-[1-(N-
オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホ
ルムアミド
【化９５】 実施例１の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジ
アミンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２４７】化合物５８ N-アセチル-{2-[1-(N-アセチル-N-オクタデシルカルバ
モイル)-2-ピペリジル]エトキシ}-N-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]ホルムアミド
【化９６】 実施例１で得られるN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-
{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}ホルムアミドをアセチル化することにより、標
題化合物を得る。
【０２４８】化合物５９ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルカルバモイ
ル-{2-[1-(N-メチルカルバモイル-N-オクタデシルカル
バモイル)-2-ピペリジル]エトキシ}ホルムアミド
【化９７】 実施例１で得られるN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-
{2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}ホルムアミドをメチルカルバモイル化すること
により、標題化合物を得る。
【０２４９】化合物６０ [2-[1-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル]
-2-ピペリジル]エトキシ]-N-オクタデシルホルムアミド
【化９８】 実施例１の１）において、イソシアン酸オクタデシルの
代わりに3-(ジメチルアミノ)プロピルイソシアネートを
用いることにより、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-
[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]ホルムアミドを得
る。実施例１の２）において、[2-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペリジノ]-N-オクタデシルホルムアミドの代わり
に本化合物を、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの
代わりにオクタデシルアミンを用いることにより、標題
化合物を得る。
【０２５０】化合物６１ [2-[1-[N-(2-モルホリノエチル)カルバモイル]-2-ピペ
リジル]エトキシ]-N-オクタデシルホルムアミド
【化９９】 実施例１の１）において、イソシアン酸オクタデシルの
代わりに2-モルホリノエチルイソシアネートを用いるこ
とにより、[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N-(2-
モルホリノエチル)ホルムアミドを得る。実施例１の
２）において、[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N
-オクタデシルホルムアミドの代わりに本化合物を、N,N
-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの代わりにオクタデシ
ルアミンを用いることにより、標題化合物を得る。
【０２５１】化合物６２ [2-[1-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル]
-2-ピペリジル]エトキシ]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミド
【化１００】 実施例１の２）において、[2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジノ]-N-オクタデシルホルムアミドの代わりに、化
合物６０の製造において得られるN-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]ホ
ルムアミドを、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの
代わりにN-メチル-N-オクタデシルアミンを用いること
により、標題化合物を得る。
【０２５２】化合物６３ [2-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]エチル]ピペリジ
ノ]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミド
【化１０１】
【０２５３】2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを塩化
メチレン中、ピリジン存在下、クロロ炭酸フェニルと反
応させ、さらにN-メチル-N-オクタデシルアミンと反応
させることにより、[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ノ]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本
化合物を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温
度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることによ
り、{2-[2-(4-クロロブトキシ)エチル]ピペリジノ}-N-
メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本化合物
とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在
下、還流温度で反応させることにより、標題化合物を得
る。
【０２５４】化合物６４ N-メチル-{2-[2-(2-モルホリノエトキシ)エチル]ピペリ
ジノ}-N-オクタデシルホルムアミド
【化１０２】 化合物６３の製造において得られる{2-[2-(4-クロロブ
トキシ)エチル]ピペリジノ}-N-メチル-N-オクタデシル
ホルムアミドとモルホリンを、アセトン中、炭酸カリウ
ムの存在下、還流温度で反応させることにより、標題化
合物を得る。
【０２５５】化合物６５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{2-[2-(オクタデシル
オキシ)エチル]ピペリジノ}ホルムアミド
【化１０３】
【０２５６】実施例１の１）において、イソシアン酸オ
クタデシルの代わりに3-クロロプロピルイソシアネート
を用いることにより、N-(3-クロロプロピル)-[2-(2-ヒ
ドロキシエチル)ピペリジノ]ホルムアミドを得る。本化
合物を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度
にて1-ブロモオクタデカンと反応させることにより、N-
(3-クロロプロピル)-{2-[2-(オクタデシルオキシ)エチ
ル]ピペリジノ}ホルムアミドを得る。本化合物とジメチ
ルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度で反応させることにより、標題化合物を得る。
【０２５７】化合物６６ 2-[1-(N-オクタデシルカルバモイル)-2-ピペリジル]エ
チル 4-(ジメチルアミノ)ブタノエート
【化１０４】 [2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N-オクタデシル
ホルムアミドと、4-(ジメチルアミノ)酪酸のN,N-ジメチ
ルホルムアミド溶液に、DCCを加え、室温で反応させる
ことにより、標題化合物を得る。
【０２５８】化合物６７ [2-[2-[1-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイ
ル]]ピペリジル]エチル] オクタデカノエート
【化１０５】 化合物６０の製造において得られるN-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]ホ
ルムアミドと、ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミ
ド溶液に、DCCを加え、室温で反応させることにより、
標題化合物を得る。
【０２５９】化合物６８ [2-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]エチル]ピ
ペリジノ]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミド
【化１０６】 化合物６３の製造において得られる[2-(2-ヒドロキシエ
チル)ピペリジノ]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミ
ドと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を
水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させることに
より、N-メチル-N-オクタデシル-{2-[2-(トシルオキシ)
エチル]ピペリジノ}ホルムアミドを得る。本化合物とN,
N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを、アセトン中、炭
酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることによ
り、標題化合物を得る。
【０２６０】化合物６９ N-メチル-{2-[2-(3-モルホリノプロピルアミノ)エチル]
ピペリジノ}-N-オクタデシルホルムアミド
【化１０７】 化合物６８の製造において得られるN-メチル-N-オクタ
デシル-{2-[2-(トシルオキシ)エチル]ピペリジノ}ホル
ムアミドと1-(3-アミノプロピル)モルホリンを、アセト
ン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させるこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２６１】化合物７０ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-{2-[2-(オ
クタデシルアミノ)エチル]ピペリジノ}ホルムアミド
【化１０８】
【０２６２】2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを塩化
メチレン中、ピリジン存在下、クロロ炭酸フェニルと反
応させ、さらにN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミ
ンと反応させることにより、N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-N-メチ
ルホルムアミドを得る。本化合物と塩化p-トルエンスル
ホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウム溶液に
加え、室温で反応させることにより、N-[3-(ジメチルア
ミノ)プロピル]-N-メチル-{2-[2-(トシルオキシ)エチ
ル]ピペリジノ}ホルムアミドを得る。本化合物とオクタ
デシルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、
還流温度で反応させることにより、標題化合物を得る。
【０２６３】化合物７１ N-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-{2-[2-(オクタデ
シルアミノ)エチル]ピペリジノ}ホルムアミド
【化１０９】
【０２６４】2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを塩化
メチレン中、ピリジン存在下、クロロ炭酸フェニルと反
応させ、さらに4-[3-(メチルアミノ)プロピル]モルホリ
ンと反応させることにより、[2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジノ]-N-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ホル
ムアミドを得る。本化合物と塩化p-トルエンスルホニル
の1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、
室温で反応させることにより、N-メチル-N-(3-モルホリ
ノプロピル)-{2-[2-(トシルオキシ)エチル]ピペリジノ}
ホルムアミドを得る。本化合物とオクタデシルアミン
を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反
応させることにより、標題化合物を得る。
【０２６５】化合物７２ {2-[1-(12-シクロヘキシルドデシル)-2-ピペリジル]エ
トキシ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ホルムアミド
【化１１０】 実施例１４において、1-ブロモオクタデカンの代わりに
1-ブロモ-12-シクロヘキシルドデカンを用いることによ
り、標題化合物を得る。
【０２６６】化合物７３ [2-[1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-ピペリジル]エ
トキシ]-N-オクタデシルホルムアミド
【化１１１】 実施例１４の１）において、1-ブロモオクタデカンの代
わりに1-ブロモ-3-ジメチルアミノプロパンを用いるこ
とにより、2-{1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-ピペ
リジル}エタン-1-オールを得る。実施例１４の２）にお
いて、2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エタン-1-オー
ルの代わりに本化合物を、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、標題化合物を得る。
【０２６７】化合物７４ 2-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]エチル]-1-オクタ
デシルピペリジン
【化１１２】 2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エタン-1-オールを、
アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブ
ロモ-4-クロロブタンと反応させることにより2-[2-(4-
クロロブトキシ)エチル]-1-オクタデシルピペリジンを
得る。本化合物と、ジメチルアミンをアセトン中、炭酸
カリウムの存在下、還流温度で反応させることにより標
題化合物を得る。
【０２６８】化合物７５ 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-(オクタデシル
オキシ)エチル]ピペリジン
【化１１３】
【０２６９】実施例１４の１）において、1-ブロモオク
タデカンの代わりに1-ブロモ-3-クロロプロパンを用い
ることにより、2-[1-(3-クロロプロピル)-2-ピペリジ
ル]エタン-1-オールを得る。本化合物を、アセトン中、
炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモオクタデ
カンと反応させることにより1-(3-クロロプロピル)-2-
[2-(オクタデシルオキシ)エチル]ピペリジンを得る。本
化合物と、ジメチルアミンをアセトン中、炭酸カリウム
の存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物
を得る。
【０２７０】化合物７６ 2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エチル 3-(ジメチル
アミノ)プロピルカルボキシレート
【化１１４】 2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エタン-1-オールと、
4-(ジメチルアミノ)酪酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶
液に、DCCを加え、室温で反応させることにより、標題
化合物を得る。
【０２７１】化合物７７ 2-{1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-ピペリジル}エ
チル オクタデカノエート
【化１１５】 化合物７３の製造において得られる2-{1-[3-(ジメチル
アミノ)プロピル]-2-ピペリジル}エタン-1-オールと、
ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、DCC
を加え、室温で反応させることにより、標題化合物を得
る。
【０２７２】化合物７８ 1-オクタデシル-2-{2-[3-(ジメチルアミノ)プロピルア
ミノ]エチル}ピペリジン
【化１１６】 2-(1-オクタデシル-2-ピペリジル)エタン-1-オールと塩
化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化
ナトリウム溶液に加え、室温で反応させることにより、
1-オクタデシル-2-[2-(トシルオキシ)エチル]ピペリジ
ンを得る。本化合物とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジア
ミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度
で反応させることにより、標題化合物を得る。
【０２７３】化合物７９ 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-(オクタデシル
アミノ)エチル]ピペリジン
【化１１７】 化合物７３の製造において得られる2-{1-[3-(ジメチル
アミノ)プロピル]-2-ピペリジル}エタン-1-オールと塩
化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化
ナトリウム溶液に加え、室温で反応させることにより、
1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-[2-(トシルオキシ)
エチル]ピペリジンを得る。本化合物とオクタデシルア
ミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度
で反応させることにより、標題化合物を得る。
【０２７４】化合物８０ [2-[1-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]-2-ピペリジル]
エトキシ]-N-オクタデシルホルムアミド
【化１１８】 4-(ジメチルアミノ)酪酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶
液に、氷冷下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、HO
Bt、WSCIを加え、室温で反応させることにより、1-[4-
(ジメチルアミノ)ブタノイル]-2-(2-ヒドロキシエチル)
ピペリジンを得る。実施例５の２）において、1-[2-(2-
ヒドロキシエチル)ピペリジノ]オクタデカン-1-オンの
代わりに本化合物を、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジア
ミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることによ
り、標題化合物を得る。
【０２７５】化合物８１ 2-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]エチル]-1-オクタ
デカノイルピペリジン
【化１１９】 1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]オクタデカン-1
-オンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温
度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることによ
り2-[2-(4-クロロブトキシ)エチル]-1-オクタデカノイ
ルピペリジンを得る。本化合物と、ジメチルアミンをア
セトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させ
ることにより標題化合物を得る。
【０２７６】化合物８２ 1-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]-2-[2-(オクタデシ
ルオキシ)エチル]ピペリジン
【化１２０】
【０２７７】4-クロロ酪酸のN,N-ジメチルホルムアミド
溶液に、氷冷下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、
HOBt、WSCIを加え、室温で反応させることにより、1-(4
-クロロブタノイル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ンを得る。本化合物を、アセトン中、炭酸カリウムの存
在下、還流温度にて1-ブロモオクタデカンと反応させる
ことにより1-(4-クロロブタノイル)-2-[2-(オクタデシ
ルオキシ)エチル]ピペリジンを得る。本化合物と、ジメ
チルアミンをアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度で反応させることにより標題化合物を得る。
【０２７８】化合物８３ 2-(1-オクタデカノイル-2-ピペリジル)エチル 3-(ジメ
チルアミノ)プロピルカルボキシレート
【化１２１】 4-(N,N-ジメチルアミノ)酪酸の塩化メチレン溶液に、ト
リエチルアミン存在下、０℃でクロロ炭酸エチルを加え
て反応させ、ついで1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジノ]オクタデカン-1-オンを加えて室温で反応させるこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２７９】化合物８４ 2-[2-[1-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]ピペリジル]
エチル オクタデカノエート
【化１２２】 化合物８０の製造において得られる1-[4-(ジメチルアミ
ノ)ブタノイル]-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン
と、ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、
DCCを加え、室温で反応させることにより、標題化合物
を得る。
【０２８０】化合物８５ 1-オクタデカノイル-2-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ルアミノ]エチル]ピペリジン
【化１２３】 1-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]オクタデカン-1
-オンと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶
液を水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させるこ
とにより、1-オクタデカノイル-2-[2-(トシルオキシ)エ
チル]ピペリジンを得る。本化合物とN,N-ジメチル-1,3-
プロパンジアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在
下、還流温度で反応させることにより、標題化合物を得
る。
【０２８１】化合物８６ 1-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]-2-[2-(オクタデシ
ルアミノ)エチル]ピペリジン
【化１２４】 化合物８０の製造において得られる1-[4-(ジメチルアミ
ノ)ブタノイル]-2-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンと
塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸
化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させることによ
り、1-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]-2-[2-(トシル
オキシ)エチル]ピペリジンを得る。本化合物とオクタデ
シルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還
流温度で反応させることにより、標題化合物を得る。
【０２８２】化合物８７ オクタデシル 2-[2-[N-[2-(モルホリノ)エチル]カルバ
モイルオキシ]エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１２５】 実施例１２の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパ
ンジアミンの代わりに4-(2-アミノエチル)モルホリンを
用いることにより、標題化合物を得る。
【０２８３】化合物８８ オクタデシル 2-[2-[N-[3-(ピロリジノ)プロピル]カル
バモイルオキシ]エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１２６】 実施例１２の２）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパ
ンジアミンの代わりに1-(3-アミノプロピル)ピロリジン
を用いることにより、標題化合物を得る。
【０２８４】化合物８９ 3-(ジメチルアミノ)プロピル 2-[2-(N-オクタデシルカ
ルバモイルオキシ)エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１２７】
【０２８５】実施例１の２）に準じた方法により、3-
(ジメチルアミノ)-1-プロパノールとクロロ炭酸フェニ
ルをピリジン存在下で反応させた後、得られた残渣と2-
(2-ヒドロキシエチル)ピペリジンを反応させることによ
り、3-(ジメチルアミノ)プロピル 2-[2-(ヒドロキシエ
チル)]ピペリジンカルボキシレートを得る。実施例１２
の２）において、オクタデシル 2-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペリジンカルボキシレートの代わりに本化合物
を、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの代わりにオ
クタデシルアミンを用いることにより、標題化合物を得
る。
【０２８６】化合物９０ オクタデシル 2-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]エ
チル]ピペリジンカルボキシレート
【化１２８】
【０２８７】オクタデシル 2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジンカルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液
に、水素化ナトリウムを加え、０℃で反応させた後、1-
ブロモ-4-クロロブタンを加えて反応させることにより
オクタデシル 2-(4-クロロブトキシエチル)ピペリジン
カルボキシレートを得る。本化合物と、ジメチルアミン
をアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応
させることにより標題化合物を得る。
【０２８８】化合物９１ 3-(ジメチルアミノ)プロピル 2-[2-(オクタデシルオキ
シ)エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１２９】
【０２８９】実施例１の２）に準じた方法により、3-ク
ロロ-1-プロパノールとクロロ炭酸フェニルを反応させ
た後、得られた残渣と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジ
ンを反応させることにより、3-クロロプロピル 2-[2-
(ヒドロキシエチル)]ピペリジンカルボキシレートを得
る。本化合物を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、
還流温度にて1-ブロモオクタデカンと反応させることに
より、3-クロロプロピル 2-[2-(オクタデシルオキシ)
エチル]ピペリジンカルボキシレートを得る。本化合物
と、ジメチルアミンをアセトン中、炭酸カリウムの存在
下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得
る。
【０２９０】化合物９２ オクタデシル 2-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブタノイル]
エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１３０】 4-(ジメチルアミノ)酪酸の塩化メチレン溶液に、トリエ
チルアミン存在下、０℃でクロロ炭酸エチルを加えて反
応させ、次いで、オクタデシル 2-(2-ヒドロキシエチ
ル)ピペリジンカルボキシレートを加えて室温で反応さ
せることにより、標題化合物を得る。
【０２９１】化合物９３ 3-(ジメチルアミノ)プロピル 2-[2-(オクタデカノイル
オキシ)エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１３１】 化合物８９の製造において得られる3-(ジメチルアミノ)
プロピル 2-[2-(ヒドロキシエチル)]ピペリジンカルボ
キシレートと、ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミ
ド溶液に、DCCを加え、室温で反応させることにより、
標題化合物を得る。
【０２９２】化合物９４ オクタデシル 2-[2-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミ
ノ]エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１３２】
【０２９３】オクタデシル 2-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジンカルボキシレートと塩化p-トルエンスルホニル
の1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、
室温で反応させることにより、オクタデシル 2-[2-(ト
シルオキシ)エチル]ピペリジンカルボキシレートを得
る。本化合物とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン
を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反
応させることにより、標題化合物を得る。
【０２９４】化合物９５ 3-(ジメチルアミノ)プロピル 2-[2-(オクタデシルアミ
ノ)エチル]ピペリジンカルボキシレート
【化１３３】
【０２９５】化合物８９の製造において得られる3-(ジ
メチルアミノ)プロピル 2-[2-(ヒドロキシエチル)]ピ
ペリジンカルボキシレートと塩化p-トルエンスルホニル
の1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、
室温で反応させることにより、3-(ジメチルアミノ)プロ
ピル 2-[2-(トシルオキシ)エチル]ピペリジンカルボキ
シレートを得る。本化合物とオクタデシルアミンを、ア
セトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させ
ることにより、標題化合物を得る。
【０２９６】
【発明の効果】本発明の1,2-二置換ピペリジン誘導体
は、優れた発毛促進効果、育毛効果を有し、ヒトの頭皮
の脱毛の治療・改善、脱毛の予防に非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
製造方法の一例を示す図である。
【図８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体の
合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の合成原料化合物の製造方法の一例を示す図である。
【図１６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図１７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図１８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図１９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図２９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図３９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図４９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図５９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図６９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図７９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８７】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８８】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図８９】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９０】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９１】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９２】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９３】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９４】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９５】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
【図９６】本発明にかかる1,2-二置換ピペリジン誘導体
の製造方法の一例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/445 ６０２ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ (72)発明者 石野 章博 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I)で示される1,2-二置換ピ
    ペリジン誘導体及びその塩。 【化１】 （一般式(I)中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ１で示される
    Ｃ１−３０の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ２)n−
    ＮＲ２Ｒ３で示される基である。Ｙは−ＣＯ−、−ＣＯ
    ＮＲ５−、又は−ＣＯＯ−を意味する。Ｚは−Ｏ−、−
    ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ６−、又は−ＮＲ６−を意味す
    る。Ｒ２、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、フェニル
    基、ベンジル基であるか、あるいはＲ２、Ｒ３が一緒に
    なって３〜７員の複素環を形成するが、−(Ｙ)ｌ−Ａが
    −ＣＯＮＲ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合、及び−
    Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、又
    は−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合には、−Ｎ
    Ｒ５−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３、及び−ＮＲ６−(Ｃ
    Ｈ２)n−ＮＲ２Ｒ３は、下記一般式で示される基Ｗであ
    っても良い。 【化２】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
    素環を意味し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェ
    ニル基、又はベンジル基を意味する。）Ｒ４は水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、ニ
    トロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
    バモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキ
    ルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ基、
    又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ５は、水素原子、
    低級アルキル基、低級アシル基、又は低級アルキルカル
    バモイル基を意味するが、−(Ｙ)ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ５
    −(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合には、−(Ｙ)ｌ−Ａは
    −ＣＯ−Ｗであっても良い。Ｒ６は、水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アシル基、又は低級アルキルカルバモイ
    ル基を意味するが、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ６−(ＣＨ
    ２)n−ＮＲ２Ｒ３の場合、又は−ＮＲ６−(ＣＨ２)n−
    ＮＲ２Ｒ３の場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ、又は
    基Ｗであっても良い。ｌは０又は１を意味する。ｍは２
    〜５の整数を意味する。ｎは０〜５の整数を意味す
    る。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、ｌが０
    であることを特徴とする1,2-二置換ピペリジン誘導体及
    びその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物において、ｌが１
    であり、且つＹが−ＣＯ−であることを特徴とする1,2-
    二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物において、ｌがｌ
    であり、且つＹが−ＣＯＮＲ５−であることを特徴とす
    る1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の化合物において、Ｒ５が
    水素原子であることを特徴とする1,2-二置換ピペリジン
    誘導体及びその塩。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物において、ｌが１
    であり、且つＹが−ＣＯＯ−であることを特徴とする1,
    2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物に
    おいて、ＡがＲ１で示される基で、Ｂが−(ＣＨ２)n−
    ＮＲ２Ｒ３で示される基であることを特徴とする1,2-二
    置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ａが−(ＣＨ２)n−ＮＲ２Ｒ３で示される基
    で、ＢがＲ１で示される基であることを特徴とする1,2-
    二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｚが−ＯＣＯＮＲ６−であることを特徴とする
    1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載の化合物において、Ｒ６
    が水素原子であることを特徴とする1,2-二置換ピペリジ
    ン誘導体及びその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項９記載の化合物において、下記
    一般式(IA)で示されることを特徴とする1,2-二置換ピペ
    リジン誘導体及びその塩。 【化３】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
    員の複素環を意味し、Ｒ ２は水素原子、低級アルキル
    基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ１、Ｒ
    ４、Ｙ、ｌ、及びｍは前記一般式(I)の定義の通りであ
    る。）
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の化合物において、ｌ
    が１であり、且つＹが−ＣＯ−であることを特徴とする
    1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２の何れかに記載の化合
    物において、Ｒ１がＣ１０−３０のアルキル基であるこ
    とを特徴とする1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその
    塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れかに記載の化合
    物において、Ｒ４が水素原子であることを特徴とする1,
    2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れかに記載の化合
    物において、ｍが２であることを特徴とする1,2-二置換
    ピペリジン誘導体及びその塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５の何れかに記載の化合
    物において、ｎが２〜５の整数であることを特徴とする
    1,2-二置換ピペリジン誘導体及びその塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６の何れかに記載の1,2-
    二置換ピペリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる
    塩を有効成分とする養毛剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１６の何れかに記載の1,2-
    二置換ピペリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる
    塩を配合した皮膚外用剤。
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