JP2000143506A

JP2000143506A - 食欲抑制薬、肥満症治療薬および摂食障害治療薬

Info

Publication number: JP2000143506A
Application number: JP10313632A
Authority: JP
Inventors: Shigetoshi Tsutsumi; 重年堤; Yasuko Karasawa; 康子唐沢; Yoichi Kiuchi; 洋一木内; Yumiko Shino; 由美子篠
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-11-04
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2000-05-23

Abstract

(57)【要約】【課題】副作用が少なく優れた食欲抑制作用または食
欲減退作用を有する薬剤を提供する。【解決手段】式【化１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル
基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸
基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
たフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整
数を示す。）で表されるフェニルアルキルアミン誘導体
またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする食欲
抑制薬、肥満症治療薬および摂食障害治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は食欲抑制作用または
食欲減退作用を有する薬剤に関する。詳しくは、フェニ
ルアルキルアミン誘導体を有効成分とする食欲抑制薬、
肥満症治療薬および摂食障害治療薬である。

【０００２】

【従来の技術】近年、肥満症や摂食障害等の急激な増加
に伴い、食欲の調節機構が注目を集めている。肥満症
は、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態であり、成因的に
細胞レベルで分類すると、過食や活動性低下に起因し成
人に多く見られる細胞肥大群（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉ
ｃ）と、脂肪細胞の増加が活発な生後１年未満と思春期
における食事や栄養状態に起因し若年に多く見られる細
胞増多群（ｈｙｐｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ）に分類するこ
とができる。肥満症の治療は原則的には食事療法である
が、食事療法にはおのずと限界があり、特に極端な肥満
症においては食欲抑制作用薬等を用いた薬物療法に期待
が寄せられている。また、摂食障害は、過食、拒食等の
食行動異常を呈する心因性の疾患であり、神経性食欲不
振症（ａｎｏｒｅｘｉａｎｅｒｖｏｓａ）と神経性過
食症（ｂｕｌｉｍｉａｎｅｒｖｏｓａ）に分類される
が、前者においても過食期を有して過食と拒食を交互に
繰り返す例が多い。これらの摂食障害の治療には精神療
法が試みられているが、過食期においては食欲抑制薬の
利用が有効である。

【０００３】食欲抑制または食欲減退作用を有する薬物
としては、覚醒剤であるアンフェタミン、メタンフェタ
ミン等が最もその作用の強いことで知られているが、同
時に興奮作用も発現するので臨床応用には適していな
い。また、同様に交感神経作用薬で中枢作用によって食
欲を抑制する薬物として、フェニルプロパノールアミ
ン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンド
ール、フェンテルミン等が知られているが、いずれも効
果および副作用の点で十分とはいえない。

【０００４】一方、本発明に係るフェニルアルキルアミ
ン誘導体は、ＷＯ９３／０７１１３号公報において抗精
神作用を有する化合物として公知である。しかしなが
ら、本化合物が食欲抑制作用または食欲減退作用を有す
ることは知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の有する問題点に鑑みなされたものであり、その目的と
するところは、副作用が少なく優れた食欲抑制作用また
は食欲減退作用を有する薬剤を提供することにある。

【０００６】本発明の他の目的は、優れた作用を有する
新規な肥満症治療薬および摂食障害治療薬を提供するこ
とにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記目的を達
成すべく鋭意検討を重ねた結果、ある種のフェニルアル
キルアミン誘導体が優れた食欲抑制作用、食欲減退作用
を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は式（Ｉ）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基また
は炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素
原子、ハロゲン原子または炭素原子数１〜５のアルコキ
シ基を示し、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜
７のアルキル基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲ
ン原子、水酸基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ
基で置換されたフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞ
れ２〜５の整数を示す。）で表されるフェニルアルキル
アミン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成
分とする食欲抑制薬である。

【００１１】本発明はまた、前記フェニルアルキルアミ
ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分と
する肥満症治療薬である。

【００１２】本発明はさらに、前記フェニルアルキルア
ミン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分
とする摂食障害治療薬である。

【００１３】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子である。炭素原子数１〜５のアルコキシ基とは、炭素
原子数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で
あり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基等
が挙げられる。炭素原子数１〜７のアルキル基とは、炭
素原子数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で
あり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル
基、イソヘプチル基等が挙げられる。

【００１４】式（Ｉ）において、好ましい置換基の組合
せとしては、Ｘ¹が水酸基、ハロゲン原子または炭素原
子数１〜５のアルコキシ基であり、Ｘ²が水素原子また
は炭素原子数１〜５のアルコキシ基であり、Ｒ¹および
Ｒ²がそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル基であり、
Ｒ³がフェニル基であり、ｍおよびｎがそれぞれ２〜４
の整数である。

【００１５】また、式（Ｉ）で表されるフェニルアルキ
ルアミン誘導体の医薬的に許容される塩としては、硫
酸、塩酸、リン酸等の鉱酸との塩、酢酸、乳酸、酒石
酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは
塩酸塩およびシュウ酸塩である。

【００１６】本発明に使用されるフェニルアルキルアミ
ン誘導体を具体的に示せば、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル
−２−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］エチルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−３−［５−クロロ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］プロピルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ
−ジ−ｎ−プロピル−４−［５−クロロ−２−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］ブチルアミン・シュウ酸
塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−ブロモ
−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５
−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プ
ロピルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル
−２−［５−フルオロ−２−（２−フェニルエトキシ）
フェニル］エチルアミン・塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピル−２−［３−フルオロ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−
ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキ
シ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル
アミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−
［４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン・塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピ
ル−２−［４−メトキシ−３−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エトキシ］フェニル］エチルアミン・塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エ
チルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−
２−［４−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エトキシ］フェニル］エチルアミン・シュウ酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メト
キシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン・塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［３
−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
プロピルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピ
ル−２−［３−メトキシ−２−（３−フェニルプロポキ
シ）フェニル］エチルアミン・シュウ酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ
−ｎ−プロピル−２−［５−メトキシ−２−（２−フェ
ニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩、Ｎ，
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−２−（２
−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シュウ
酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−メトキシ
−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン・シュウ酸塩等が挙げられる。これらの中では、Ｎ，
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−（２
−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸
塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピ
ルアミン・塩酸塩がより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩が特に好まし
い。

【００１７】本発明に使用されるフェニルアルキルアミ
ン誘導体は、公知の方法、例えばＷＯ９３／０７１１３
に記載の方法により製造することができる。

【００１８】本発明の食欲抑制薬、肥満症治療薬および
摂食障害治療薬は、式（Ｉ）で表されるフェニルアルキ
ルアミン誘導体を単体で、または錠剤、丸剤、散剤、粉
剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、カプセ
ル剤等として患者に経口投与できる。上述したうち、好
ましい製剤形態や投与形態等は、患者の年齢、性別、体
質、症状、処置時期等に応じて適宜選択される。

【００１９】本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等
とする場合には、前記フェニルアルキルアミン誘導体
を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは
天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカ
ルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、
デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の
崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填
剤または希釈剤等と適宜混合して製剤化することができ
る。錠剤等は、必要に応じて適当な被覆用基剤を用い
て、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フイルムコーティング
等を施しても良い。本剤をシロップ剤、液剤、懸濁剤、
乳剤等とする場合には、前記フェニルアルキルアミン誘
導体を、精製水等の一般的に用いられる不活性溶剤に溶
解して、必要に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分
散助剤、界面活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等
を適宜添加することにより製剤化することができる。

【００２０】本発明の食欲抑制薬、肥満症治療薬および
摂食障害治療薬に含まれる前記フェニルアルキルアミン
誘導体の含有量は、投与形態、重篤度や目的とする投与
量などによって適宜調整できる。

【００２１】また、本発明の食欲抑制薬、肥満症治療薬
および摂食障害治療薬の投与量は、患者の年齢、体重及
び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および
処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定
されるものであるが、通常、本剤が経口投与される場合
には、前記フェニルアルキルアミン誘導体の投与量換算
で、成人に対し１日当り０．０１〜１０００ｍｇを１回
または数回に分けて投与する。

【００２２】式（Ｉ）で表されるフェニルアルキルアミ
ン誘導体は、ＷＯ９３／０７１１３に記載されているよ
うに、シグマ受容体と選択的に作用するため副作用が少
ない。また、投与中止後、急激な体重の増加も認められ
ない。

【００２３】

【実施例】次に、本発明の食欲抑制薬、肥満症治療薬お
よび摂食障害治療薬を、実施例によりさらに詳細に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００２４】製剤例１乳糖５１０ｇ、トウモロコシデンプン３４０ｇ，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム１００ｇおよびポリビ
ニルピロリドン３０ｇをよく混合し、これにＮ，Ｎ−ジ
−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェ
ニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩１０ｇ
のエタノール溶液を加え、造粒、乾燥後整粒した。これ
にステアリン酸マグネシウム１０ｇを加えて混合後、常
法により１錠１００ｍｇの錠剤とした。

【００２５】製剤例２マンニトール５４０ｇおよびトウモロコシデンプン４３
０ｇをよく混合し、これに１０％のヒドロキシプロピル
セルロース水溶液２００ｇに溶解したＮ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩１０ｇを加
え、造粒、乾燥後、３２号ふるいにかけて１％含有の散
剤とした。

【００２６】食欲抑制効果本剤を日本人成人男性２名に投与して、本剤の食欲抑制
効果を確認した。本発明の薬剤としては、Ｎ，Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニ
ルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩を使用
し、錠剤の形態で経口投与した。

【００２７】日本人成人男性Ａでは、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩換算量で初期
投与量１２ｍｇから漸増し８週で９６ｍｇまで用量を上
げて投与したところ、食欲の減退が認められ、投与２週
目頃から体重が減少し始め、投与前７３ｋｇの体重が投
与終了時には６１．０ｋｇに低下した。

【００２８】日本人成人男性ＢではＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩換算量で３６ｍ
ｇを３週投与したところ、食欲の減退が認められ、２週
頃から体重が低下し始め、投与前７０．６ｋｇが投与終
了時６４．６ｋｇに低下した。

【００２９】

【発明の効果】上述のとおり、本発明の食欲抑制剤は、
優れた食欲抑制作用、食欲減退作用を有するうえ副作用
が少ないので、肥満症や神経性食欲不振症、過食症等の
摂食障害の治療薬等として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者篠由美子東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA11 FA12 MA01 MA04 ZA66 ZA70

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル
基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸
基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
たフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整
数を示す。）で表されるフェニルアルキルアミン誘導体
またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする食欲
抑制薬。
【請求項２】式【化２】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル
基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸
基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
たフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整
数を示す。）で表されるフェニルアルキルアミン誘導体
またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする肥満
症治療薬。
【請求項３】式【化３】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル
基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸
基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
たフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整
数を示す。）で表されるフェニルアルキルアミン誘導体
またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする摂食
障害治療薬。