JP2000239221A - ３−塩化ピルビン酸の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 合成した３−塩化ピルビン酸中に不純物とし
て含まれる未反応のピルビン酸や副生物の二塩化物及び
三塩化物を効率よく除去することができる３−塩化ピル
ビン酸の精製方法を提供する。 【解決手段】 未反応のピルビン酸や二塩化物等の不純
物を含む粗製３−塩化ピルビン酸を、４０〜６０℃の第
１加熱温度と、６５〜８５℃の第２加熱温度とによる温
度制御した分画昇華法により精製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−塩化ピルビン
酸の精製方法に関し、詳しくは、ピルビン酸とスルフリ
ルとの反応で合成した粗製３−塩化ピルビン酸中に含ま
れる未反応のピルビン酸や二塩化物等の不純物を除去し
て３−塩化ピルビン酸を精製する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】３−塩
化ピルビン酸（ＣＨ_２ＣｌＣＯＣＯＯＨ）は、一般に、
原料物質であるピルビン酸とスルフリルとの反応で合成
される。例えば、Cragoe,Edward J.Jr.;Robb,Charles
M.、ORGANIC SYNTHESES VOL40(1960)の５４ページに
は、２４９ｇ（２．８３モル）のピルビン酸を水浴で２
５〜３０℃の温度に保ちながら、３９４ｇ（２．９２モ
ル）のスルフリルを２時間かけて撹拌しながら添加した
後、混合物を６０時間、室温で撹拌しながら反応させる
ことにより、粘凋で淡黄色の液状プロダクトを得る方法
が記載されている。

【０００３】しかしながら、このように常温で原料を混
合する方法では、副生物として大量の二塩化物（ＣＨＣ
ｌ_２ＣＯＣＯＯＨ）及び三塩化物（ＣＣｌ_３ＣＯＣＯＯ
Ｈ）が生成されてしまう。そして、これらの大量の副生
物は、３−塩化ピルビン酸から分離除去することが困難
であり、アミノ酸等の原料とした場合に反応阻害物質と
なり、副生物を生成する原因となる。このため、未反応
成分や副生物を除去して製品である３−塩化ピルビン酸
を精製することが行われているが、従来は、室温で真空
引きすることにより揮発成分のみを取除く方法で行われ
たいた。しかし、この精製法では、揮発成分のみしか除
去できないため、不純物である未反応のピルビン酸や二
塩化物あるいは三塩化物の除去ができないという欠点が
あった。

【０００４】そこで本発明は、合成した３−塩化ピルビ
ン酸中に不純物として含まれる未反応のピルビン酸や副
生物の二塩化物及び三塩化物を効率よく除去することが
できる３−塩化ピルビン酸の精製方法を提供することを
目的としている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明の３−塩化ピルビン酸の精製方法は、未反応
のピルビン酸や二塩化物等の不純物を含む粗製３−塩化
ピルビン酸を温度制御した分画昇華法により精製するも
のであって、前記温度制御を、好ましくは４０〜６０℃
の第１加熱温度と、該第１加熱温度より高い好ましくは
６５〜８５℃の第２加熱温度とで行うことを特徴として
いる。そして、前記第１加熱温度で昇華した成分を除去
し、前記第２加熱温度で昇華した成分を精製３−塩化ピ
ルビン酸として採取することを特徴としている。

【０００６】

【発明の実施の形態】まず、３−塩化ピルビン酸（ＣＨ
_２ＣｌＣＯＣＯＯＨ）は、ピルビン酸（ＣＨ _３ＣＯＣＯ
ＯＨ）と塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）とを原料と
し、次の反応で合成される。

【０００７】 ＣＨ_３ＣＯＣＯＯＨ＋ＳＯ_２Ｃｌ_２ ＝ＣＨ_２ＣｌＣＯＣＯＯＨ＋ＳＯ_２＋ＨＣｌ…（１）

【０００８】上記ピルビン酸は、分子量が８８．０６の
常温で液体の物質であり、塩化スルフリルは、分子量が
１３４．９７の常温で液体の物質である。これらは、市
販品の試薬特級，１級，工業級のいずれもを使用するこ
とができる。また、合成された３−塩化ピルビン酸は常
温で固体であり、合成時の副生物である二塩化物（ＣＨ
Ｃｌ_２ＣＯＣＯＯＨ）及び三塩化物（ＣＣｌ_３ＣＯＣＯ
ＯＨ）も固体である。

【０００９】図２は、実験室規模で３−塩化ピルビン酸
を合成する際に用いる合成反応装置の一例を示す正面図
である。この装置は、クライゼンアダプター１及び温度
計２を装着した二口丸底フラスコ３を、磁気攪拌機付恒
温水槽４にセットし、さらに、クライゼンアダプター１
に、窒素ガス供給口５を備えた滴下ロート６とオイルト
ラップ７とを装着したものであって、各接続部を共通す
りあわせ式としたパイレックスガラス（商品名）等で製
作することができる。

【００１０】３−塩化ピルビン酸の合成は、二口丸底フ
ラスコ３にピルビン酸を、滴下ロート６には塩化スルフ
リルを、それぞれ所定量注入し、窒素ガス供給口５から
窒素ガスを供給して装置内を窒素置換するとともに、磁
気攪拌機付恒温水槽４の水槽４ａに氷水を入れたり、冷
却した冷媒を循環したりして二口丸底フラスコ３を冷却
し、さらに、撹拌子４ｂでフラスコ３内の液を撹拌した
状態で開始する。

【００１１】滴下する塩化スルフリルの量は、ピルビン
酸の化学量論比１に対して、１．００〜１．０８であ
り、好ましくは１．０２〜１．０５である。塩化スルフ
リルの量が少ないと原料ピルビン酸が未反応のまま残
り、塩化スルフリルの量が多いと二塩化物の生成を制御
することが不可能になる。

【００１２】水槽４ａを介してのフラスコ３の冷却温度
は、反応温度（１５〜３５℃）より低ければよく、両者
の撹拌混合に悪影響を与えない温度ならばよいが、通常
は、３〜１０℃、好ましくは５〜７℃が適当である。温
度が高いと副生物である二塩化物及び三塩化物が生成し
易くなり、例えば、１０℃以上では副生物である二塩化
物及び三塩化物が１５％程度生成し、また、７℃以上で
は９％生成する。一方、３℃以下では反応速度が低下し
て反応時間が長くかかり、例えば３℃以下では５〜７℃
の場合に比べて約２０％低下し、５℃以下でも約１０％
低下する。さらに、低い温度にすると、冷却に要するコ
ストが上昇するという問題もある。

【００１３】また、塩化スルフリルの滴下速度は、毎分
０．２〜０．８ｇ程度、好ましくは毎分０．４〜０．６
ｇの範囲が適当である。滴下速度が毎分０．２ｇ未満で
は、塩化スルフリルの滴下に時間が掛かり過ぎ、系外か
ら水分等の不純物が混入するおそれがある。逆に、滴下
速度が毎分０．８ｇを超えると、二塩化物が生成し易く
なる。

【００１４】塩化スルフリルを全量滴下した後は、冷却
状態を保ちながら、さらに０．５〜１．５時間、好まし
くは１時間程度、撹拌を続行してピルビン酸と塩化スル
フリルとを十分に混合させる。

【００１５】次に、フラスコ３の冷却を終了してフラス
コ３内の混合物を反応温度とし、前記反応式による反応
を進める。この反応温度は、１５〜３５℃の範囲、好ま
しくは２０〜３０℃であり、３５℃を超えると重合等の
副反応が発生し、１５℃未満では反応が非常に遅くなっ
てしまう。冷却温度から反応温度への温度上昇は、ヒー
ター等の適宜な加熱手段を使用したり、水槽４ａに適当
な温度の水を循環させたり、あるいは、大気中に放置し
たりして行うことができる。反応時間は、反応温度によ
って異なるが、通常は、２４〜１２０時間、好ましくは
４８〜７２時間である。２４時間未満だと反応が完結し
ないことがあり、１２０時間を超えると重合等の副反応
が起こることがある。

【００１６】反応終了後は、フラスコ３から反応物（粗
製３−塩化ピルビン酸）を取出し、以下に説明する分画
昇華法を適用して精製することにより、製品である精製
３−塩化ピルビン酸とする。なお、上述のような手順で
３−塩化ピルビン酸を合成することにより、すなわち、
反応温度より低い温度に冷却したピルビン酸に塩化スル
フリルを滴下して混合することにより、混合時に両者が
反応することを抑制でき、副反応も抑制されるので、副
生物の生成もほとんどなくなる。そして、十分に混合し
た後に温度を上昇させて反応を開始することにより、両
者の反応を均一に行わせることができるので、これによ
って副反応を抑制することができる。

【００１７】図１は、本発明で使用する分画昇華精製装
置の一例を示す断面図である。この分画昇華精製装置１
１は、内容器１２と外容器１３とを、上部外周のフラン
ジ１２ａ，１３ａ間にＯリング１４を介して密封状態
で、かつ、分解可能に組付けられるものであって、内容
器１２は、内側に氷水等の冷却媒体を入れる低温浴の役
割を有している。両容器１２，１３の材質は、金属でも
ガラスでもよく、同一の材料でそれぞれ形成しても、異
なった材料でそれぞれ形成してもよい。

【００１８】外容器１３には、両容器間を真空排気した
り、大気圧に戻したりするためのバルブ１５を備えた真
空排気管１６が設けられている。また、外容器１３の底
部は、温度調節可能な恒温槽１７中に設置されており、
油浴等によって外容器１３の底部を所望の温度に加熱で
きるように形成されている。

【００１９】このように形成した分画昇華精製装置１１
で粗製３−塩化ピルビン酸を精製する際には、外容器１
３の底部に粗製３−塩化ピルビン酸Ｐを入れ、内容器１
２を組付けて外容器底部を恒温槽１７内に浸漬した状態
で行われる。

【００２０】なお、内容器１２と外容器１３との間隔
は、５〜１５０ｍｍ、好ましくは１０〜５０ｍｍ程度が
適切である。１５０ｍｍを超えると冷却効率が悪くな
り、５ｍｍ未満では不純物の飛散により目的成分が汚染
されることがある。

【００２１】次に、粗製３−塩化ピルビン酸を精製する
好ましい手順に基づいて本発明方法を更に詳細に説明す
る。

【００２２】まず、合成されたままの粗製３−塩化ピル
ビン酸を外容器１３に入れ、内容器１２をＯリング１４
を介して密封状態で組付ける。このときの粗製３−塩化
ピルビン酸の量は、装置の規模によっても異なるが、蒸
発面積が１０〜４００ｃｍ^２の範囲になるようにし、厚
さは２０ｍｍ以下、特に１０ｍｍ以下になるようにする
ことが好ましい。厚さが２０ｍｍを超えると目的成分以
外の物質が昇華面近くに多く集って目的成分の昇華が阻
害されてしまう。また、昇華して内容器１２に付着する
目的成分の付着量は１０ｍｍ以下、好ましくは５ｍｍ以
下の厚さにとどめるべきであり、１０ｍｍを超えると冷
却効率の低下によって剥離してしまうことがある。

【００２３】次に、バルブ１５を開くとともに真空排気
管１６に接続した真空ポンプを作動させて両容器間を真
空引きした後、バルブ１５を閉じて真空状態を保つ。ま
た、内容器１２の内側に氷水や冷水等の低温媒体を入れ
て内容器壁面を冷却する。この冷却温度は、−１０〜２
０℃の範囲、好ましくは−５〜１０℃が適切である。−
１０℃より低温に冷却すると昇華して内容器１２の外周
面に付着する付着物が固くなり過ぎて剥離して除去する
ことが困難になり、２０℃を超えると付着物が柔らかく
なりすぎて軽い衝撃で落下するおそれがある。

【００２４】そして、恒温槽１７の油浴等を加温して外
容器１３の底部を加熱し、第１の加熱温度で第１の昇華
精製工程を行う。この工程は、粗製３−塩化ピルビン酸
中に残留した未反応のピルビン酸を分離除去する工程で
あり、このときの加熱温度（第１加熱温度）は、４０〜
６０℃、好ましくは４５〜５５℃が適切である。４０℃
未満では不純物であるピルビン酸が十分に昇華せず、６
０℃を超えると製品の３−塩化ピルビン酸がピルビン酸
と共に昇華してしまう。また、第１の昇華精製工程の時
間は、０．６〜３時間が適当であり、０．６時間未満で
は不純物であるピルビン酸を十分に昇華させることがで
きず、３時間を超えると分解や重合が始まるおそれがあ
る。

【００２５】さらに、上記温度及び時間の範囲内で、昇
華速度を１．５〜７．５ｇ／ｈ、好ましくは３．０〜
６．０ｇ／ｈの範囲にすべきである。昇華速度が１．５
ｇ／ｈ未満では結果的に加熱時間が長くなるために分解
や重合が始まるおそれがあり、７．５ｇ／ｈを超えると
昇華速度が早すぎるため製品の３−塩化ピルビン酸も昇
華してしまうことがある。

【００２６】このようにして第１の昇華精製工程を行
い、不純物であるピルビン酸を昇華させて内容器１２に
付着させたら、恒温槽１７の温度を下げ、あるいは、恒
温槽１７から容器を取出して室温まで冷却した後、真空
を破壊して内外の容器を分解し、内容器１２の外側に付
着した昇華物（ピルビン酸）を取除く。

【００２７】次に、前記同様にして内容器１２と外容器
１３とを密封状態で組付け、両容器間を真空引きして真
空状態とした後、内容器１２を氷水等で冷却するととも
に、外容器１３を恒温槽１７によって加熱し、第２の昇
華精製工程を行う。この第２の昇華精製工程は、製品と
なる３−塩化ピルビン酸を昇華させる工程であり、この
ときの加熱温度（第２加熱温度）は、６５〜８５℃、好
ましくは７０〜８０℃が適切である。第２加熱温度が６
５℃未満では製品の３−塩化ピルビン酸がほとんど昇華
せず、８５℃を超えると分解や重合が生じることがあ
る。

【００２８】また、昇華速度は、５〜２５ｇ／ｈ、好ま
しくは１０〜２０ｇ／ｈが適切である。昇華速度が５ｇ
／ｈ未満では加熱時間が長くなるために分解や重合が始
まるおそれがあり、２５ｇ／ｈを超えると昇華速度が早
すぎるため不純物である二塩化物も３−塩化ピルビン酸
と共に昇華してしまうことがある。さらに、第２の昇華
精製工程の時間は、０．６〜３時間が適当であり、０．
６時間未満では３−塩化ピルビン酸を十分に昇華させる
ことが困難であり、３時間を超えると、長時間の加熱に
よって分解や重合が始まるおそれがある。また、内容器
１２の冷却温度は、第１の工程より若干高めの−１０〜
２０℃、好ましくは０〜１０℃すべきである。温度を低
くしすぎると、分解により生成した揮発成分が製品とな
る３−塩化ピルビン酸と共に内容器１２に付着してしま
うことがあり、温度を高くしすぎると、昇華した３−塩
化ピルビン酸が内容器１２に付着しないことがある。

【００２９】これにより、３−塩化ピルビン酸が内容器
１２に付着し、二塩化物や酸塩化物は外容器１３の底部
に残ることになる。したがって、この第２の昇華精製工
程終了後は、恒温槽１７から容器を取出して分解し、内
容器１２の付着物を剥離して回収することにより、精製
された製品３−塩化ピルビン酸を得ることができる。な
お、この回収操作は、できるだけ短時間で行い、温度上
昇により製品が蒸発して散逸することによる回収率の減
少を生じないようにする。

【００３０】このような温度制御した分画昇華法により
３−塩化ピルビン酸を精製することにより、未反応のピ
ルビン酸や二塩化物等の不純物を効果的に分離除去する
ことができ、高回収率で精製３−塩化ピルビン酸を得る
ことができる。なお、第１の昇華精製工程を高めの温度
で、第２の昇華精製工程を低めの温度で行うことによっ
ても３−塩化ピルビン酸の精製を行うことは可能である
が、上述の手順に比べて回収率が低い傾向となる。

【００３１】３−塩化ピルビン酸や、該３−塩化ピルビ
ン酸中に不純物として含まれる未反応のピルビン酸及び
副生物の二塩化ピルビン酸は、１Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共
鳴）の各ピークの積分値により定量できる。すなわち、
３−塩化ピルビン酸は、１Ｈ−ＮＭＲにおける化学シフ
トが４．７８〜４．９１ｐｐｍのピーク、未反応物のピ
ルビン酸は、同じく２．２７〜２．３７ｐｐｍのピー
ク、二塩化ピルビン酸は、同じく６．００〜６．２２ｐ
ｐｍのピークをそれぞれ用いることにより定量できる。
また、三塩化ピルビン酸は、１３Ｃ−ＮＭＲにより定量
することができる。

【００３２】

【実施例】図２に示す構成の合成反応装置において、内
容積５０ｍｌの二口フラスコに、ピルビン酸（関東化学
（株）特級）８．８１ｇ（０．１００モル、１当量）を
入れ、同じく内容積５０ｍｌの滴下ロートに、塩化スル
フリル（関東化学（株）特級）１３．９３ｇ（０．１０
３モル、１．０３当量）を入れた。装置内は、窒素ガス
を約１分間流して窒素置換を行った。

【００３３】水槽内に氷水を入れてフラスコを冷却し、
内部温度が５．５℃になった時点で、ピルビン酸を撹拌
しながら塩化スルフリルの滴下を開始し、塩化スルフリ
ルの全量を約３０分間で滴下した。この間、反応熱によ
る温度変化は見られなかった。その後、さらに１時間、
冷却状態での撹拌を継続した後、水槽を取除いてフラス
コを室温（２５℃）状態に放置し、撹拌しながらの合成
反応を２４時間行った。反応中、フラスコ内の混合物は
徐々に粘性を増し、２４時間後に白色の固体からなる反
応生成物が得られた。

【００３４】得られた反応生成物（粗製３−塩化ピルビ
ン酸）の組成は、３−塩化ピルビン酸８２．０％（重量
％、以下同じ）、二塩化ピルビン酸４．７％、未反応ピ
ルビン酸１３．３％であった。

【００３５】次に、図１に示す構成の分画昇華精製装置
を使用して粗製３−塩化ピルビン酸の精製を行った。内
容器は外径７０ｍｍ、外容器は内径９５ｍｍの汎用パイ
レックスガラス（肉厚３ｍｍ）製とし、外容器における
フランジより下方の長さは２１０ｍｍ、外容器底面と内
容器底面との間隔は４０ｍｍとした。内容器の内部側容
積は約０．７リットルであり、この中に氷水を入れて内
容器を０℃に冷却した。

【００３６】実施例１ 前記粗製３−塩化ピルビン酸２３．８ｇを外容器内に入
れて両容器を組付け、両容器間を真空状態にした。そし
て、第１加熱温度を５０℃に設定して第１の昇華精製工
程を１時間行った。終了後、恒温槽から容器を取出して
室温まで冷却し、真空を破壊して内外の容器を分解して
内容器の外側に付着した昇華物を取除いた。この昇華物
（第１分画成分）の量は４．３ｇであり、組成を分析し
たところ、３−塩化ピルビン酸５２．０％、ピルビン酸
４４．７％、二塩化ピルビン酸３．３％であった。

【００３７】再び両容器を組付けて真空引きした後、第
２加熱温度を７５℃に設定して第２の昇華精製工程を１
時間行った。真空を破壊して内容器を分解し、内容器の
外側に付着した昇華物を回収した。この昇華物（第２分
画成分）の量は１４．１ｇであり、これをＮＭＲで分析
したところ、図３に示すＮＭＲチャートが得られた。こ
の結果から組成を求めると、３−塩化ピルビン酸９０．
８％、ピルビン酸５．２％、二塩化ピルビン酸４．０％
であった。また、製品収率［％］（＝精製後重量÷精製
前重量×１００）は、５９．２％であった。

【００３８】実施例２〜５ 第１加熱温度及び第２加熱温度を表１に示す値にした以
外は実施例１と同じ条件で精製操作を行った。その結
果、第１分画成分の量、第２分画成分の量及び組成は、
表１に示す通りとであり、実施例１〜３の製品純度及び
製品収率は実施例４，５に比べて、よりよい値であっ
た。

【００３９】比較例１，２ 昇華精製工程を、表１に示す温度で２時間、１段階で行
った以外は実施例１と同じ条件で精製操作を行った。そ
の結果、製品（昇華成分）の量及び組成は、表１に示す
通りとであり、純度の向上は認められなかった。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
不純物である未反応原料及び副生物を簡単な操作で除去
することができ、しかも、高温での長時間の加熱を行わ
ないので分解や重合を防ぐことができるから、高純度の
３−塩化ピルビン酸を高収率で得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 分画昇華精製装置の一例を示す断面図であ
る。

【図２】 ３−塩化ピルビン酸の合成に用いる合成反応
装置の正面図である。

【図３】 実施例１で回収した第２分画成分のＮＭＲチ
ャートである。

【符号の説明】

１１…分画昇華精製装置、１２…内容器、１３…外容
器、１４…Ｏリング、１５…バルブ、１６…真空排気
管、１７…恒温槽、Ｐ…粗製３−塩化ピルビン酸

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 未反応のピルビン酸や二塩化物等の不純
   物を含む粗製３−塩化ピルビン酸を、温度制御した分画
   昇華法により精製することを特徴とする３−塩化ピルビ
   ン酸の精製方法。
2. 【請求項２】 前記温度制御を、第１加熱温度と、該第
   １加熱温度より高い第２加熱温度とで行うことを特徴と
   する請求項１記載の３−塩化ピルビン酸の精製方法。
3. 【請求項３】 前記第１加熱温度で昇華した成分を除去
   し、前記第２加熱温度で昇華した成分を精製３−塩化ピ
   ルビン酸として採取することを特徴とする請求項２記載
   の３−塩化ピルビン酸の精製方法。
4. 【請求項４】 前記第１加熱温度が４０〜６０℃であ
   り、前記第２加熱温度が６５〜８５℃であることを特徴
   とする請求項２記載の３−塩化ピルビン酸の精製方法。