JP2000169376A

JP2000169376A - 高アンモニア血症治療剤

Info

Publication number: JP2000169376A
Application number: JP10351955A
Authority: JP
Inventors: Yoshinobu Kiso; 良信木曽; Taeko Iino; 妙子飯野; Shinzo Kato; 眞三加藤
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2000-06-20
Also published as: AU776376B2; CA2353865C; AU1681900A; US6852707B1; CA2353865A1; EP1157697A1; EP1157697A4; WO2000033850A1

Abstract

(57)【要約】【課題】従来、血中アンモニア低下剤、高アンモニア血
症治療剤、又は肝性脳症治療剤として使用されていたラ
クツロースは、高い投与量が必要であり、また、ガラク
トース血症、糖尿病患者に対する投与に安全性の問題が
あった。【解決手段】ラクツロースに代えてキシロビオースを使
用することにより、投与量を減少し、副作用の心配のな
い上記薬剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の技術分野】キシロビオースを有効成分として
含有することを特徴とする血中アンモニア低下剤、並び
に、高アンモニア血症または肝性脳症の治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】高アンモニア血症および肝性脳症の病態
はおおよそ以下のように考えられている。

【０００３】生体内の臓器でアミノ酸、アミン、プリン
・ピリミジン塩基などの含窒素化合物が代謝されると、
アンモニアが産生される。このような代謝過程で生成す
るアンモニアのほかに、食物中の蛋白質が消化・分解さ
れてできるアミノ酸も小腸粘膜で吸収後代謝されてアン
モニアになり、門脈中に放出される。また大腸内の腸内
細菌により生成されるアンモニアも吸収される。従っ
て、腸管は血中アンモニアの動きに関し、大きな位置を
占めている。

【０００４】アンモニアは毒性物質であるため、どの臓
器にもアンモニアを解毒・処理する代謝機構が存在して
いる。肝臓以外では、グルタミン酸脱水素酵素による、
アンモニアをα―ケトグルタール酸に取り込んでグルタ
ミン酸を合成する反応と、生じたグルタミン酸にさらに
アンモニアを結合させてグルタミンにするグルタミン合
成の反応がある。

【０００５】一方、肝臓におけるアンモニアの処理は尿
素回路で活発に行われる。正常状態ではアンモニア代謝
は厳密に調節され、血中アンモニア濃度は一定に維持さ
れる。しかし、その解毒機構のどこかに異常が生じた
り、肝不全等によりアンモニアの解毒、処理が十分機能
しなくなると、血中のアンモニアが増加して高アンモニ
ア血症を発現することになる。また、蛋白質摂取量が増
加すれば、肝臓での尿素産生量が増加し、上部消化管内
に分泌される尿素量も増加する。その結果、腸内細菌の
ウレアーゼ反応による尿素からのアンモニアの生成量が
増加し、血中アンモニア濃度が高くなる。

【０００６】高アンモニア血症を引き起こす代表的な疾
患として肝不全があげられ、その際にみられる脳症を肝
性脳症という。細胞内のアンモニア濃度が増加すると、
上記のようにクエン酸（ＴＣＡ）回路の中央に位置する
α―ケトグルタール酸とアンモニアとが反応してグルタ
ミン酸となり、さらにもう１分子のアンモニアが反応し
てグルタミンになる。この反応により、ＡＴＰが消費さ
れることと、α―ケトグルタール酸の減少によりＴＣＡ
回路の代謝回転が悪くなることから、結果として正味の
ＡＴＰ産生量が減少する。このような代謝障害は脳幹部
位で強く、意識レベルの維持に重要な脳幹網様体の機能
を障害し、意識障害を引き起こすとされる（渡邊明治、
臨床肝不全学、ｐ26〜33、永井書店、１９９４）。

【０００７】肝不全が進行すると、血中尿素が減少し、
アンモニアが増加する。そして尿中では尿素体窒素が減
少し、尿中総窒素に対するアンモニア体窒素、アミノ体
窒素などの割合が著明に増大する。肝臓は予備能力に極
めて富んだ臓器で、その８０〜９０％を切除しても尿素
合成能はほとんど変化しないことから、血中アンモニア
量の増大は、尿素合成能の低下というよりは、肝実質の
障害により肝内外に門脈−大循環短絡が形成され、アン
モニアはこの副血行路を介して肝臓を通過することな
く、直接大循環に運び込まれることによると考えられて
いる（坂口平、肝疾患とタンパク質代謝、薬学領域の病
態生化学、廣川書店、ｐ１５２−１５５、１９７６）。

【０００８】肝不全の悪化に伴い、血中アンモニア値が
上昇すると、精神神経症状が現れるようになる。初期に
は指南力（見当識）、注意力、集中力の低下がみられ、
進行すると意識が混濁して昏睡に至る。末期には上肢に
振戦や羽ばたき様の不随意運動（羽ばたき振戦）がみら
れる。脳波では三相波という周期性同期性の特徴的な波
形が出現する（医学大辞典第１８版、南山堂、１９９
８）。

【０００９】高アンモニア血症治療の基本は、アンモニ
アの生成を抑制すると同時に、アンモニアの解毒・処理
を促進することにある。アンモニアの生成を抑制する有
力な手段としては、食事からの蛋白質摂取量を減少させ
ることであり、低蛋白食が治療に用いられるが、体内蛋
白質の分解が亢進し、血清アルブミン濃度が低下してい
る肝不全患者には、最少維持量の蛋白質（１．２７ｇ／
ｋｇ体重／日）はどうしても必要になる。しかし、この
ような蛋白不耐状態では、この最少維持量の蛋白質を摂
取することも問題である。そこで、低蛋白食以外の高ア
ンモニア血症の治療方法が必要となる（渡邊明治、臨床
肝不全学、ｐ２９７−３０７、１９９４）。

【００１０】低蛋白食以外の高アンモニア血症の治療方
法として、ラクツロースや非吸収性抗生物質ネオマイシ
ンの投与が従来より行われてきた。また、１９６６年に
肝性脳症の治療にラクツロースがはじめて使用され（Bi
rcher J. et al, Lancet 1:890-893, 1966）、その有効
性（８０〜９０％）が二重盲検試験で確認されて（Conn
HO, et al, Gastroenterol. 72:573-583, 1977.)以
来、今日まで劇症肝炎や肝硬変でみられる肝性脳症の予
防と治療にも広く用いられてきた。なお、ラクツロース
（4-O-β-D-galactopyranosyl-D-fructose）は１９３０
年E. M. Montgomeryらによって乳糖から作られた物質
で、ガラクトース及びフルクトース各１分子よりなる天
然には存在しないオリゴ糖である。ネオマイシンなど非
吸収性抗生物質には副作用（腎障害と難聴）があるため
にその使用頻度は比較的少なく、ラクツロースが高アン
モニア血症の第一選択薬と位置づけられてきた（渡邊明
治、臨床肝不全学、ｐ２９７−３０７、１９９４）。

【００１１】ラクツロースが高アンモニア血症および肝
性脳症を予防・改善する作用機序は、以下のように考え
られている。

【００１２】１）ビフィズス菌などの有機酸を産生する
腸内細菌の増殖を促進し、大腸内ｐHを低下させること
により腸管内のアンモニアをイオン型（ＮＨ₄ ⁺）に変
え、アンモニアの吸収を抑制する。２）腸管内のアンモ
ニア産生菌の増殖を抑え、腸管内でのアンモニア産生を
抑制する。３）糖質をエネルギー源として供給すると、
腸内細菌は窒素化合物（尿素、アンモニアなど）を取り
込み、アミノ酸・蛋白質の合成素材として利用するた
め、腸管内のアンモニア濃度が低下する（ラクツロース
・末「日研」添付書類、日研化学株式会社、１９９８
年、および渡邊明治、臨床肝不全学、ｐ２９７−３０
７、１９９４）。

【００１３】ヒト消化管内にはラクツロースをガラクト
ースとフルクトースに分解する酵素がないため、ラクツ
ロースは小腸で吸収されることなく大腸まで到達して腸
内細菌に利用され、上記の各種効能を現すと考えられて
いる。

【００１４】ラクツロースはわが国では粉末剤、シロッ
プ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤が市販されている。
粉末剤は、通常成人1日量ラクツロース換算で１８〜４
０ｇを２〜３回に分けて用時、水又は湯水に溶解後経口
投与する。また、シロップ剤の場合には、６５％のラク
ツロース溶液を、通常成人１日量３０〜６０ｍｌを３回
に分けて服用することとされている。

【００１５】しかしながら、ラクツロースにはいくつか
の欠点が指摘されている。例えば、ラクツロースは他の
オリゴ糖に比較して腸内細菌増殖効果が低いことから、
上記の効果を得るためには、大量投与を余儀なくされて
いる。ところが、ラクツロースは甘味が強いため、毎日
大量に摂取することは、患者にとってかなりの苦痛であ
る。更に、ラクツロースのような難消化性の糖類を大量
摂取すると下痢を惹起することが多く、ラクツロースの
副作用として問題視されている。

【００１６】また、ラクツロースはガラクトース血症の
患者には禁忌とされている（ラクツロース・末「日研」
添付書類、日研化学株式会社、１９９８）。なぜなら、
ラクツロース製剤には、ガラクトース（11％以下）およ
び乳糖（6％以下）が含まれているためガラクトース代
謝系の酵素が先天的に欠損している先天性代謝異常であ
るガラクトース血症の患者には使用できない。

【００１７】糖尿病の患者にも、ラクツロースは慎重に
投与することとされている（ラクツロース・末「日研」
添付書類、日研化学株式会社、１９９８）。糖尿病の場
合には、ラクツロース製剤中のガラクトース（11％以
下）および乳糖（6％以下）が分解・吸収後、グルコー
スに代謝変換され、血糖値が上昇するためである。ラク
ツロースはまた、糖尿病薬として用いられているα―グ
ルコシダーゼ阻害剤との併用に注意することとされてい
る（ラクツロース・末「日研」添付書類、日研化学株式
会社、１９９８年）。α―グルコシダーゼ阻害剤は食物
中の炭水化物の分解を阻害することにより、グルコース
の吸収量を低下させることから、食後の血糖値上昇を抑
制することを目的に使用されている。α―グルコシダー
ゼ阻害剤の投与は消化器系の副作用（腸内細菌による異
常発酵など）を惹起することが知られているが、ラクツ
ロースも腸内細菌の発酵を促進することから、併用した
場合には副作用の増強が懸念される。

【００１８】ラクツロースの高アンモニア血症使用例の
副作用については以下のように記載されている。

【００１９】消化器；下痢、また、ときに腹痛、腹鳴、
鼓腸、食欲不振、嘔吐等が現れることがある。水様便が
引き起こされた場合には、投与量を減ずるか、又は中止
する（日本医療情報センター編、日本医薬品集、薬業時
報社、１９９７）。

【００２０】上述したように、ラクツロースに代わる高
アンモニア血症治療薬としては、一部非吸収性の抗生物
質（ネオマイシンなど）が使用されていたが、副作用が
多くかつ実際使用してもあまり効果が認められないケー
スも多いため、現在ではあまり使用されなくなってきて
いる。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】このような状況から、
安全（副作用が少ない）で、飲みやすく、しかも少量の
投与で確実な薬効を発現し、且つガラクトース血症患者
や糖尿病患者にも投与できる高アンモニア血症の治療剤
および肝性脳症の治療剤の開発が望まれていた。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題を解
決すべく、これまで第一選択薬と位置づけられていたラ
クツロースの作用メカニズムおよびその構造に着目し
て、鋭意検討を進めた結果、高蛋白食を摂取させたラッ
トにキシロビオースまたはキシロビオースを主成分とす
るキシロオリゴ糖を溶解させた飲料水を摂取させること
により、有意に血中アンモニア濃度を低下させることを
見出した。さらに、このキシロビオースを主成分とする
キシロオリゴ糖を肝性脳症を発症している肝硬変患者に
摂取させたところ、軟便や下痢を伴わず、また有効投与
量がラクツロースに比較して格段に少ないことから摂取
時の不快感もなく、有効に血中アンモニウム濃度を低下
させることを確認して、本発明を完成した。

【００２３】まず、本発明者らは、有機酸を生成する腸
内細菌の増殖促進活性という、ラクツロースと類似した
作用を有するオリゴ糖に着目した。このようなオリゴ糖
は、現在では多数知られており、本発明のキシロオリゴ
糖（構成単糖；キシロース）のほかにも、例えばフラク
トオリゴ糖（構成単糖；グルコース、フルクトース）、
乳果オリゴ糖（構成単糖；ガラクトース、グルコース、
フルクトース）、ガラクトオリゴ糖（構成単糖；ガラク
トース、グルコース）、イソマルトオリゴ糖（構成単
糖；グルコース）などが挙げられる。これらは、構成単
糖の種類の違いだけでなく、単糖同士の結合様式や重合
度も異なることが知られている。

【００２４】これらのオリゴ糖が腸内細菌の増殖促進活
性を有することは知られているが、実際にこれらのオリ
ゴ糖を各種腸内細菌の培養液に入れて、それぞれの増殖
活性を比較すると、その増殖促進活性は一様ではなく、
オリゴ糖の種類により、大きく異なることが知られてい
る（光岡知足、ビフィズス菌の研究、（財）日本ビフィ
ズス菌センター、１９９４年）。キシロオリゴ糖の場合
には、大腸での善玉菌と呼ばれるビフィズス菌の増殖活
性が高く、特にBifidobacterium adolescentisおよびB.
longumの増殖活性が高いが、その活性はキシロースやキ
シロビオースなど構成単糖の重合度の違いにより異なっ
ている（M. Okazaki et al, Bifidobacteria Microflor
a, 9, 77-86, 1990)。また、実際にヒトに摂取させた場
合の、糞便中の各種腸内細菌の比率もオリゴ糖の種類に
より異なることも知られている。

【００２５】血中アンモニアを低下させるのにどの腸内
細菌が最も効果があるのかについては明らかにされてい
ない。更に、一般に腸内細菌の増殖活性を有することが
知られているオリゴ糖も、どの腸内細菌の増殖を促進す
るか、腸内細菌の比率をどう変化させるかは、上記のよ
うに構成単糖の違いや重合度の違いによって大きく異な
っており、ある特定の腸内細菌の増殖を促進したい場合
に、どのオリゴ糖を選択すれば良いかは明らかにされて
いない。

【００２６】キシロオリゴ糖が血中アンモニア濃度を下
げる効果があることが示唆されているが（Ｊ．Ｎｕｔ
ｒ．，ｖｏｌ．１２５，Ｐ１０１０−１０１６，１９９
５）、これは重合度の異なるキシロオリゴ糖の混合物で
行った実験であり、構成単糖であるキシロースの最適な
重合度は明らかにされていない。

【００２７】医薬品としての安定した効果を確保し、副
作用を少なくするためには、不純物を出来るだけ少なく
することは必須のことであり、オリゴ糖の場合は構成単
糖の重合度の異なるものは全て不純物となる可能性もあ
ることから、最適の重合度を見出すことは重要な要素で
ある。本発明者らは、キシロビオースを単独で用いた場
合と、キシロビオースを主成分として含有するキシロオ
リゴ糖を用いた場合を比較検討することにより、キシロ
ビオースが活性の本体であることを明らかにした。

【００２８】医薬品としての安定した効果を確保するた
めには、安定性、特に生体内での安定性も重要な要因と
なる。オリゴ糖の酸に対する安定性、消化酵素に対する
安定性は、オリゴ糖の種類によって異なることが知られ
ている。各種オリゴ糖の中でキシロオリゴ糖は消化管内
での安定性に優れ、キシロビオースおよびキシロオリゴ
糖は胃酸や消化酵素によって分解されることなく大腸に
達することが報告されている（岡崎昌子ら、日本栄養・
食糧学会誌、４４巻、１号、ｐ４１−４４、１９９１
年、岡崎昌子ら、Digestion & Absorption、１５巻、２
号、ｐ１９−２２、１９９２年）。

【００２９】さらに、キシロビオースやキシロオリゴ糖
は、腸内細菌のキシラン分解酵素を誘導することができ
るため、食物中に含まれるキシランを有効に利用する効
果も期待できることから、少量の摂取量で確実な効果が
得られる。例えば、成人女性の便秘改善作用では、キシ
ロオリゴ糖は１日０．４ｇの摂取量で有効であることが
報告されている（飯野妙子ら、日本食物繊維研究会誌、
１巻、１号、１９−２４，１９９７）。従って、キシロ
オリゴ糖は、血中アンモニア濃度を低下させ、高アンモ
ニア血症や肝性脳症の治療剤として用いる場合にも、ラ
クツロースや他のオリゴ糖に比べて少量の投与で効果を
発現し、服用量が多く飲むのが苦痛であるというラクツ
ロースの欠点を改善することができる。

【００３０】また、キシロオリゴ糖は構成単糖としてガ
ラクトースを全く含有しないから、ラクツロースの禁忌
とされるガラクトース血症の患者に対しても、投与する
ことができる。さらに、ラクツロースの投与を慎重に行
わなければならない糖尿病患者に対しても、グルコース
に代謝変換されることがないキシロオリゴ糖は安全に投
与することができるので、この点でも有用である。

【００３１】さらに、運動によって上昇する血中アンモ
ニアの量を下げる効果も期待することができ、例えば、
肝炎治療における運動療法の際に服用することによって
その運動を持続させることが出来るようになり、運動療
法の効果を高めることもできる。また、マラソンなど長
時間の運動を行う場合に、その持続力の向上という効果
ももたらすことができる。

【００３２】

【発明の実施の態様】本発明において用いられるキシロ
オリゴ糖は、キシランを含む天然物をキシラナーゼ又は
酸で加水分解して製造することができる。例えば、綿実
セリ、コーンコブ、バーチウッド等を原料として、トリ
コデルマ由来のキシラナーゼで処理することにより、キ
シロビオースを３０重量％以上含有するキシロオリゴ糖
を製造することができる。また、キシランを含む天然物
をカラムに充填した基質充填型リアクターを用いること
により、効率よく生産することができる。具体的には、
キシランをカラムに充填し、キシランに吸着するキシラ
ナーゼを選択してカラムに流し、連続的に基質と接触さ
せ、この酵素による加水分解反応でキシロビオースを主
成分とするキシロオリゴ糖を生成させ、カラム外に流出
させ、活性炭カラムやイオン交換クロマトグラフィー等
により、効率よくキシロビオースを生産することができ
る。

【００３３】このようにして得られたキシロオリゴ糖
は、日本健康・栄養食品協会の特定保健用食品に関する
学術委員会において厚生省第６４号の許可要件に基づき
検討された結果、０．７〜７．５ｇ／日の摂取により、
腸内菌叢改善、便性改善、腸内有害性産物の抑制の用途
を示す成分として適当と認められている。本発明におい
ても、キシロビオースを主成分とするキシロオリゴ糖の
有効投与量は、同様と考えられ、症状により適宜投与す
ることができるが、好ましくは、１日あたり０．７〜
７．５ｇである。またキシロビオースを単独で投与する
場合も、年齢、症状により適宜投与することができ、好
ましくは０．２ｇ〜３ｇである。

【００３４】本発明に係るキシロオリゴ糖を医薬品とし
て使用する場合、錠剤、カプセル剤、粉末剤、マイクロ
カプセル剤、ドライシロップ剤、経腸栄養剤等の剤形、
水若しくはそれ以外の薬学的に許容される担体との溶液
として、シロップ剤に使用できる。例えば、キシロオリ
ゴ糖と生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、安
定剤とを、一般に認められた形態で混和することによっ
て製造することができる。錠剤等に混和することができ
る添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合剤、
結晶性セルロースのような賦形剤、ステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤等を用いることができる。カプセ
ルの剤形である場合には、更に液状担体を含有すること
ができる。

【００３５】

【実施例】次いで、実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００３６】実施例１．高蛋白食摂取ラットに対するキ
シロオリゴ糖の効果高蛋白食を摂取すると、血中および盲腸内の尿素量が増
加し、その結果血中のアンモニア濃度が上昇することが
知られている。そこで、高蛋白飼料で飼育したラットの
Ｎ排泄に対するキシロオリゴ糖の効果を調べ、肝性脳症
の治療に使用されているラクツロースとの比較を行っ
た。

【００３７】成長期のＳＤ系雄性ラット（２０匹）を高
タンパク飼料(カゼイン５０％配合)で飼育し、キシロオ
リゴ糖投与群（７匹）にはキシロビオースを４２重量％
含有するキシロオリゴ糖（２％水溶液）を、ラクツロー
ス投与群（７匹）にはラクツロース(２％水溶液)を、コ
ントロール群（６匹）には蒸留水を飲料水として３週間
自由摂取させた。試験期間中、ラットの摂餌量、摂水
量、体重増加量に影響は見られなかった。累積摂取量は
キシロオリゴ糖が13.1±0.8 g、ラクツロース12.6±0.5
gであり、1日あたりの摂取量はキシロオリゴ糖が0.62
g、ラクツロース0.6 gであった。

【００３８】試験終了直前の５日間、各個体の糞尿を分
離採取して、それぞれのＮ含有量をケルダール法で測定
した。また、試験終了時にラットを解剖し、血中アンモ
ニア、ＢＵＮ（血中尿素窒素）、盲腸内Ｎ含有量を測定
した。

【００３９】その結果、キシロオリゴ糖投与群では、コ
ントロール群と比較して、盲腸内のＮ量が約３．５倍に
増加し（ｐ＜０．００１）、また糞便からのＮ排泄も約
２倍に促進された（ｐ＜０．０５）。一方、ラクツロー
ス投与群では、盲腸内のＮ量は約２倍に増加したものの
（ｐ＜０．０５）、糞便からのＮ排泄の有意な促進は認
められなかった（図１および図２）。尿中へのＮ排泄量
は、各群間でほとんど差がなかった（図３）。

【００４０】また、キシロオリゴ糖投与群の血中アンモ
ニア濃度はコントロール群と比較して有意に低く（ｐ＜
０．０５）、ＢＵＮ濃度も有意ではないが低下傾向が伺
える（図４および図５）。一方、ラクツロース投与群で
は、いずれにおいても明らかな作用は認められなかっ
た。

【００４１】以上の結果から、キシロオリゴ糖は効果的
に血中のアンモニア濃度を低下させ、その分、糞便量を
増加させ、糞便からのＮ排泄を亢進させていることが明
らかになった。ラクツロースでは盲腸内Ｎ含量の増加は
認められたが、血中アンモニア濃度を低下させるまでに
は至らなかった。

【００４２】実施例２．高蛋白食摂取ラットに対するキ
シロビオースの効果成長期のＳＤ系雄性ラット（１５匹）を高タンパク飼料
(カゼイン５０％配合)で飼育し、キシロビオース０．５
％投与群（５匹）、キシロビオース１．０％投与群（５
匹）、には各濃度のキシロビオースを、コントロール群
（５匹）には蒸留水を飲料水として３週間自由摂取させ
た。試験期間中、ラットの摂餌量、摂水量、体重増加量
に影響は見られなかった。キシロビオース累積摂取量は
キシロビオース０．５％投与群が4.7±0.2 g、キシロビ
オース１．０％投与群が7.5±0.6gであり、1日あたりの
２つの群のキシロビオース摂取量は、それぞれ0.24 g、
0.37 gであった。

【００４３】試験終了時にラットの血液を採取し、血中
アンモニア濃度を測定した。その結果、図６に示したよ
うに、キシロビオース投与群の血中アンモニア濃度はい
ずれの濃度においてもコントロール群より低く、特に、
キシロビオース１．０％投与群では有意に低かった（ｐ
＜０．０５）。

【００４４】実施例１で用いたキシロオリゴ糖中のキシ
ロビオース含量は約４２重量％である。従って、実施例
１のキシロオリゴ糖投与群（２％）と実施例２のキシロ
ビオース１％投与群がほぼ同量のキシロビオースを摂取
したことになるが、同程度の効果が認められていること
から、キシロオリゴ糖中の活性成分はキシロビオースで
あることが確認された。

【００４５】実施例３．肝性脳症患者に対するキシロオ
リゴ糖の効果（１）顕性脳症がなく血中アンモニア値が軽度高値の肝硬変症
例を対象に、キシロオリゴ糖３ｇ（糖組成（重量％）は
以下のとおり。キシロビオース約３４％、キシロトリオ
ースまたはそれ以上のオリゴマー約３９％、キシロース
約２６％、その他約１％）を４〜８週間毎日摂取しても
らい、2週間後の血中アンモニア値を測定した。その結
果、肝硬変の５症例ではキシロオリゴ糖の投与により、
血中アンモニア値の有意な低下を認めた（前値９０．８
±２９．２μｍｏｌ／Ｌ；投与２週間後４５．０±１
３．３μｍｏｌ／Ｌ）。なお、特にキシロオリゴ糖によ
る副作用は認めなかった。

【００４６】実施例４．肝性脳症患者に対するキシロオ
リゴ糖の効果（２）キシロオリゴ糖（実施例３と同じ）１日３ｇを肝性脳症
患者に２週間摂取させたところ、摂取開始１週間後から
血中アンモニア値の低下が認められた。その後、摂取を
中止したら、１週間後には血中アンモニア値の再上昇を
認め、再びキシロオリゴ糖の摂取を開始したら、血中ア
ンモニア値はまた低下した。

【００４７】なお、キシロオリゴ糖の摂取量が３ｇ／日
で済むことから、摂取時の苦痛は訴えられていない。ま
た、下痢あるいは軟便等の副作用もなかった。

【００４８】実施例５．肝性脳症患者に対するキシロオ
リゴ糖の効果（３）ラクツロース１日７５ｍｌ（６０％ラクツロース溶液）
を長期間摂取している肝性脳症患者のケースで、ラクツ
ロースでは血中アンモニア値の上昇は抑えられていなか
った。そこで、キシロオリゴ糖（実施例３と同じ）１日
３ｇの併用を開始したところ、血中アンモニア値の低下
が認められた。その後ラクツロースの摂取を中止してキ
シロオリゴ糖単独摂取にしても、血中アンモニア値は低
値を維持した。

【００４９】なお、キシロオリゴ糖の摂取量が３ｇ／日
で済むことから、摂取時の苦痛は訴えられていない。ま
た、下痢あるいは軟便等の副作用もなかった。

【００５０】以上のことから、動物実験およびヒト試験
の結果、キシロビオースまたはキシロビオースを主成分
とするキシロオリゴ糖は血中アンモニア値の低下作用を
示し、また、摂取時の苦痛はなく、軟便化も起こらない
ことから、特に高アンモニア血症、肝性脳症の患者の症
状改善には効果的と判断される。

【００５１】

【発明の効果】従来の技術では、高アンモニア血症、肝
性脳症の場合に起こる血中アンモニア値の上昇を、患者
の苦痛および不快感を伴わずに、有効に抑制する手段は
なかった。しかし、本発明によれば、キシロビオースま
たはキシロビオースを主成分とするキシロオリゴ糖を摂
取させれば摂取時の苦痛等はなくして、有効に血中アン
モニア値を低下させることができ、高アンモニア血症、
肝性脳症の症状を改善することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１による高蛋白食摂取ラットの糞中Ｎ量
における、キシロオリゴ糖又はラクツロース投与による
影響を示すグラフである。

【図２】実施例１による高蛋白食摂取ラットの盲腸内容
物Ｎ量における、キシロオリゴ糖又はラクツロース投与
による影響を示すグラフである。

【図３】実施例１による高蛋白食摂取ラットの尿中Ｎ量
における、キシロオリゴ糖又はラクツロース投与による
影響を示すグラフである。

【図４】実施例１による高蛋白食摂取ラットの血中アン
モニア濃度における、キシロオリゴ糖又はラクツロース
投与による影響を示すグラフである。

【図５】実施例１による高蛋白食摂取ラットの血中尿素
窒素（ＢＵＮ）における、キシロオリゴ糖又はラクツロ
ース投与による影響を示すグラフである。

【図６】実施例２による高蛋白食摂取ラットの血中アン
モニア濃度における、キシロビオース投与による影響を
示すグラフである。

フロントページの続き (72)発明者加藤眞三東京都新宿区信濃町35 慶應大学医学部内科学教室内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA01 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 NA14 ZA66 ZA75 ZC21 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】キシロビオースを有効成分として含有する
ことを特徴とする血中アンモニア低下剤。
【請求項２】キシロビオースを主成分とするキシロオリ
ゴ糖を含有することを特徴とする請求項１記載の血中ア
ンモニア低下剤。
【請求項３】前記キシロオリゴ糖が、キシロビオースを
３０重量％以上含有することを特徴とする請求項２記載
の血中アンモニア低下剤。
【請求項４】前記キシロビオースまたは前記キシロオリ
ゴ糖と、薬学的に許容される担体とからなる請求項１−
３のいずれか１項記載の血中アンモニア低下剤。
【請求項５】キシロビオースを有効成分として含有する
ことを特徴とする高アンモニア血症治療剤。
【請求項６】キシロビオースを主成分とするキシロオリ
ゴ糖を含有することを特徴とする請求項５記載の高アン
モニア血症治療剤。
【請求項７】前記キシロオリゴ糖が、キシロビオースを
３０重量％以上含有することを特徴とする請求項６記載
の高アンモニア血症治療剤。
【請求項８】前記キシロビオースまたは前記キシロオリ
ゴ糖と、薬学的に許容される担体とからなる請求項５−
７のいずれか１項記載の高アンモニア血症治療剤。
【請求項９】キシロビオースを有効成分として含有する
ことを特徴とする肝性脳症治療剤。
【請求項１０】キシロビオースを主成分とするキシロオ
リゴ糖を含有することを特徴とする請求項９記載の肝性
脳症治療剤。
【請求項１１】前記キシロオリゴ糖が、キシロビオース
を３０重量％以上含有することを特徴とする請求項１０
記載の肝性脳症治療剤。
【請求項１２】前記キシロビオースまたは前記キシロオ
リゴ糖と、薬学的に許容される担体とからなる請求項９
−１１のいずれか１項記載の肝性脳症治療剤。
【請求項１３】血中アンモニア低下剤を製造するための
キシロビオースの使用。
【請求項１４】血中アンモニア低下剤を製造するための
キシロビオースを主成分とするキシロオリゴ糖の使用。
【請求項１５】高アンモニア血症治療剤を製造するため
のキシロビオースの使用。
【請求項１６】高アンモニア血症治療剤を製造するため
のキシロビオースを主成分とするキシロオリゴ糖の使
用。
【請求項１７】肝性脳症治療剤を製造するためのキシロ
ビオースの使用。
【請求項１８】肝性脳症治療剤を製造するためのキシロ
ビオースを主成分とするキシロオリゴ糖の使用。