JP2000186082A - テトラヒドロピラン―４―イルアミン誘導体の製造法 - Google Patents
テトラヒドロピラン―４―イルアミン誘導体の製造法Info
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- JP2000186082A JP2000186082A JP11293420A JP29342099A JP2000186082A JP 2000186082 A JP2000186082 A JP 2000186082A JP 11293420 A JP11293420 A JP 11293420A JP 29342099 A JP29342099 A JP 29342099A JP 2000186082 A JP2000186082 A JP 2000186082A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】安価かつ簡便にテトラヒドロピラン-4-イルア
ミン誘導体を製造する方法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 で表される化合物と式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ [式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子又は
置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される
化合物又はその塩を接触還元条件下で反応させることに
より、式 【化２】
ミン誘導体を製造する方法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 で表される化合物と式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ [式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子又は
置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される
化合物又はその塩を接触還元条件下で反応させることに
より、式 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、MCP-1(monocyte c
hemoattractant protein-1：単球化学吸引性蛋白質-1)
受容体拮抗作用、CCR5拮抗作用などを有するアニリド誘
導体を製造するために有用な中間体であるテトラヒドロ
ピラン-4-イルアミン誘導体およびその製造法に関す
る。
hemoattractant protein-1：単球化学吸引性蛋白質-1)
受容体拮抗作用、CCR5拮抗作用などを有するアニリド誘
導体を製造するために有用な中間体であるテトラヒドロ
ピラン-4-イルアミン誘導体およびその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、テトラヒドロピラン-4-イルアミ
ン誘導体はテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンとアミンを
ジクロロエタン中、水素化トリアセトキシほう素ナトリ
ウムで処理することにより合成されていた(特願平９−
３５１４８０号明細書（WO99/32100）、特願平９−３５
１４８１号明細書（WO99/32468）、特願平１０−２１８
８７５号明細書、など)。しかしながら、この方法は高
価な試薬や毒性の強い溶媒を用いるため、工業的大量生
産には適さない。
ン誘導体はテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンとアミンを
ジクロロエタン中、水素化トリアセトキシほう素ナトリ
ウムで処理することにより合成されていた(特願平９−
３５１４８０号明細書（WO99/32100）、特願平９−３５
１４８１号明細書（WO99/32468）、特願平１０−２１８
８７５号明細書、など)。しかしながら、この方法は高
価な試薬や毒性の強い溶媒を用いるため、工業的大量生
産には適さない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】以上のような現状か
ら、テトラヒドロピラン-4-イルアミン誘導体の安価で
簡便な工業的製造法の確立が望まれている。
ら、テトラヒドロピラン-4-イルアミン誘導体の安価で
簡便な工業的製造法の確立が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、テトラヒドロピラン-4-オンとアミンとの反応
を触媒存在下接触還元条件で反応を行うことにより、安
価で簡便なテトラヒドロピラン-4-イルアミン誘導体の
製造法を見い出し、さらに研究した結果、本発明を完成
した。
た結果、テトラヒドロピラン-4-オンとアミンとの反応
を触媒存在下接触還元条件で反応を行うことにより、安
価で簡便なテトラヒドロピラン-4-イルアミン誘導体の
製造法を見い出し、さらに研究した結果、本発明を完成
した。
【０００５】すなわち、本発明は、 （１）式
【化１２】 で表される化合物と式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ [式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子又は
置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される
化合物又はその塩を接触還元条件下で反応させることを
特徴とする、式
置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される
化合物又はその塩を接触還元条件下で反応させることを
特徴とする、式
【化１３】 で表される化合物又はその塩の製造法； （２）R1およびR2が同一または異なって水素原子又はメ
チル基である上記（１）記載の製造法； （３）式
チル基である上記（１）記載の製造法； （３）式
【化１４】 [式中、Ｍｅはメチル基を示す。]で表される化合物又は
その塩； （４）式
その塩； （４）式
【化１５】 [式中、R3は置換されていてもよい炭化水素基を示す。]
で表される化合物又はその塩と式
で表される化合物又はその塩と式
【化１６】 [式中、Xは脱離基を示す。]で表される化合物を反応さ
せることを特徴とする、式
せることを特徴とする、式
【化１７】 [式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法； （５）R3がメチル基である上記（４）記載の製造法； （６）Xがハロゲン原子である上記（５）記載の製造
法； （７）式
物又はその塩の製造法； （５）R3がメチル基である上記（４）記載の製造法； （６）Xがハロゲン原子である上記（５）記載の製造
法； （７）式
【化１８】 [式中、R3は置換されていてもよい炭化水素基を示す。]
で表される化合物又はその塩を触媒存在下ヒドラジン又
はその水和物で還元することを特徴とする、式
で表される化合物又はその塩を触媒存在下ヒドラジン又
はその水和物で還元することを特徴とする、式
【化１９】 [式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法； （８）R3がメチル基である上記（７）記載の製造法； （９）前記（７）記載の製造法で得られる式
物又はその塩の製造法； （８）R3がメチル基である上記（７）記載の製造法； （９）前記（７）記載の製造法で得られる式
【化２０】 [式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基を示
す。]で表される化合物又はその塩と式
す。]で表される化合物又はその塩と式
【化２１】 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基を示し、
環Ａは置換基Ｒ以外の置換基をさらに有していてもよい
ベンゼン環を示す〕で表される化合物またはその塩とを
反応させることを特徴とする、式
環Ａは置換基Ｒ以外の置換基をさらに有していてもよい
ベンゼン環を示す〕で表される化合物またはその塩とを
反応させることを特徴とする、式
【化２２】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法； （１０）R3がメチル基である前記（９）記載の製造法；
などに関する。
物又はその塩の製造法； （１０）R3がメチル基である前記（９）記載の製造法；
などに関する。
【０００６】本明細書中で用いられる「脱離基」とは、
例えば、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等)、スルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエ
ンスルホニルオキシ基等)などが挙げられる。
例えば、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等)、スルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエ
ンスルホニルオキシ基等)などが挙げられる。
【０００７】上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、例えば （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-15ア
ルキル基など、好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
などのＣ1-10アルキルなど、さらに好ましくは低級（Ｃ
1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ
3-8シクロアルキル基が挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜８のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜
１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルキニ
ルなどが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記
した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換
されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されてい
てもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシク
ロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニ
ル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および
（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メ
チル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アル
カノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンス
ルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
１〜３個が好ましい。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3としては、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシ
クロアルキルなどが好ましく、なかでも、置換されてい
てもよいアルキルが好ましく用いられる。Ｒ1、Ｒ2およ
びＲ3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
としては、無置換の炭化水素基が好ましく、なかでも、
無置換のアルキル基が好ましく、とりわけ、無置換の低
級（Ｃ1-6）アルキルなどが好ましく、メチルが最も好
ましく用いられる。また、上記の如く例示したＲ1、Ｒ2
およびＲ3の置換基の種類に応じ、当該置換基を有する
化合物が塩基性化合物となる場合は、常法に従い酸を使
用して塩に変換することができる。かかる酸としては、
反応に支障を来たさないものであれば、何れの酸であっ
てもよく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝
酸、スルファミン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸などが挙げ
られる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に
従って遊離塩基へ変換してもよい。一方、上記の如く例
示した置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の置換基の種類に応
じ、当該置換基を有する化合物が酸性化合物となる場合
は、常法に従い塩基を使用して塩に変換することができ
る。かかる塩基との塩としては、反応に支障を来たさな
いものであれば、何れの塩基との塩であってもよく、例
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸
との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム
塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に
従って遊離酸へ変換してもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、例えば （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-15ア
ルキル基など、好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
などのＣ1-10アルキルなど、さらに好ましくは低級（Ｃ
1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ
3-8シクロアルキル基が挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜８のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜
１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルキニ
ルなどが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記
した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換
されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されてい
てもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシク
ロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニ
ル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および
（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メ
チル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アル
カノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンス
ルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
１〜３個が好ましい。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3としては、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシ
クロアルキルなどが好ましく、なかでも、置換されてい
てもよいアルキルが好ましく用いられる。Ｒ1、Ｒ2およ
びＲ3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
としては、無置換の炭化水素基が好ましく、なかでも、
無置換のアルキル基が好ましく、とりわけ、無置換の低
級（Ｃ1-6）アルキルなどが好ましく、メチルが最も好
ましく用いられる。また、上記の如く例示したＲ1、Ｒ2
およびＲ3の置換基の種類に応じ、当該置換基を有する
化合物が塩基性化合物となる場合は、常法に従い酸を使
用して塩に変換することができる。かかる酸としては、
反応に支障を来たさないものであれば、何れの酸であっ
てもよく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝
酸、スルファミン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸などが挙げ
られる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に
従って遊離塩基へ変換してもよい。一方、上記の如く例
示した置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の置換基の種類に応
じ、当該置換基を有する化合物が酸性化合物となる場合
は、常法に従い塩基を使用して塩に変換することができ
る。かかる塩基との塩としては、反応に支障を来たさな
いものであれば、何れの塩基との塩であってもよく、例
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸
との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム
塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に
従って遊離酸へ変換してもよい。
【０００８】上記（１）記載の反応は、例えば以下に示
す反応条件で行われる。
す反応条件で行われる。
【化２３】 上記（１）記載の反応において用いられる触媒として
は、例えば、Pd-C、Rh-C、Pt2O、Raney Niなどの接触還
元に適した触媒が挙げられるが、なかでもPd-Cが好まし
く用いられる。反応に用いられる触媒の量は約0.01〜50
0％、好ましくは約0.1〜50％であり、水素源としては、
水素の他に、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、イソプロ
ピルアルコールなどを用いることができる。反応に用い
られる水素源の量は約0.5〜100当量、好ましくは約1〜1
0当量である。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素
（例、n-ヘキサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベン
ゼン、トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒド
ロフラン (THF)、ジエチルエーテル、など）、極性溶媒
（例、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスル
ホキシド (DMSO)、など）、プロトン性溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、など）などが用いられるが、なか
でも、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールな
どが好ましく用いられる。反応温度は通常約-30〜200
℃、好ましくは約0〜100℃であり、反応圧力は通常約0
〜100気圧、好ましくは約0〜10気圧であり、反応時間は
通常約0.1〜24時間、好ましくは約1〜10時間である。
は、例えば、Pd-C、Rh-C、Pt2O、Raney Niなどの接触還
元に適した触媒が挙げられるが、なかでもPd-Cが好まし
く用いられる。反応に用いられる触媒の量は約0.01〜50
0％、好ましくは約0.1〜50％であり、水素源としては、
水素の他に、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、イソプロ
ピルアルコールなどを用いることができる。反応に用い
られる水素源の量は約0.5〜100当量、好ましくは約1〜1
0当量である。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素
（例、n-ヘキサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベン
ゼン、トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒド
ロフラン (THF)、ジエチルエーテル、など）、極性溶媒
（例、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスル
ホキシド (DMSO)、など）、プロトン性溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、など）などが用いられるが、なか
でも、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールな
どが好ましく用いられる。反応温度は通常約-30〜200
℃、好ましくは約0〜100℃であり、反応圧力は通常約0
〜100気圧、好ましくは約0〜10気圧であり、反応時間は
通常約0.1〜24時間、好ましくは約1〜10時間である。
【０００９】上記（４）記載の反応は、例えば以下に示
す反応条件で行われる。
す反応条件で行われる。
【化２４】 上記（４）記載の反応は、塩基の存在下に行うのが望ま
しく、かかる塩基としては、例えば、無機塩基（例、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
ど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなど）、アルコ
ラート（例、ナトリウムメチラート、tert-ブトキシカ
リウムなど）、有機金属試薬（例、n-ブチルリチウ
ム）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、などが挙
げられる。反応に用いられる塩基の量は約0.1〜50当
量、好ましくは約0.5〜10当量である。反応溶媒として
は、脂肪族炭化水素（例、n-ヘキサン、など）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、など）、エーテル
類（例、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテ
ル、など）、極性溶媒（例、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、など）、プロ
トン性溶媒（例、メタノール、エタノール、など）など
が用いられるが、なかでも、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、などが好ましく用いられる。反応温度は通常約
-70〜200℃、好ましくは約0〜100℃であり、反応時間は
通常約0.1〜24時間、好ましくは約1〜10時間である。
しく、かかる塩基としては、例えば、無機塩基（例、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
ど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなど）、アルコ
ラート（例、ナトリウムメチラート、tert-ブトキシカ
リウムなど）、有機金属試薬（例、n-ブチルリチウ
ム）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、などが挙
げられる。反応に用いられる塩基の量は約0.1〜50当
量、好ましくは約0.5〜10当量である。反応溶媒として
は、脂肪族炭化水素（例、n-ヘキサン、など）、芳香族
炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、など）、エーテル
類（例、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテ
ル、など）、極性溶媒（例、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、など）、プロ
トン性溶媒（例、メタノール、エタノール、など）など
が用いられるが、なかでも、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、などが好ましく用いられる。反応温度は通常約
-70〜200℃、好ましくは約0〜100℃であり、反応時間は
通常約0.1〜24時間、好ましくは約1〜10時間である。
【００１０】上記（７）記載の反応は、例えば以下に示
す反応条件で行われる。
す反応条件で行われる。
【化２５】 上記（７）記載の反応において用いられる触媒として
は、例えば、Pd-C、Rh-C、Pt2O、Raney Ni、FeCl3-Cな
どの接触還元に適した触媒が挙げられるが、なかでも、
Raney Ni、FeCl3-Cなどが好ましく用いられる。反応に
用いられる触媒の量は約0.01〜500％、好ましくは約0.1
〜50％であり、水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジ
ン水和物などを用いることができる。反応に用いられる
水素源の量は約0.5〜100当量、好ましくは約0.5〜10当
量である。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素（例、n-
ヘキサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ト
ルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン
(THF)、ジエチルエーテル、など）、極性溶媒（例、N,
N-ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)、など）、プロトン性溶媒（例、メタノール、
エタノール、など）などが用いられるが、なかでも、テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどが好ま
しく用いられる。反応温度は通常約-30〜200℃、好まし
くは約0〜100℃であり、反応時間は通常約0.1〜24時
間、好ましくは約0.5〜10時間である。上記各反応にお
いて得られる目的化合物は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。また、上記各反応において得られる目的化合物は、
塩を形成していてもよく、水和物であってもよく、非水
和物であってもよい。かかる塩としては、例えば、無機
酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙
げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。また、上記（７）記載の反
応で得られる式
は、例えば、Pd-C、Rh-C、Pt2O、Raney Ni、FeCl3-Cな
どの接触還元に適した触媒が挙げられるが、なかでも、
Raney Ni、FeCl3-Cなどが好ましく用いられる。反応に
用いられる触媒の量は約0.01〜500％、好ましくは約0.1
〜50％であり、水素源としては、ヒドラジン、ヒドラジ
ン水和物などを用いることができる。反応に用いられる
水素源の量は約0.5〜100当量、好ましくは約0.5〜10当
量である。反応溶媒としては、脂肪族炭化水素（例、n-
ヘキサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ト
ルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン
(THF)、ジエチルエーテル、など）、極性溶媒（例、N,
N-ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)、など）、プロトン性溶媒（例、メタノール、
エタノール、など）などが用いられるが、なかでも、テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどが好ま
しく用いられる。反応温度は通常約-30〜200℃、好まし
くは約0〜100℃であり、反応時間は通常約0.1〜24時
間、好ましくは約0.5〜10時間である。上記各反応にお
いて得られる目的化合物は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。また、上記各反応において得られる目的化合物は、
塩を形成していてもよく、水和物であってもよく、非水
和物であってもよい。かかる塩としては、例えば、無機
酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙
げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。また、上記（７）記載の反
応で得られる式
【化２６】 で表される化合物は、例えば以下に示す反応に従って、
カルボン酸と縮合させることにより、MCP-1受容体拮抗
作用、CCR5拮抗作用などを有するアニリド誘導体（特願
平９−３５１４８０号明細書（WO99/32100）、特願平９
−３５１４８１号明細書（WO99/32468）、特願平１０−
２１８８７５号明細書および特願平１０−２３４３８８
号明細書に記載の目的化合物）を製造することができ
る。
カルボン酸と縮合させることにより、MCP-1受容体拮抗
作用、CCR5拮抗作用などを有するアニリド誘導体（特願
平９−３５１４８０号明細書（WO99/32100）、特願平９
−３５１４８１号明細書（WO99/32468）、特願平１０−
２１８８７５号明細書および特願平１０−２３４３８８
号明細書に記載の目的化合物）を製造することができ
る。
【化２７】 〔式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基（好ま
しくはメチル基）を示し、Ｒは置換されていてもよいア
ルキル基（好ましくはメチル基）を示し、環Ａは置換基
Ｒ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環
（好ましくは置換基Ｒ以外の置換基を有していないベン
ゼン環）を示す〕 上記したカルボン酸とアニリン誘導体との縮合反応は、
一般的な酸−アミド反応（例、通常のペプチド合成手
段、など）に従って行うことができる。該ペプチド合成
手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば、M. B
odansky および M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセ
シス（Peptide Synthesis）、インターサイエンス、ニ
ューヨーク、１９６６年；F. M. Finn 及び K. Hofmann
著ザ・プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H .Ne
nrath, R. L. Hill 編集、アカデミック プレス イン
ク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプ
チド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年など
に記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、
酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイ
ミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの
他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用
いる方法等があげられる。本縮合反応は溶媒中で行うこ
とができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶
媒、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類、ピリジンなどの３級アミン類、
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類あるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温
度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−１０
℃〜約３０℃である。反応時間は約１〜約１００時間、
好ましくは約１〜約４０時間である。上記式中、Ｒで示
される「置換されていてもよいアルキル基」における
「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどのＣ1-10アルキルなどが挙げられるが、
なかでも低級（Ｃ1-6）アルキルなどが好ましく、とり
わけメチルが好ましく用いられる。Ｒで示される「置換
されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」
が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フ
ッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水
酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフル
オロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換
基の数としては、１〜３個が好ましい。Ｒで示される
「置換されていてもよいアルキル基」としては、無置換
のアルキル基が好ましく、なかでも無置換の低級（Ｃ
1-6）アルキルなどが好ましく、とりわけメチルが好ま
しく用いられる。上記式中、環Ａが置換基Ｒ以外にさら
に有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロ
ゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアル
キル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換され
ていてもよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換
基」としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよいアルキル
におけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素
数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）
アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキ
ルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩
素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換
基の数としては、１〜３個が好ましい。環Ａが置換基Ｒ
以外にさらに有していてもよい「置換基」としての置換
されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキ
ルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
のＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる。該置換され
ていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、
ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニ
トロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カル
ボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキ
ル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）など
が挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好まし
い。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置
換基」としての置換されていてもよい水酸基における置
換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10
アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙
げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２
〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げら
れ、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよい
シクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラル
キル、（６）置換されていてもよいアシル、および
（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メ
チル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アル
カノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンス
ルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
１〜３個が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有し
ていてもよい「置換基」としての置換されていてもよい
メルカプト基における置換基としては、上記した「環Ａ
が置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」と
しての置換されていてもよい水酸基における置換基」と
同様なものが挙げられるが、なかでも （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアラルキル、および（４）置換されていて
もよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボ
キシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
エトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げ
られ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。環Ａ
が置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」と
しての置換されていてもよいアミノ基の置換基として
は、上記した「環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していて
もよい「置換基」としての置換されていてもよい水酸基
における置換基」と同様な置換基を１〜２個有していて
もよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置
換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級
（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２
〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有して
いてもよいアミノ基が好ましく、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよい
シクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシ
ル、および（６）置換されていてもよいアリールが有し
ていてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、
メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメ
チル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ
2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の
数としては、１〜３個が好ましい。また、環Ａが置換基
Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」としての置
換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士
が結合して、環状のアミノ基（例えば、テトラヒドロピ
ロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環
状アミノなど）を形成していてもよい。該環状アミノ基
は、置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよいアシルと
しては、 （１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基
（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）など
がカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイ
ル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げら
れ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置
換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていて
もよいシクロアルケニル、および（６）置換されていて
もよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、
アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、
エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としてのエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、（１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合し
たもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ1-6）アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニ
ルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したものなど
が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアル
キル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、
（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換さ
れていてもよいアリールが有していてもよい置換基とし
ては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよい芳香族基
における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサ
ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の同素または複
素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、
アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、
エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」は、１〜２個が同一または異なって環上
の置換可能な何れの位置に置換していてもよい。環Ａが
置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」とし
ては、反応に不活性な基が好ましく、とりわけ、ハロゲ
ン化されていてもよい低級（C1-4）アルキル（例、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなど）、
ハロゲン化されていてもよい低級（C1-4）アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオ
ロメトキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素な
ど）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ1-4）アル
キルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノなど）、５〜６員の環状アミ
ノ（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピ
ペリジニル、４−モルホニリル、４−チオモルホニリ
ル、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルな
ど）などが好ましく用いられる。環Ａとしては、置換基
Ｒ以外の置換基を有していないベンゼン環が好ましい。
上記した反応で得られるアニリド誘導体は、必要に応じ
て、特願平９−３５１４８０号明細書（WO99/32100）、
特願平９−３５１４８１号明細書（WO99/32468）、特願
平１０−２１８８７５号明細書および特願平１０−２３
４３８８号明細書に記載の方法に従って、ハロゲン化ア
ルキル（例、よう化メチルなど）などと反応させること
により、四級アンモニウム化合物に変換することができ
る。
しくはメチル基）を示し、Ｒは置換されていてもよいア
ルキル基（好ましくはメチル基）を示し、環Ａは置換基
Ｒ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環
（好ましくは置換基Ｒ以外の置換基を有していないベン
ゼン環）を示す〕 上記したカルボン酸とアニリン誘導体との縮合反応は、
一般的な酸−アミド反応（例、通常のペプチド合成手
段、など）に従って行うことができる。該ペプチド合成
手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば、M. B
odansky および M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセ
シス（Peptide Synthesis）、インターサイエンス、ニ
ューヨーク、１９６６年；F. M. Finn 及び K. Hofmann
著ザ・プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H .Ne
nrath, R. L. Hill 編集、アカデミック プレス イン
ク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプ
チド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年など
に記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、
酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル
法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイ
ミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの
他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用
いる方法等があげられる。本縮合反応は溶媒中で行うこ
とができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶
媒、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類、ピリジンなどの３級アミン類、
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類あるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温
度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−１０
℃〜約３０℃である。反応時間は約１〜約１００時間、
好ましくは約１〜約４０時間である。上記式中、Ｒで示
される「置換されていてもよいアルキル基」における
「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどのＣ1-10アルキルなどが挙げられるが、
なかでも低級（Ｃ1-6）アルキルなどが好ましく、とり
わけメチルが好ましく用いられる。Ｒで示される「置換
されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」
が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フ
ッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水
酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフル
オロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換
基の数としては、１〜３個が好ましい。Ｒで示される
「置換されていてもよいアルキル基」としては、無置換
のアルキル基が好ましく、なかでも無置換の低級（Ｃ
1-6）アルキルなどが好ましく、とりわけメチルが好ま
しく用いられる。上記式中、環Ａが置換基Ｒ以外にさら
に有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロ
ゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアル
キル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換され
ていてもよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換
基」としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよいアルキル
におけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素
数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）
アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキ
ルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩
素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換
基の数としては、１〜３個が好ましい。環Ａが置換基Ｒ
以外にさらに有していてもよい「置換基」としての置換
されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキ
ルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
のＣ3-7シクロアルキルなどが挙げられる。該置換され
ていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、
ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニ
トロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カル
ボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキ
ル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル
（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）など
が挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好まし
い。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置
換基」としての置換されていてもよい水酸基における置
換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10
アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙
げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２
〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げら
れ、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよい
シクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラル
キル、（６）置換されていてもよいアシル、および
（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メ
チル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アル
カノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンス
ルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、
１〜３個が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有し
ていてもよい「置換基」としての置換されていてもよい
メルカプト基における置換基としては、上記した「環Ａ
が置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」と
しての置換されていてもよい水酸基における置換基」と
同様なものが挙げられるが、なかでも （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアラルキル、および（４）置換されていて
もよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボ
キシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
エトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げ
られ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。環Ａ
が置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」と
しての置換されていてもよいアミノ基の置換基として
は、上記した「環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していて
もよい「置換基」としての置換されていてもよい水酸基
における置換基」と同様な置換基を１〜２個有していて
もよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置
換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級
（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２
〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有して
いてもよいアミノ基が好ましく、 上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）
置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換され
ていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよい
シクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシ
ル、および（６）置換されていてもよいアリールが有し
ていてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、
メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメ
チル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ
2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の
数としては、１〜３個が好ましい。また、環Ａが置換基
Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」としての置
換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士
が結合して、環状のアミノ基（例えば、テトラヒドロピ
ロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環
状アミノなど）を形成していてもよい。該環状アミノ基
は、置換基を有していてもよく、かかる置換基として
は、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよいアシルと
しては、 （１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基
（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）など
がカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイ
ル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げら
れ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置
換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていて
もよいシクロアルケニル、および（６）置換されていて
もよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、
アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、
エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としてのエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、（１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合し
たもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ1-6）アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニ
ルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したものなど
が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアル
キル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、
（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換さ
れていてもよいアリールが有していてもよい置換基とし
ては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」としての置換されていてもよい芳香族基
における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサ
ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の同素または複
素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト基、
アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、
エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。環Ａが置換基Ｒ以外にさらに有していても
よい「置換基」は、１〜２個が同一または異なって環上
の置換可能な何れの位置に置換していてもよい。環Ａが
置換基Ｒ以外にさらに有していてもよい「置換基」とし
ては、反応に不活性な基が好ましく、とりわけ、ハロゲ
ン化されていてもよい低級（C1-4）アルキル（例、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなど）、
ハロゲン化されていてもよい低級（C1-4）アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオ
ロメトキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素な
ど）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ1-4）アル
キルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノなど）、５〜６員の環状アミ
ノ（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピ
ペリジニル、４−モルホニリル、４−チオモルホニリ
ル、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルな
ど）などが好ましく用いられる。環Ａとしては、置換基
Ｒ以外の置換基を有していないベンゼン環が好ましい。
上記した反応で得られるアニリド誘導体は、必要に応じ
て、特願平９−３５１４８０号明細書（WO99/32100）、
特願平９−３５１４８１号明細書（WO99/32468）、特願
平１０−２１８８７５号明細書および特願平１０−２３
４３８８号明細書に記載の方法に従って、ハロゲン化ア
ルキル（例、よう化メチルなど）などと反応させること
により、四級アンモニウム化合物に変換することができ
る。
【００１１】
【発明の効果】本願発明により、安価かつ簡便に、しか
も大量合成に適した方法で、テトラヒドロピラン-4-イ
ルアミン誘導体を製造することが可能である。また、本
願発明により、副生成物の生成が少なく、かつ生成した
副生成物の分離が容易な製造法が提供され、しかも、反
応温度、反応時間、反応試薬、溶媒などの反応条件が大
量合成により適した製造法が提供される。
も大量合成に適した方法で、テトラヒドロピラン-4-イ
ルアミン誘導体を製造することが可能である。また、本
願発明により、副生成物の生成が少なく、かつ生成した
副生成物の分離が容易な製造法が提供され、しかも、反
応温度、反応時間、反応試薬、溶媒などの反応条件が大
量合成により適した製造法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例を示し、本
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって、本発明を何ら限定するものではない。
なお、本願明細書において、特に規定しない場合、
「％」は「ｗ／ｗ％」を示す。
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって、本発明を何ら限定するものではない。
なお、本願明細書において、特に規定しない場合、
「％」は「ｗ／ｗ％」を示す。
【００１３】
【実施例】実施例１ N,N-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イルアミンの製
造：テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン70gとジメチルアミ
ンの24%テトラヒドロフラン溶液394gの混合物に5%-Pd-C
(wet)7.0gを窒素下で加え、水素下、2kgf/cm2で4.5時間
攪拌した。触媒をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ濃縮した。残留物を減圧蒸留(6
5-75℃/30mmHg)し、無色油状物として標記化合物(74.6
g,収率83%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.5-1.6 (2H, m), 1.7-1.8
(2H, m), 2.1-2.4 (7H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.9-4.1
(2H, m).
造：テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン70gとジメチルアミ
ンの24%テトラヒドロフラン溶液394gの混合物に5%-Pd-C
(wet)7.0gを窒素下で加え、水素下、2kgf/cm2で4.5時間
攪拌した。触媒をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせ濃縮した。残留物を減圧蒸留(6
5-75℃/30mmHg)し、無色油状物として標記化合物(74.6
g,収率83%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.5-1.6 (2H, m), 1.7-1.8
(2H, m), 2.1-2.4 (7H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.9-4.1
(2H, m).
【００１４】実施例２ N-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イルアミンの製造：
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン25.0gのテトラヒドロフ
ラン400ml溶液にメチルアミンの40%メタノール溶液76.7
gおよび5%-Pd-C(wet)3.75gを窒素下で加え、水素下、30
℃、5kgf/cm2で攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、
テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ濃
縮した。残留物を減圧蒸留(70.5-71.5℃/28mmHg)し、無
色油状物として標記化合物(19.97g,収率69.4%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.3-1.5 (3H ,m), 1.7-1.9
(2H, m), 2.42 (3H, s),2.5-2.6 (1H, m), 3.3-3.5 (2
H, m), 3.8-4.0 (2H, m).
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン25.0gのテトラヒドロフ
ラン400ml溶液にメチルアミンの40%メタノール溶液76.7
gおよび5%-Pd-C(wet)3.75gを窒素下で加え、水素下、30
℃、5kgf/cm2で攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、
テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ濃
縮した。残留物を減圧蒸留(70.5-71.5℃/28mmHg)し、無
色油状物として標記化合物(19.97g,収率69.4%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.3-1.5 (3H ,m), 1.7-1.9
(2H, m), 2.42 (3H, s),2.5-2.6 (1H, m), 3.3-3.5 (2
H, m), 3.8-4.0 (2H, m).
【００１５】実施例３ N-(4-ニトロベンジル)-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)
メチルアミンの製造：N-メチル-N-テトラヒドロピラン-
4-イルアミン18.49g、炭酸カリウム22.18gのN,N-ジメチ
ルホルムアミド19ml懸濁液に氷冷攪拌下、4-ニトロベン
ジルブロミド36.67gのN,N-ジメチルホルムアミド76ml溶
液を滴下した。氷浴を除き、室温で3時間攪拌した。酢
酸エチル570mlを加え、5%食塩水、水(3回)の順で洗浄し
た。1N-塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層に
酢酸エチルを加え、飽和重曹水を加え、弱アルカリ性と
し、分液した。有機層を水洗(3回)、溶媒を留去し、黄
色油状物として標記化合物(34.30g,収率85%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.5-1.8 (4H, m), 2.21 (3H,
s), 2.5-2.7 (1H, m),3.38 (2H, dt, J=11.5, 2.5Hz),
3.68 (2H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.18 (2H, d, J=8.8Hz).
メチルアミンの製造：N-メチル-N-テトラヒドロピラン-
4-イルアミン18.49g、炭酸カリウム22.18gのN,N-ジメチ
ルホルムアミド19ml懸濁液に氷冷攪拌下、4-ニトロベン
ジルブロミド36.67gのN,N-ジメチルホルムアミド76ml溶
液を滴下した。氷浴を除き、室温で3時間攪拌した。酢
酸エチル570mlを加え、5%食塩水、水(3回)の順で洗浄し
た。1N-塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層に
酢酸エチルを加え、飽和重曹水を加え、弱アルカリ性と
し、分液した。有機層を水洗(3回)、溶媒を留去し、黄
色油状物として標記化合物(34.30g,収率85%)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.5-1.8 (4H, m), 2.21 (3H,
s), 2.5-2.7 (1H, m),3.38 (2H, dt, J=11.5, 2.5Hz),
3.68 (2H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.18 (2H, d, J=8.8Hz).
【００１６】実施例４ 4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメ
チル]アニリン・二塩酸塩の製造：N-(4-ニトロベンジル)
-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルアミン17.23gの
テトラヒドロフラン173ml溶液に塩化第二鉄0.167gおよ
び活性炭白鷺A 1.72gを加えた。加熱還流下、ヒドラジ
ン一水和物11.69mlをゆっくりと滴下し、60〜65℃で４
時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ過し、テトラヒドロ
フランで洗浄した。ろ液と洗液を合わせた後、溶媒を留
去した。残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回
洗浄した。溶媒留去後、残留物をイソプロピルアルコー
ルに溶解し、濃塩酸13.94mlを加え、室温で30分間攪拌
後、氷冷下で1時間攪拌した。得られた結晶をろ取、イ
ソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥後、淡黄色結晶と
して標記化合物(19.0g,収率94.0%)を得た。1 H-NMR(300MHz,D2O)δ：1.5-1.9 (4H, m), 2.45 (3H,
s), 3.22 (2H, t, J=11.6Hz), 3.3-3.4 (1H, m), 3.84
(2H, br d, J=11.6 Hz), 3.95 (1H, d, J=13.0 Hz), 4.
33 (1H, d, J=13.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35
(2H, d, J=8.4Hz).
チル]アニリン・二塩酸塩の製造：N-(4-ニトロベンジル)
-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルアミン17.23gの
テトラヒドロフラン173ml溶液に塩化第二鉄0.167gおよ
び活性炭白鷺A 1.72gを加えた。加熱還流下、ヒドラジ
ン一水和物11.69mlをゆっくりと滴下し、60〜65℃で４
時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ過し、テトラヒドロ
フランで洗浄した。ろ液と洗液を合わせた後、溶媒を留
去した。残留物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回
洗浄した。溶媒留去後、残留物をイソプロピルアルコー
ルに溶解し、濃塩酸13.94mlを加え、室温で30分間攪拌
後、氷冷下で1時間攪拌した。得られた結晶をろ取、イ
ソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥後、淡黄色結晶と
して標記化合物(19.0g,収率94.0%)を得た。1 H-NMR(300MHz,D2O)δ：1.5-1.9 (4H, m), 2.45 (3H,
s), 3.22 (2H, t, J=11.6Hz), 3.3-3.4 (1H, m), 3.84
(2H, br d, J=11.6 Hz), 3.95 (1H, d, J=13.0 Hz), 4.
33 (1H, d, J=13.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35
(2H, d, J=8.4Hz).
【００１７】実施例５ 4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメ
チル]アニリン・二塩酸塩の製造：ラネーニッケル0.2gの
メタノール5ml懸濁液に氷冷下、ヒドラジン一水和物0.9
7mlを滴下した。氷冷下、N-(4-ニトロベンジル)-N-(テ
トラヒドロピラン-4-イル)メチルアミン1.0gのテトラヒ
ドロフラン5ml溶液を滴下した後、室温まで昇温した。
反応終了後、不溶物をろ過し、テトラヒドロフランで洗
浄した。ろ液と洗液を合わせた後、溶媒を留去した。残
留物に酢酸エチル20mlおよびテトラヒドロフラン10mlを
加え、飽和食塩水で3回洗浄した。氷冷攪拌下、濃塩酸
0.81mlを加え、得られた結晶をろ取、イソプロピルアル
コールで洗浄し、乾燥後、淡黄色結晶として標記化合物
(0.95g,収率81.1%)を得た。
チル]アニリン・二塩酸塩の製造：ラネーニッケル0.2gの
メタノール5ml懸濁液に氷冷下、ヒドラジン一水和物0.9
7mlを滴下した。氷冷下、N-(4-ニトロベンジル)-N-(テ
トラヒドロピラン-4-イル)メチルアミン1.0gのテトラヒ
ドロフラン5ml溶液を滴下した後、室温まで昇温した。
反応終了後、不溶物をろ過し、テトラヒドロフランで洗
浄した。ろ液と洗液を合わせた後、溶媒を留去した。残
留物に酢酸エチル20mlおよびテトラヒドロフラン10mlを
加え、飽和食塩水で3回洗浄した。氷冷攪拌下、濃塩酸
0.81mlを加え、得られた結晶をろ取、イソプロピルアル
コールで洗浄し、乾燥後、淡黄色結晶として標記化合物
(0.95g,収率81.1%)を得た。
【００１８】参考例１ 4-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒドの合成 4-(4-メチルフェニル)ベンズニトリル(200g)をTHF（2L)
に溶解した後、-15〜-5℃でVITRIDE〔登録商標〕(sodiu
m bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride) (300g)を滴
下し、そのまま1時間攪拌した。20v/v％硫酸水(2L)に氷
冷しながら反応液を加えた。水(2L)と酢酸エチル(2L)を
加え、40ーCに加温し溶解した。分液後、水層より酢酸エ
チル/THF(3/1,800ml)で抽出した。有機層を5％食塩水(1
L)、飽和炭酸水素ナトリウム水(1L)、5％食塩水(1L)で
洗浄した。有機層を濃縮し、残査にIPA (isopropyl alc
ohol) (700ml)を加え、結晶を濾取した。減圧乾燥して4
-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒド(183g,収率90％)
を得た。 mp. 111-112℃. Anal for C14H12O. Calcd: C, 85.68; H, 6.16. Found: C, 85.61; H, 6.01.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.41 (3H, s), 7.29 (2H,
d, J=8.1Hz), 7.54 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz), 10.04 (1H,s). IR(KBr, νmax); 1700, 1602, 1209, 1186, 1166, 809.
に溶解した後、-15〜-5℃でVITRIDE〔登録商標〕(sodiu
m bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride) (300g)を滴
下し、そのまま1時間攪拌した。20v/v％硫酸水(2L)に氷
冷しながら反応液を加えた。水(2L)と酢酸エチル(2L)を
加え、40ーCに加温し溶解した。分液後、水層より酢酸エ
チル/THF(3/1,800ml)で抽出した。有機層を5％食塩水(1
L)、飽和炭酸水素ナトリウム水(1L)、5％食塩水(1L)で
洗浄した。有機層を濃縮し、残査にIPA (isopropyl alc
ohol) (700ml)を加え、結晶を濾取した。減圧乾燥して4
-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒド(183g,収率90％)
を得た。 mp. 111-112℃. Anal for C14H12O. Calcd: C, 85.68; H, 6.16. Found: C, 85.61; H, 6.01.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.41 (3H, s), 7.29 (2H,
d, J=8.1Hz), 7.54 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz), 10.04 (1H,s). IR(KBr, νmax); 1700, 1602, 1209, 1186, 1166, 809.
【００１９】参考例２ 5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]-4-ペンテン酸 3-カルボキシプロピルトリフェニルフォスフォニウムブ
ロマイド(98.5g)のTHF(1L)懸濁液を60℃に加温し、これ
に28％ナトリウムメチラート-メタノール溶液(89.0g)を
加え、次いで4-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒド(3
0g)のTHF(300ml)溶液を滴下し、このまま1時間攪拌し
た。反応液を40℃に冷却し、これに水(900ml)、水酸化
カリウム(26g)、IPE (isopropyl ether) (400ml)を加え
た。分液後、有機層より3％水酸化カリウム水(600mlと5
00ml)で抽出した。水層を6N-塩酸水で酸性にし、酢酸エ
チル/THF(600ml/600ml)で抽出した。有機層を10％食塩
水(1L)で洗浄した。有機層を濃縮し、残査に水／エタノ
ール(３０／７０；400ml)を加え、室温で1時間次いで5
℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取した。減圧乾
燥して5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]-4-ペンテン
酸 (36.7g,収率90％)を得た。 mp. 198-199℃. Anal for C18H18O2. Calcd: C, 81.17; H, 6.81. Found: C, 81.20; H, 6.68.1 H-NMR(DMSO-d6, δ, 300MHz); 2.34 (3H, s), 2.39-2.
41 (4H, m), 6.27-6.39(1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.6H
z), 7.26 (2H, d, J=8.1Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1Hz),
7.54-7.60 (4H, m), 12.13 (1H, brs). IR(KBr, νmax); 2730, 2653, 2578, 1691, 1496, 125
5, 790.
ロマイド(98.5g)のTHF(1L)懸濁液を60℃に加温し、これ
に28％ナトリウムメチラート-メタノール溶液(89.0g)を
加え、次いで4-(4-メチルフェニル)ベンズアルデヒド(3
0g)のTHF(300ml)溶液を滴下し、このまま1時間攪拌し
た。反応液を40℃に冷却し、これに水(900ml)、水酸化
カリウム(26g)、IPE (isopropyl ether) (400ml)を加え
た。分液後、有機層より3％水酸化カリウム水(600mlと5
00ml)で抽出した。水層を6N-塩酸水で酸性にし、酢酸エ
チル/THF(600ml/600ml)で抽出した。有機層を10％食塩
水(1L)で洗浄した。有機層を濃縮し、残査に水／エタノ
ール(３０／７０；400ml)を加え、室温で1時間次いで5
℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取した。減圧乾
燥して5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]-4-ペンテン
酸 (36.7g,収率90％)を得た。 mp. 198-199℃. Anal for C18H18O2. Calcd: C, 81.17; H, 6.81. Found: C, 81.20; H, 6.68.1 H-NMR(DMSO-d6, δ, 300MHz); 2.34 (3H, s), 2.39-2.
41 (4H, m), 6.27-6.39(1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.6H
z), 7.26 (2H, d, J=8.1Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1Hz),
7.54-7.60 (4H, m), 12.13 (1H, brs). IR(KBr, νmax); 2730, 2653, 2578, 1691, 1496, 125
5, 790.
【００２０】参考例３ 5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]ペンタン酸 5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]-4-ペンテン酸 (48.
2g)のTHF(1L)溶液を40℃に加温した。窒素雰囲気下、5
％Pd-C(wet、2.4g)を加え、次いで水素置換し、2時間攪
拌した。Pd-Cを除去し、THF(100ml)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残差にIPE(200ml)を加え、室温で1時間次いで5
℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取した。減圧乾
燥して5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]ペンタン酸
(47.2g,収率97％)を得た。 mp. 175-176℃. Anal for C18H20O2. Calcd: C, 80.56; H, 7.51. Found: C, 80.67; H, 7.41.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.69-1.73 (4H, m), 2.38
-2.40 (5H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 7.21-7.24 (4H,
m), 7.43-7.48 (4H, m). IR(KBr, νmax); 1700, 1500, 810.
2g)のTHF(1L)溶液を40℃に加温した。窒素雰囲気下、5
％Pd-C(wet、2.4g)を加え、次いで水素置換し、2時間攪
拌した。Pd-Cを除去し、THF(100ml)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残差にIPE(200ml)を加え、室温で1時間次いで5
℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取した。減圧乾
燥して5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]ペンタン酸
(47.2g,収率97％)を得た。 mp. 175-176℃. Anal for C18H20O2. Calcd: C, 80.56; H, 7.51. Found: C, 80.67; H, 7.41.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.69-1.73 (4H, m), 2.38
-2.40 (5H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 7.21-7.24 (4H,
m), 7.43-7.48 (4H, m). IR(KBr, νmax); 1700, 1500, 810.
【００２１】参考例４ 3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン-5-オンの合成(酸クロリドを経由する
方法) 5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]ペンタン酸 (10.0g)
のTHF(100ml)溶液にDMF(0.6ml)を加えた。室温で、塩化
オキサリル(6.4ml)を滴下し、30分攪拌した。濃縮後、
塩化メチレン(100ml)を加え溶解し、10℃以下で塩化ア
ルミニウム(7.5g)を加えた。同温度で1時間攪拌後、氷
水(100ml)に加えた。酢酸エチル(100ml)を加え分液後、
有機層を20％クエン酸水(72ml×2)、20％食塩水(130m
l)、7％炭酸水素ナトリウム水(130ml)、20％食塩水(130
ml)で洗浄した。有機層を濃縮した後、IPE(72ml)を加え
溶解し、これにシリカゲル(12g)を加え室温で30分攪拌
した。シリカゲルを除去し、濾液を濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラム精製し、有効区分を濃縮した。濃縮物
にn-ヘキサンを加え、-20℃で晶出、得られた結晶を乾
燥した。結晶をメタノール(40ml)に加熱溶解し、活性炭
(0.22g)を加えて30分攪拌した。活性炭を濾去し、濾液
を濃縮した。濃縮物にメタノール(22ml)を加熱溶解し、
室温に冷却した。水(4.4ml)を加え、10℃以下で1時間攪
拌した。結晶を濾取し、結晶を減圧乾燥して3-(4-メチ
ルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プタン-5-オン (3.4g,収率36％)を得た。 Anal for C18H18O. Calcd: C, 86.36; H, 7.25. Found: C, 86.54; H, 7.25.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.83-1.92 (4H, m), 2.38
(3H, s), 2.76 (2H, m), 2.96 (2H, m), 7.22-7.26 (3
H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62-7.64 (1H, m),
7.95 (1H, d, J=2.0Hz)
ゾシクロヘプタン-5-オンの合成(酸クロリドを経由する
方法) 5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]ペンタン酸 (10.0g)
のTHF(100ml)溶液にDMF(0.6ml)を加えた。室温で、塩化
オキサリル(6.4ml)を滴下し、30分攪拌した。濃縮後、
塩化メチレン(100ml)を加え溶解し、10℃以下で塩化ア
ルミニウム(7.5g)を加えた。同温度で1時間攪拌後、氷
水(100ml)に加えた。酢酸エチル(100ml)を加え分液後、
有機層を20％クエン酸水(72ml×2)、20％食塩水(130m
l)、7％炭酸水素ナトリウム水(130ml)、20％食塩水(130
ml)で洗浄した。有機層を濃縮した後、IPE(72ml)を加え
溶解し、これにシリカゲル(12g)を加え室温で30分攪拌
した。シリカゲルを除去し、濾液を濃縮した。濃縮物を
シリカゲルカラム精製し、有効区分を濃縮した。濃縮物
にn-ヘキサンを加え、-20℃で晶出、得られた結晶を乾
燥した。結晶をメタノール(40ml)に加熱溶解し、活性炭
(0.22g)を加えて30分攪拌した。活性炭を濾去し、濾液
を濃縮した。濃縮物にメタノール(22ml)を加熱溶解し、
室温に冷却した。水(4.4ml)を加え、10℃以下で1時間攪
拌した。結晶を濾取し、結晶を減圧乾燥して3-(4-メチ
ルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プタン-5-オン (3.4g,収率36％)を得た。 Anal for C18H18O. Calcd: C, 86.36; H, 7.25. Found: C, 86.54; H, 7.25.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.83-1.92 (4H, m), 2.38
(3H, s), 2.76 (2H, m), 2.96 (2H, m), 7.22-7.26 (3
H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62-7.64 (1H, m),
7.95 (1H, d, J=2.0Hz)
【００２２】参考例５ 3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン-5-オンの合成(PPAを用いる方法) ポリリン酸(60g)に5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]
ペンタン酸 (3.0g)を加え、約100℃で8時間攪拌した。
反応液を約50℃に冷却し、この温度を保ちながら氷(40
g)を加え、続いてトルエン(20ml)を加えた。分液後、水
層よりさらにトルエン(5ml)で抽出した。有機層を合わ
せ、水(15ml×2)、25％アンモニア水(20ml×2)、水(20m
l)で洗浄した。有機層を濃縮し、残査にアセトン(2ml)
加え溶解し、5℃に冷却した。結晶が析出した後、水(4m
l)を加え、同温度で30分攪拌した。結晶を濾取し、結晶
をアセトン/メタノール/水(1/1/2、6ml)で洗浄した。減
圧乾燥して3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-オン (2.6g,収率95％)
を得た。
ゾシクロヘプタン-5-オンの合成(PPAを用いる方法) ポリリン酸(60g)に5-[4-(4-メチルフェニル)フェニル]
ペンタン酸 (3.0g)を加え、約100℃で8時間攪拌した。
反応液を約50℃に冷却し、この温度を保ちながら氷(40
g)を加え、続いてトルエン(20ml)を加えた。分液後、水
層よりさらにトルエン(5ml)で抽出した。有機層を合わ
せ、水(15ml×2)、25％アンモニア水(20ml×2)、水(20m
l)で洗浄した。有機層を濃縮し、残査にアセトン(2ml)
加え溶解し、5℃に冷却した。結晶が析出した後、水(4m
l)を加え、同温度で30分攪拌した。結晶を濾取し、結晶
をアセトン/メタノール/水(1/1/2、6ml)で洗浄した。減
圧乾燥して3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-オン (2.6g,収率95％)
を得た。
【００２３】参考例６ 3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルバルデヒドの合成 オルトギ酸メチル(0.31ml)の塩化メチレン(2ml)溶液に-
30℃で三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(0.60ml)を
加え、0℃に昇温し、15分攪拌した。-65℃に冷却し、3-
(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプタン-5-オン(0.5g)の塩化メチレン(1ml)溶
液、ジイソプロピルエチルアミン(1.03ml)を加え、1時
間攪拌した。さらに0℃に昇温し、4.5時間攪拌した。氷
冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水(10ml)を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を2v/v％硫酸水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を
濃縮し、油状物の6-ジメトキシメチル-3-(4-メチルフェ
ニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン
-5-オン(0.65g)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.67-1.75 (2H, m), 2.05
-2.13 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.96-2.99 (2H, m), 3.
12-3.19 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s),4.90
(1H, d, J=6.8 Hz), 7.22-7.26 (3H, m), 7.50 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.59(1H, dd, J=7.9, 2.0 Hz), 7.83 (1H,
d, J=2.0 Hz). 油状物をエタノール(6ml)に溶解し、室温で水素化ほう
素ナトリウム(0.30g)を加え、そのまま3時間攪拌した。
氷冷下、6N-塩酸水(2ml)と酢酸エチル(6ml)を加え室温
で2日間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、
油状物を得た。油状物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/
酢酸エチル=20/1)精製した後、有効区分を濃縮し、3-(4
-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプ
テン-6-カルバルデヒド(0.26g、収率50％)を得た。 mp. 102-104℃. Anal for C19H18O. Calcd: C, 86.99; H, 6.92. Found: C, 86.63; H, 6.96.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.03 (2H, tt, J=5.8,
5.3 Hz), 2.40 (3H, s),2.62 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.93
(2H, t, J=5.3 Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.47-7.51
(3H, m), 7.59 (1H,d, J=1.8 Hz), 9.59(1H, s). IR(nujol, cm-1); 1681, 1633, 1147, 1132, 806.
ヘプテン-6-カルバルデヒドの合成 オルトギ酸メチル(0.31ml)の塩化メチレン(2ml)溶液に-
30℃で三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(0.60ml)を
加え、0℃に昇温し、15分攪拌した。-65℃に冷却し、3-
(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプタン-5-オン(0.5g)の塩化メチレン(1ml)溶
液、ジイソプロピルエチルアミン(1.03ml)を加え、1時
間攪拌した。さらに0℃に昇温し、4.5時間攪拌した。氷
冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水(10ml)を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を2v/v％硫酸水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を
濃縮し、油状物の6-ジメトキシメチル-3-(4-メチルフェ
ニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン
-5-オン(0.65g)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.67-1.75 (2H, m), 2.05
-2.13 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.96-2.99 (2H, m), 3.
12-3.19 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.43 (3H, s),4.90
(1H, d, J=6.8 Hz), 7.22-7.26 (3H, m), 7.50 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.59(1H, dd, J=7.9, 2.0 Hz), 7.83 (1H,
d, J=2.0 Hz). 油状物をエタノール(6ml)に溶解し、室温で水素化ほう
素ナトリウム(0.30g)を加え、そのまま3時間攪拌した。
氷冷下、6N-塩酸水(2ml)と酢酸エチル(6ml)を加え室温
で2日間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、
油状物を得た。油状物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/
酢酸エチル=20/1)精製した後、有効区分を濃縮し、3-(4
-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプ
テン-6-カルバルデヒド(0.26g、収率50％)を得た。 mp. 102-104℃. Anal for C19H18O. Calcd: C, 86.99; H, 6.92. Found: C, 86.63; H, 6.96.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.03 (2H, tt, J=5.8,
5.3 Hz), 2.40 (3H, s),2.62 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.93
(2H, t, J=5.3 Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.47-7.51
(3H, m), 7.59 (1H,d, J=1.8 Hz), 9.59(1H, s). IR(nujol, cm-1); 1681, 1633, 1147, 1132, 806.
【００２４】参考例７ 3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルバルデヒドの合成 3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン-5-オン (4.1g)のTHF(40ml)溶液に氷
冷下、水素化ほう素ナトリウム(0.74g)を加え1時間攪拌
した。反応液に1N-塩酸水を加え酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、油状物を得た。
油状物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=16/
1)精製した後、有効区分を濃縮し、結晶の5-ヒドロキシ
-3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン(2.0g)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.76-1.82 (4H, m), 2.38
(3H, s), 2.75 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.97 (1H, d,
J=7.1 Hz), 7.13-7.67 (7H, m). 上記の結晶(0.25g)をDMF(2.2ml)に溶解し、氷冷下でオ
キシ塩化リン(1.4ml)を加えた。90℃に昇温し、16時間
攪拌した。氷冷しながら水を加え、酢酸エチル抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。有機層を濃縮し、油状物(0.12g)を得た。H
PLCと1H-NMRより、油状物が3-(4-メチルフェニル)-8,9-
ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルバルデヒド
であることを確認した。
ヘプテン-6-カルバルデヒドの合成 3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン-5-オン (4.1g)のTHF(40ml)溶液に氷
冷下、水素化ほう素ナトリウム(0.74g)を加え1時間攪拌
した。反応液に1N-塩酸水を加え酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、油状物を得た。
油状物をシリカゲルカラム(n-ヘキサン/酢酸エチル=16/
1)精製した後、有効区分を濃縮し、結晶の5-ヒドロキシ
-3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプタン(2.0g)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 1.76-1.82 (4H, m), 2.38
(3H, s), 2.75 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.97 (1H, d,
J=7.1 Hz), 7.13-7.67 (7H, m). 上記の結晶(0.25g)をDMF(2.2ml)に溶解し、氷冷下でオ
キシ塩化リン(1.4ml)を加えた。90℃に昇温し、16時間
攪拌した。氷冷しながら水を加え、酢酸エチル抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。有機層を濃縮し、油状物(0.12g)を得た。H
PLCと1H-NMRより、油状物が3-(4-メチルフェニル)-8,9-
ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルバルデヒド
であることを確認した。
【００２５】参考例８ 3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルボン酸の合成 オルトギ酸メチル(25.5ml)のTHF(80ml)溶液に-10℃で三
ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(36.2ml)を加え、0
℃に昇温し、30分攪拌した。-10℃に冷却し、3-(4-メチ
ルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プタン-5-オン (10.0g)のTHF(20ml)溶液、ジイソプロピ
ルエチルアミン(61.6ml)を加え、5時間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮
後、IPEとシリカゲル(20g)を加え、15分攪拌した。シリ
カゲルを濾去した後、濾液を濃縮し、油状物の6-ジメト
キシメチル-3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-オン(18.7g)を得た。油
状物をエタノール(180ml)に溶解し、室温で水素化ほう
素ナトリウム(4.5g)を加え、そのまま1時間攪拌した。
氷冷下、6N-塩酸水(40ml) を加え、65℃で1時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、酢酸エチル抽出した。分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、結晶の
3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルバルデヒド(14.6g)を得た。上記の結晶
をトルエン(150ml)-メタノール(70ml)混液に加え、これ
に30％過酸化水素水(5.4ml)、2 mol/Lリン酸2水素ナト
リウム水(40ml, pH=2)、亜塩素酸ナトリウム水(7.2g/15
ml)を加えた。反応液を50℃で1時間攪拌した。放冷後、
10％チオ硫酸ナトリウム水(40ml)を加え、分液した。1N
-水酸化カリウム水を加え、トルエンを留去した。水溶
液をIPE洗浄した後、水層を6N-塩酸水で酸性に調整し、
酢酸エチル抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で
洗浄した。有機層を濃縮し、濃縮物にイソプロパノール
/水(15ml/15ml)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、イソプロパノール/水(10ml/10ml)で
洗浄した。結晶を減圧乾燥して結晶の3-(4-メチルフェ
ニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カル
ボン酸 (6.1g、一貫収率55％)を得た。各分析は、再結
晶(アセトン-水)より得た結晶を用いた。 Anal for C19H18O2. Calcd: C, 81.99; H, 6.52. Found: C, 81.91; H, 6.52.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.07-2.13 (2H, m), 2.3
9 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 2.86-2.89 (2H, m),
7.20-7.26 (4H, m), 7.43-7.55 (3H, m), 7.91 (1H,
s).
ヘプテン-6-カルボン酸の合成 オルトギ酸メチル(25.5ml)のTHF(80ml)溶液に-10℃で三
ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(36.2ml)を加え、0
℃に昇温し、30分攪拌した。-10℃に冷却し、3-(4-メチ
ルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プタン-5-オン (10.0g)のTHF(20ml)溶液、ジイソプロピ
ルエチルアミン(61.6ml)を加え、5時間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮
後、IPEとシリカゲル(20g)を加え、15分攪拌した。シリ
カゲルを濾去した後、濾液を濃縮し、油状物の6-ジメト
キシメチル-3-(4-メチルフェニル)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-オン(18.7g)を得た。油
状物をエタノール(180ml)に溶解し、室温で水素化ほう
素ナトリウム(4.5g)を加え、そのまま1時間攪拌した。
氷冷下、6N-塩酸水(40ml) を加え、65℃で1時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、酢酸エチル抽出した。分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、結晶の
3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルバルデヒド(14.6g)を得た。上記の結晶
をトルエン(150ml)-メタノール(70ml)混液に加え、これ
に30％過酸化水素水(5.4ml)、2 mol/Lリン酸2水素ナト
リウム水(40ml, pH=2)、亜塩素酸ナトリウム水(7.2g/15
ml)を加えた。反応液を50℃で1時間攪拌した。放冷後、
10％チオ硫酸ナトリウム水(40ml)を加え、分液した。1N
-水酸化カリウム水を加え、トルエンを留去した。水溶
液をIPE洗浄した後、水層を6N-塩酸水で酸性に調整し、
酢酸エチル抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で
洗浄した。有機層を濃縮し、濃縮物にイソプロパノール
/水(15ml/15ml)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、イソプロパノール/水(10ml/10ml)で
洗浄した。結晶を減圧乾燥して結晶の3-(4-メチルフェ
ニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カル
ボン酸 (6.1g、一貫収率55％)を得た。各分析は、再結
晶(アセトン-水)より得た結晶を用いた。 Anal for C19H18O2. Calcd: C, 81.99; H, 6.52. Found: C, 81.91; H, 6.52.1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.07-2.13 (2H, m), 2.3
9 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 2.86-2.89 (2H, m),
7.20-7.26 (4H, m), 7.43-7.55 (3H, m), 7.91 (1H,
s).
【００２６】参考例９ N-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニ
ル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボ
キサミドの合成 3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルボン酸(200g)のTHF(1.6L)溶液に、DMF
(2ml)を加えた。これに塩化オキサリル(125ml)を氷冷下
で滴下し、次いで室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮
し、濃縮物にTHF(2L)を加えた。別の容器でp-アミノベ
ンジルアルコール(106g)とトリエチルアミン(400ml)のT
HF(2L)溶液を氷冷した。これに氷冷下で先に調製した酸
クロライド液を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応
液に水(0.8L)を加え、分液した。さらに水層より酢酸エ
チル(4L)で抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸水(1.2L
×3)、飽和食塩水(1.2L)、飽和炭酸水素ナトリウム水
(0.8L)、15％食塩水(1.2L×2)で洗浄した。有機層を濃
縮し、これに酢酸エチル(1.6L)を加えた。結晶を濾取
し、次いで結晶を酢酸エチル(0.6L)で洗浄した。結晶を
減圧乾燥してN-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-(4-メ
チルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン
-6-カルボキサミド(263g、収率95％)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.16 (2H, tt, J=6.8, 5.
8Hz), 2.39 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.8Hz), 2.88 (2
H, t, J=5.8Hz), 4.67 (2H, s), 7.21-7.63 (12H, m).
ル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボ
キサミドの合成 3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロ
ヘプテン-6-カルボン酸(200g)のTHF(1.6L)溶液に、DMF
(2ml)を加えた。これに塩化オキサリル(125ml)を氷冷下
で滴下し、次いで室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮
し、濃縮物にTHF(2L)を加えた。別の容器でp-アミノベ
ンジルアルコール(106g)とトリエチルアミン(400ml)のT
HF(2L)溶液を氷冷した。これに氷冷下で先に調製した酸
クロライド液を滴下し、そのまま1時間攪拌した。反応
液に水(0.8L)を加え、分液した。さらに水層より酢酸エ
チル(4L)で抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸水(1.2L
×3)、飽和食塩水(1.2L)、飽和炭酸水素ナトリウム水
(0.8L)、15％食塩水(1.2L×2)で洗浄した。有機層を濃
縮し、これに酢酸エチル(1.6L)を加えた。結晶を濾取
し、次いで結晶を酢酸エチル(0.6L)で洗浄した。結晶を
減圧乾燥してN-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-(4-メ
チルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン
-6-カルボキサミド(263g、収率95％)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.16 (2H, tt, J=6.8, 5.
8Hz), 2.39 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.8Hz), 2.88 (2
H, t, J=5.8Hz), 4.67 (2H, s), 7.21-7.63 (12H, m).
【００２７】参考例１０ N-(4-クロロメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-8,
9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミ
ドの合成 N-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニ
ル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボ
キサミド(250g)のTHF(2.5L)懸濁液を5℃に冷却した後、
塩化チオニル(71.3ml)を滴下し、次いで室温で2時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル(2.5L)と10％食塩水を加
え、分液した。さらに水層より酢酸エチル(1.5L)で抽出
した。有機層を合わせ、10％食塩水(1.5L)、飽和炭酸水
素ナトリウム水(1.5L)、飽和食塩水(1.5L×2)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫
酸マグネシウムを濾去し、さらに酢酸エチル/THF(0.5L/
0.5L)で洗浄した。濾液を濃縮し、これに酢酸エチル(4.
5L)を加え、次いで1.5Lまで濃縮した。濃縮物を氷冷下
で2時間攪拌した後、結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル/
IPE(1/2、0.5L)で洗浄した。結晶を減圧乾燥してN-(4-
クロロメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミド (2
23g、収率85％)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.13-2.19 (2H,m), 2.39
(3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 4.5
8 (2H, s), 7.20-7.69 (12H, m).
9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミ
ドの合成 N-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニ
ル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボ
キサミド(250g)のTHF(2.5L)懸濁液を5℃に冷却した後、
塩化チオニル(71.3ml)を滴下し、次いで室温で2時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル(2.5L)と10％食塩水を加
え、分液した。さらに水層より酢酸エチル(1.5L)で抽出
した。有機層を合わせ、10％食塩水(1.5L)、飽和炭酸水
素ナトリウム水(1.5L)、飽和食塩水(1.5L×2)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫
酸マグネシウムを濾去し、さらに酢酸エチル/THF(0.5L/
0.5L)で洗浄した。濾液を濃縮し、これに酢酸エチル(4.
5L)を加え、次いで1.5Lまで濃縮した。濃縮物を氷冷下
で2時間攪拌した後、結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル/
IPE(1/2、0.5L)で洗浄した。結晶を減圧乾燥してN-(4-
クロロメチルフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジ
ヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミド (2
23g、収率85％)を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz); 2.13-2.19 (2H,m), 2.39
(3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 4.5
8 (2H, s), 7.20-7.69 (12H, m).
【００２８】参考例１１ 塩化ジメチル-[N-[3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベ
ンジル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウムの合成 N,N-ジメチルアミノ-4-テトラヒドロピラン(92g)のDMF
(950ml)溶液を50〜55℃に加温し、これにN-(4-クロロメ
チルフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H
-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミド (190g)のDMF
(950ml)溶液を滴下した。そのままの温度で2時間攪拌し
た後、アセトン(1.9L)を同温度を保ちながら加え、30分
攪拌した。約1時間で30℃に冷却し、そのまま1時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトン(760ml)
で洗浄した。結晶を減圧乾燥して粗塩化ジメチル-[N-[3
-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘ
プテン-6-カルボニル]-4-アミノベンジル]-4-テトラヒ
ドロピラニルアンモニウム(229g、収率91％)を得た。粗
塩化ジメチル-[N-[3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベ
ンジル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウム(50g)を
水／エタノール(１５／８５；400ml)に加え、55ーCに加
熱し溶解した。活性炭(1.5g)を加え、70℃に加熱し15分
攪拌した。活性炭を濾去し、濾液を室温で22時間、氷冷
下で10時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をエ
タノール(80ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して精塩化
ジメチル-[N-[3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-
ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベンジ
ル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウム(40g、収率80
％)得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δ, 300MHz); 1.85-2.18 (6H, m), 2.
34 (3H, s), 2.64 (2H,m), 2.78 (8H, m), 3.35 (2H,
m), 3.50-3.75 (1H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.46 (2
H, s), 7.26-7.88 (12H, m), 10.22 (1H, s).
-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベ
ンジル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウムの合成 N,N-ジメチルアミノ-4-テトラヒドロピラン(92g)のDMF
(950ml)溶液を50〜55℃に加温し、これにN-(4-クロロメ
チルフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H
-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボキサミド (190g)のDMF
(950ml)溶液を滴下した。そのままの温度で2時間攪拌し
た後、アセトン(1.9L)を同温度を保ちながら加え、30分
攪拌した。約1時間で30℃に冷却し、そのまま1時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトン(760ml)
で洗浄した。結晶を減圧乾燥して粗塩化ジメチル-[N-[3
-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘ
プテン-6-カルボニル]-4-アミノベンジル]-4-テトラヒ
ドロピラニルアンモニウム(229g、収率91％)を得た。粗
塩化ジメチル-[N-[3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ
-7H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベ
ンジル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウム(50g)を
水／エタノール(１５／８５；400ml)に加え、55ーCに加
熱し溶解した。活性炭(1.5g)を加え、70℃に加熱し15分
攪拌した。活性炭を濾去し、濾液を室温で22時間、氷冷
下で10時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をエ
タノール(80ml)で洗浄した。結晶を減圧乾燥して精塩化
ジメチル-[N-[3-(4-メチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-
ベンゾシクロヘプテン-6-カルボニル]-4-アミノベンジ
ル]-4-テトラヒドロピラニルアンモニウム(40g、収率80
％)得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δ, 300MHz); 1.85-2.18 (6H, m), 2.
34 (3H, s), 2.64 (2H,m), 2.78 (8H, m), 3.35 (2H,
m), 3.50-3.75 (1H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.46 (2
H, s), 7.26-7.88 (12H, m), 10.22 (1H, s).
【００２９】参考例１２ ３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［（Ｎ−テト
ラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチ
ル］フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−６−カルボキサミドの合成 ３−（４−メチルフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸（０．２ｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、オキサリル
クロリド（０．１９ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触
媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、
テトラヒドロフランに溶かし、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニ
リン（０．１７ｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴
下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して、３−（４−メチルフ
ェニル）−Ｎ−［４−［（Ｎ−テトラヒドロピラン−４
−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］フェニル］−８，
９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カル
ボキサミド（０．２９ｇ）を無色結晶として得た。 mp 161-162℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3): 1.59-1.77 (4H, m), 2.13-2.21
(2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (3
H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 10.
9Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21-7.33
(4H, m), 7.41-7.58 (7H, m), 7.63 (1H, s). IR(KBr) ν： ２９３８， １６５１ｃｍ−１． Ａｎａｌ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ２： Ｃａｌｃｄ： Ｃ，７９．９７； Ｈ，７．５５；
Ｎ，５．８３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，７９．６３； Ｈ，７．４３；
Ｎ，５．６４．
ラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチ
ル］フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−６−カルボキサミドの合成 ３−（４−メチルフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸（０．２ｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、オキサリル
クロリド（０．１９ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触
媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、
テトラヒドロフランに溶かし、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニ
リン（０．１７ｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ）
のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴
下した。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した粗結晶を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して、３−（４−メチルフ
ェニル）−Ｎ−［４−［（Ｎ−テトラヒドロピラン−４
−イル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］フェニル］−８，
９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−カル
ボキサミド（０．２９ｇ）を無色結晶として得た。 mp 161-162℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3): 1.59-1.77 (4H, m), 2.13-2.21
(2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.75 (3
H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 10.
9Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 7.21-7.33
(4H, m), 7.41-7.58 (7H, m), 7.63 (1H, s). IR(KBr) ν： ２９３８， １６５１ｃｍ−１． Ａｎａｌ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ２： Ｃａｌｃｄ： Ｃ，７９．９７； Ｈ，７．５５；
Ｎ，５．８３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，７９．６３； Ｈ，７．４３；
Ｎ，５．６４．
Claims (10)
- 【請求項１】式 【化１】 で表される化合物と式 Ｒ1Ｒ2ＮＨ [式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子又は
置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される
化合物又はその塩を接触還元条件下で反応させることを
特徴とする、式 【化２】 で表される化合物又はその塩の製造法。 - 【請求項２】R1およびR2が同一または異なって水素原子
又はメチル基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】式 【化３】 [式中、Ｍｅはメチル基を示す。]で表される化合物又は
その塩。 - 【請求項４】式 【化４】 [式中、R3は置換されていてもよい炭化水素基を示す。]
で表される化合物又はその塩と式 【化５】 [式中、Xは脱離基を示す。]で表される化合物を反応さ
せることを特徴とする、式 【化６】 [式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法。 - 【請求項５】R3がメチル基である請求項４記載の製造
法。 - 【請求項６】Xがハロゲン原子である請求項５記載の製
造法。 - 【請求項７】式 【化７】 [式中、R3は置換されていてもよい炭化水素基を示す。]
で表される化合物又はその塩を触媒存在下ヒドラジン又
はその水和物で還元することを特徴とする、式 【化８】 [式中の各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法。 - 【請求項８】R3がメチル基である請求項７記載の製造
法。 - 【請求項９】請求項７記載の製造法で得られる式 【化９】 [式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基を示
す。]で表される化合物又はその塩と式 【化１０】 〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基を示し、
環Ａは置換基Ｒ以外の置換基をさらに有していてもよい
ベンゼン環を示す〕で表される化合物またはその塩とを
反応させることを特徴とする、式 【化１１】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合
物又はその塩の製造法。 - 【請求項１０】R3がメチル基である請求項９記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11293420A JP2000186082A (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-15 | テトラヒドロピラン―４―イルアミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29405198 | 1998-10-15 | ||
| JP10-294051 | 1998-10-15 | ||
| JP11293420A JP2000186082A (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-15 | テトラヒドロピラン―４―イルアミン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000186082A true JP2000186082A (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=26559403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11293420A Withdrawn JP2000186082A (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-15 | テトラヒドロピラン―４―イルアミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000186082A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007290995A (ja) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Ube Ind Ltd | ４−アミノテトラヒドロピラン化合物の製法 |
-
1999
- 1999-10-15 JP JP11293420A patent/JP2000186082A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007290995A (ja) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Ube Ind Ltd | ４−アミノテトラヒドロピラン化合物の製法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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