JP2000103769A - ジアリールキノンメチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 インターフェロンγの産生抑制作用を有し、
自己免疫疾患の治療剤の有効成分として有用な化合物を
提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）〔Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及び
Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６のアルキル基
などを示し；Ａ及びＢは下記式（II）（Ｒ^５及びＲ^６は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６のアルキル基などを
示し、Ｒ^７及びＲ ^８は水素原子又はＣ_１−８のアルキル
基を示す）で表される基を示すが、Ａ及びＢは同一とな
ることはない〕で表わされるジアリールキノンメチド化
合物又はその塩、並びに該化合物又はその塩を含む医
薬。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の有効成分と
して有用な新規ジアリールキノンメチド化合物に関する
ものである。また、本発明は、該ジアリールキノンメチ
ド化合物を有効成分として含み、自己免疫疾患の治療及
び／又は予防剤として有用な医薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患は、自己組織に反応するＴ
リンパ球が異常に活性化されて組織破壊を起す疾患と考
えられている。これらの疾患では、Ｔ細胞のうちCD4T細
胞から変化したTh1細胞とTh2細胞のバランスが崩れ、Th
1細胞優勢に偏っていることが解明されている（J. Immn
ol., 126, 2348, 1986; Annu. rev. Immunol., 7, 145,
1989; Annu. Rev. Immunol., 10, 385, 1992）。このTh
1細胞の優勢状況を作りだすサイトカインは、抗原提示
細胞から産生されるインターロイキン12とそのレセプタ
ーが発現しているTh1細胞などから産生されるインター
フェロンγであると考えられている(J. Exp. Med., 17
3, 869, 1991; J. Immunol., 148, 92, 1992; Science,
160, 547, 1993)。

【０００３】従来、自己免疫疾患の治療にはサイトカイ
ン産生を抑制する目的でシクロスポリンAやFK506のよう
免疫抑制剤の使用が検討されてきた。しかしながら、こ
れらの薬剤は、Th1細胞だけでなくTh2細胞からのサイト
カイン産生を抑制するためにTh1細胞とTh2細胞のバラン
スを制御することはできず、免疫機能を大幅に抑制する
ために感染症への感受性を高めるなどの副作用を伴うこ
とが問題であった（J. Antibiotics, 40, 1256, 1987;
N. Eng. J. Med, 321, 1725, 1989; Immuno. Today, 1
3, 6, 1989; Immuno. Today, 13, 136, 1992）。さら
に、これらの免疫抑制剤では腎や肝への副作用も報告さ
れている。

【０００４】Ｔリンパ球からのインターロイキン12刺激
によるインターフェロンγ産生を抑制するか、インター
フェロンγ産生自体を抑制する薬物は、免疫機能を低下
させることなく自己免疫疾患を治療できる薬剤としての
有用性が期待される。しかしながら、従来、Ｔリンパ球
からのインターフェロンγ産生を選択的に抑制する化合
物はほとんど知られておらず、Ｔリンパ球からインター
フェロンγ産生を抑制する化合物で十分な薬効を発現す
るものは知られていないのが現状である。

【０００５】一方、従来よりフクソン染料として4-（ビ
スフェニルメチレン）-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン
類が知られており、その代表例としてクロム・ブリアン
ト・バイオレット ５R、クロム・ブリアント・バイオレ
ット BR、メタクロム・２R等の4-[ビス（4-アルキルア
ミノフェニル）メチレン]-2,5-シクロヘキサジエン-1-
オン類が知られている。また、異なる２種のアニリン構
造を有する化合物として、4-[ビス（4-ジメチルアミノ
フェニル）メチレン]-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン
のアニリン環に置換基の導入された4,4-ビスジメチルア
ミノ-2,6-ジメチルフクソン（J. Chem. Soc., 1285, 19
61）が報告されている。

【０００６】また、抗炎症作用を有する2,6-ジ-t-ブチ
ル-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン誘導体として、2,6-
ジ-tert-ブチル-4-[アミノ（フェニル）メチレン]-2,5-
シクロヘキサジエン-1-オン及びその誘導体が知られて
いる。しかしながら、2,5-シクロヘキサジエン-1-オン
環の４位に２種の異なる任意の4-アミノ-2,6-ジハイド
ロフェニル基を有するキノンメチド化合物はこれまで知
られておらず、また、このようなキノンメチド化合物類
の生理作用も明らかにされていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、活性
リンパ球からのインターフェロンγの産生を抑制する作
用を有する化合物を提供することにある。また、本発明
の別の課題は、上記の特徴を有する化合物を有効成分と
して含み、自己免疫疾患の治療及び又は予防剤として有
用な医薬を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、4-アミノ-3,5-ジ
イソプロピルフェニル基を有するキノンメチド化合物が
活性リンパ球からのインターフェロンγの産生を抑制す
ることを見い出し、この化合物を有効成分として含む医
薬が免疫低下などの副作用のない自己免疫疾患の治療及
び／又は予防剤として有用であることを見出した。ま
た、本発明者らは、上記の化合物がリンパ球に対して高
選択性を有しており、造血細胞毒性などの副作用が軽減
されていることを見い出した。本発明はこれらの知見を
基にして完成されたものである。

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）：

【化４】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ
_１−６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ
_１−６のアルコキシ基を示し；Ａ及びＢはそれぞれ独立
に下記式（II）：

【化５】 （式中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキ
ル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルコキシ
基、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキルアミ
ノ基、又は置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキ
ルチオ基を示し、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に水素原
子、又は置換基を有していてもよいＣ_１−８のアルキル
基を示すが、Ｒ^５及びＲ^７、Ｒ^６及びＲ^８、並びにＲ^７
及びＲ^８は、それぞれ独立に、互いに連結して環を形成
してもよく、該環は置換基を有していてもよい）で表さ
れる基を示すが、Ａ及びＢが同一の基を示すことはな
い〕で表わされるジアリールキノンメチド化合物又はそ
の塩を提供するものである。

【００１０】この発明の好ましい態様によれば、Ｒ^５及
びＲ^６が２−プロピル基であり、Ｒ^７及びＲ^８が水素で
ある上記化合物又はその塩；並びに、Ｒ^５及びＲ^７が互
いに連結して下記式（III）：

【化６】 （式中、Ｒ^６及びＲ^８はぞれぞれ上記と同義である）で
表わされ基を示す上記化合物又はその塩が提供される。

【００１１】別の観点からは、本発明により、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるそ
の塩を含む医薬が提供される。この医薬は活性リンパ球
からのインターフェロンγの産生を抑制する作用を有し
ており、例えば、多発性硬化症、リウマチなどの自己免
疫疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。さ
らに別の観点からは、本発明により、上記一般式（Ｉ）
で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含
むインターフェロンγの産生抑制剤；自己免疫疾患の治
療及び／又は予防方法であって、上記一般式（Ｉ）で表
される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療及
び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する
工程を含む方法；並びに、上記医薬の製造のための上記
一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容され
るその塩の使用が提供される。

【００１２】

【発明の実施の形態】本明細書においてハロゲン原子と
いう場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は
ヨウ素原子のいずれでもよい。また、本明細書におい
て、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば
アルコキシ基、アルキルアミノ基、又はアルキルチオ基
など）のアルキル部分は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又
はそれらの組み合わせのいずれでもよい。Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、及びＲ^４が示すＣ_１−６のアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル
基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-プロピル基、2-ブ
チル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-ヘキシル基、
3-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメ
チル基、又はシクロブチルメチル基などを挙げることが
できる。これらのうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が
好ましい。

【００１３】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が示すＣ
_１−６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、
エトキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ基、n-ペント
キシ基、2-プロポキシ基、2-ペントキシ基、3-ペントキ
シ基、2-ヘキソキシ基、シクロプロピルオキシ基、シク
ロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘ
キシルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、又は
シクロブチルメチルオキシ基を挙げることができる。こ
れらのうち直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、
メトキシ基がより好ましい。Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独
立にハロゲン原子又はＣ_１−６のアルコキシ基であるこ
とが好ましく、Ｒ^１及びＲ^２がハロゲン原子である場合
には、それらが塩素原子であることが好ましい。Ｒ^３及
びＲ^４が共に水素原子であることが好ましい。

【００１４】Ｒ^５及びＲ^６が示すＣ_１−６のアルキル基
又はＣ_１−６のアルコキシ基としては、例えば、Ｒ^１に
ついて上記に具体的に説明した基を用いることができ
る。Ｒ^５及びＲ^６が示すＣ_１−６のアルキルアミノ基と
しては、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基
のいずれでもよく、ジアルキルアミノ基における２つの
アルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、メ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、n-プロピルア
ミノ基、n-ブチルアミノ基などを挙げることができる。

【００１５】Ｒ^５及びＲ^６が示すＣ_１−６のアルキルチ
オ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、
プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキ
シルチオ基、2-プロピルチオ基、2-ブチルチオ基、2-ペ
ンチルチオ基、3-ペンチルチオ基、2-ヘキシルチオ基、
3-ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチ
ルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ
基などを挙げることができる。Ｒ^５及びＲ^６がそれぞれ
独立に直鎖及び分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、直鎖及び
分岐鎖のＣ_１−６アルコキシ基、又は直鎖及び分岐鎖の
Ｃ_１−６アルキルチオ基であることが好ましい。Ｒ^７及
びＲ^８が示すＣ_１−８のアルキル基としては、Ｒ^１につ
いて上記に具体的に説明したアルキル基のほか、直鎖又
は分岐鎖状のヘプチル基又はオクチル基を用いることが
できるが、これらのうち、Ｒ^１について上記に具体的に
説明したアルキル基が好ましい。置換基Ａとしては、Ｒ
^５及びＲ^６が2-プロピル基であり、Ｒ^７及びＲ^８が水素
原子であることが好ましい。

【００１６】Ｒ^５及びＲ^７は互いに連結して環を形成し
てもよい。Ｒ^５及びＲ^７が環を形成する場合には５〜７
員環が好ましい。また、Ｒ^５及びＲ^７により形成される
環とは独立に、Ｒ^６及びＲ^８も互いに連結して環を形成
してもよく、好ましくは５〜７員環を形成してもよい。
Ｒ^５及びＲ^７、又はＲ^６及びＲ^８により形成されるそれ
ぞれの環は置換基を有していてもよい。Ｒ^５及びＲ^７が
連結して、Ａとして2,3-ジヒドロインドリル基、1,2,3,
4-テトラヒドロキノリル基、4H-2,3-ジヒドロ-1,4-ベン
ゾオキサジニル基、4H-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジ
ニル基等を形成することが好ましく、これらのうち4H-
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジニル基がより好まし
い。

【００１７】Ｒ^５及びＲ^７が連結して環を形成する場合
には、Ｒ^６及びＲ^８は環を形成していないことが好まし
い。この場合、Ｒ^８が置換された低級アルキル基（例え
ば、ベンジル基、2-ピコリル基、3-ピコリル基、4-ピコ
リル基など）、又は無置換の低級アルキル基（例えば、
メチル基、エチル基、n-プロピル基、2-プロピル基な
ど）であることが好ましい。Ｒ^７及びＲ^８も連結して環
を形成することができ、その場合、例えば、５〜７員環
を形成することが好ましい。例えば、Ｒ^７及びＲ^８が連
結してピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モ
ルホリノ基などを形成することが好ましい。また、これ
らの環は置換基を有していてもよい。

【００１８】本明細書において、ある官能基又は環につ
いて置換基を有していてもよいという場合には、置換基
の種類、個数、及びその置換位置は特に限定されない。
置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ウレ
イド基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル
基、ジアルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、
チオール基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカ
ルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、オキソ基、
チオキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ア
ラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及び飽和若し
くは不飽和のヘテロ環基からなる群から選ばれる１又は
２以上の置換基を挙げることができるがこれらに限定さ
れることはない。２個以上の置換基を有する場合には、
それらは同一でも異なっていてもよい。また、上記の置
換基は、例えばハロゲン化アルキル基のように、さらに
他の置換基で置換されていてもよい。また、アリール
環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環の環上には、上記
に例示した置換基が１個以上存在していてもよい。

【００１９】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸
付加塩又は塩基付加塩として存在することも可能であ
り、分子内対イオンを形成する場合もある。塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの
鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩のほか、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩な
どの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など
の有機アミン塩、グリシン塩などのアミノ酸塩などを挙
げることができる。本発明の化合物は、遊離形態又は塩
の形態のほか、それらの水和物又は溶媒和物として存在
する場合があるが、これらの物質はいずれも本発明の範
囲に包含される。また、本発明の化合物は置換基の種類
に応じて１以上の不斉炭素を有する場合があるが、光学
異性体やジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異
性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に
包含される。

【００２０】式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造
方法は特に限定されず、いかなる方法により製造された
上記化合物も本発明の範囲に包含される。本明細書の実
施例には、本発明の化合物の代表的化合物の製造方法が
具体的に説明されているので、当業者は、上記の一般的
な説明及び実施例の具体的な説明を参照しつつ、原料化
合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、必要に応
じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えること
によって、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物を容易
に製造することができる。

【００２１】以下、本発明の化合物の具体例を示すが、
本発明の範囲は下記の例に限定されることはない。

【００２２】

【化７】

【００２３】

【化８】

【００２４】本発明の化合物は活性リンパ球からのイン
ターフェロンγの産生を抑制する作用を有しており、免
疫系の異常に起因する疾患、例えば、多発性硬化症、リ
ウマチなどの自己免疫疾患の治療及び／又は予防のため
の医薬の有効成分として有用である。本発明の医薬とし
ては、上記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許
容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶
媒和物からなる群から選ばれる物質をそのまま用いても
よいが、通常は、有効成分である上記物質と製剤用添加
物とを含む医薬組成物として調製されることが望まし
い。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的
又は非経口的に投与することが可能である。

【００２５】本発明の医薬の形態は特に限定されず、投
与経路により適宜の形態を選択することが可能であり、
その形態に応じて当業界で汎用の方法に従って製造する
ことができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤
などの経口投与用の医薬組成物、又は皮下、筋肉内、若
しくは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、吸入剤、点鼻
剤、点鼻スプレー剤、点耳剤、点眼剤、クリーム剤、軟
膏剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、坐剤などの形態の医
薬組成物として調製することができる。

【００２６】これらの医薬組成物の製造に使用される製
剤用添加物の種類は特に限定されず、当業界で利用可能
なもののなかから医薬組成物の形態に応じて１種又は２
種以上を適宜選択することが可能である。例えば、注射
剤の製造は、当業者が利用可能な希釈剤（例えば生理食
塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液
等）に有効成分である上記物質を溶解し、濾過滅菌など
の適宜の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填
すればよい。また、日本薬局方に基いて凍結乾燥した形
態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製
造してもよい。また、製剤用添加物として、例えば、ポ
リエチレングリコール、HCO-60（界面活性剤；日光ケミ
カル社製）等の補助剤、エタノールおよび／またはリポ
ソーム、サイクロデキストリン等の担体を含んでいても
よい。

【００２７】経口投与に適する医薬組成物又は直腸投与
に適する医薬組成物の製造は、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの適宜の
製剤用添加物と上記物質とを常法により混合成形するこ
とにより製造することができる。使用される賦形剤とし
ては、セルロース誘導体（結晶セルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、デ
キストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトー
ル、植物油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ココナ
ッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油など）、
中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、ト
リカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル
類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、
ワセリン等を挙げることができる。

【００２８】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、疾患の種類、治療又は予防の目的、投与経
路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じ
て適宜選択可能であるが、一般的には、成人一日あたり
経口投与では通常1〜1,000mg（有効成分重量）程度であ
り、好ましくは10〜500mgである。静脈内、皮下、筋肉
内、経皮、直腸内、点眼、吸入などの非経口的投与で
は、成人一日あたり0.1〜200mg、好ましくは0.3〜50mg
程度であり、このような条件を満足するように医薬組成
物を調製するのが好ましい。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。なお、実施例中の化合物の番号は、上記に
好ましい化合物として示した化合物の番号に対応してい
る。また、実施例中の新規物質および中間生成物の構造
は、NMRおよびMSスペクトルにより確認した。

【００３０】例１： 4-[(4-ジメチルアミノフェニル)(N
-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4-ベンゾオキサジン-7-イ
ル)]メチレン-2,6-ジメトキシシクロヘキサ-2,5-ジエン
-1-オン（化I-1 ）

【００３１】(A) 50 mL３ヶ口フラスコにマグネシウム
（削り状）117 mg（4.8 mmol）、ヨウ素（触媒量）およ
びテトラヒドロフラン2 mLを加え、窒素雰囲気下、室温
で撹拌させた。さらに4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン8
12 mg（4.1 mmol）のテトラヒドロフラン溶液1 mLを滴
下し、その後30分間環流した。溶液を-78℃に冷却し、
テトラヒドロフラン1 mLに溶かした3,5-ジメトキシ-4-t
ert-ブチルジメチルシロキシベンズアルデヒド998 mg
（3.4 mmol）を滴下した。撹拌しながら室温まで自然昇
温し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し
た。酢酸エチルで２回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２）で精製し、
溶媒を留去すると無色針状結晶のα-(4-ジメチルアミノ
フェニル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-3,5-ジメト
キシベンジルアルコールを1.23 g（3.0 mmol、収率87
％）得た。

【００３２】(B) 50 mLナス型フラスコに、前記により
得られた化合物0.42 g（1.0 mmol）とテトラヒドロフラ
ン2 mLを加え、さらにテトラブチルアンモニウムのテト
ラヒドロフラン溶液（1.0 M）を1.1 mL加え、撹拌させ
た。この溶液にN-エチルベンズオキサジン0.18 g（1.1
mmol），イソプロパノール3 mLおよび濃硫酸0.26 g（2.
7 mmol）を加え、５時間環流した。水を加えた後、２規
定水酸化カリウム溶液1.4 mLを加えて中和した。酢酸エ
チルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝１）で精製し、溶媒を留去すると無色結晶
の4-[(4-ジメチルアミノフェニル)(N-エチル-2,3-ジハ
イドロ-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)]メチル-2,6-ジ
メトキシフェノールを0.30 g（0.67 mmol、収率67％）
得た。

【００３３】(C) 50 mLナス型フラスコに前記により得
られた化合物0.26 g（0.58 mmol）、酢酸エチル4 mLお
よびクロラニル0.14g（0.58 mmol）を加え、室温で５時
間撹拌した。ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を加えて抽出し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール＝20）で精製し、溶媒を
留去すると紫色結晶の4-[(4-ジメチルアミノフェニル)
(N-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4-ベンゾオキサジン-7-イ
ル)]メチレン-2,6-ジメトキシシクロヘキサ-2,5-ジエン
-1-オン（化I-1）を0.12 g（0.27 mmol、収率46％）得
た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) d/ppm 1.12 (3H, t), 3.03 (6H, s), 3.30-3.50 (4H,
m), 3.63 (6H, s), 4.17(2H, m), 6.51 (1H, d), 6.60
(2H, s), 6.76-6.84 (4H, m), 7.11 (2H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z(%) 447
(100)

【００３４】例２： 4-[(4-ジメチルアミノフェニル)(4
-アミノ-3,5-ジイソプロピルフェニル)]メチレン-2,6-
ジクロロシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オン（化I-2）4-
ブロモ-N,N-ジメチルアニリン、3,5-ジクロロ-4-tert-
ブチルジメチルシロキシベンズアルデヒドおよび2,6-ジ
イソプロピルアニリンを用いて例１と同様の合成法によ
り表記化合物（化I-2）を得た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) d/ppm 1.25 (12H, s), 2.82-2.98 (2H, m), 3.16 (6H,
s), 4.40 (2H, bs), 6.74 (2H, bs), 6.99 (2H, s),
7.26 (2H, s), 7.46 (2H, s) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z(%) 469
(100)

【００３５】例３： 4-[(4-ジメチルアミノフェニル)(4
-アミノ-3,5-ジイソプロピルフェニル)]メチレン-2,6-
ジメトキシシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オン（化I-3）4
-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン、3,5-ジメトキシ-4-ter
t-ブチルジメチルシロキシベンズアルデヒドおよび2,6-
ジイソプロピルアニリンを用いて例１と同様の合成法に
より表記化合物（化I-3）を得た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) d/ppm 1.23 (12H, d), 2.93 (2H, hep), 3.02 (6H,
s), 3.71 (6H, s), 6.62-6.72 (4H, m), 6.97 (2H, s),
7.19 (2H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z(%) 461
(70)

【００３６】例４： 4-[(N-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4
-ベンゾオキサジン-7-イル)(N-(2-ピコリル)-2,3-ジハ
イドロ-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)]メチレン-2,6-
ジメトキシシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オン（化I-4） 6-ブロモ-N-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4-ベンゾオキサ
ジン、3,5-ジメトキシ-4-tert-ブチルジメチルシロキシ
ベンズアルデヒドおよびN-(2-ピコリル)-2,3-ジハイド
ロ-1,4-ベンゾオキサジンを用いて例１と同様の合成法
により表記化合物（化I-4）を得た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) d/ppm 1.26 (3H, t), 3.40-3.48 (4H, m), 3.61 (2H,
t), 3.73 (6H, s), 4.23(2H, t), 4.33 (2H, t), 4.70
(2H, s), 6.57-6.87 (8H, m), 7.19-7.37 (2H,m), 7.72
(1H, t), 8.61 (1H, d) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z(%) 552
(29)

【００３７】例５： 4-[(N-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4
-ベンゾオキサジン-7-イル)(4-アミノ-3,5-ジイソプロ
ピルフェニル)]メチレン-2,6-ジメトキシシクロヘキサ-
2,5-ジエン-1-オン（化I-5） 6-ブロモ-N-エチル-2,3-ジハイドロ-1,4-ベンゾオキサ
ジン、3,5-ジメトキシ-4-tert-ブチルジメチルシロキシ
ベンズアルデヒドおよび2,6-ジイソプロピルアニリンを
用いて例１と同様の合成法により表記化合物（化I-5）
を得た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) d/ppm 1.20-1.33 (15H, m), 2.96 (2H, hep), 3.47-3.
57 (4H, m), 3.78 (6H,s), 4.28-4.35 (2H, m), 6.67-
6.72 (3H, m), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, dd) MS (FAB, matrix: m-nitrobenzylalcohol) m/z(%) 503
(100)

【００３８】試験例１：ヒトIFNγ産生抑制試験（PMA+I
OM刺激） ヒト健常者から採取した血液から精製した抹消血単核球
（PBMC）（5×10⁵ / ml)を10 ng/mlのPMA (Phorbol 12-
Myristate 13-Acetate) と0.5 μg/mlのIOM (Calcium I
onophore A 23187)との刺激で３日間培養し、上清中に
産生されたIFNγをファーミンジェン社（Pharmingen）
社の抗体を用いてELISAにより定量した。IFNγの産生量
を標準産生量の50%に抑制する濃度（IC₅₀）を求めた。

【００３９】試験例２：細胞毒性試験 ３種のヒト白血球細胞株（HL60、U937、K562）を、それ
ぞれ実施例化合物の存在下で３日間培養し、細胞生存率
（cell viability）をMTT法またはMTS法で測定し、化合
物非存在下での細胞生存率（cell viability）の50％に
抑制する濃度をIC ₅₀で表した。表１に代表的な化合物の
PMA+IOM刺激でのヒトIFNγ産生抑制試験における活性値
と、HL60、U937、K562に対する細胞毒性値を示す。本発
明の化合物は、細胞毒性値に対してより効果的にIFNγ
の産生を抑制していることが明らかである。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【発明の効果】本発明の化合物は、活性リンパ球からの
インターフェロンγの産生を抑制する作用を有してお
り、医薬の有効成分として有用である。また、本発明の
医薬は、免疫抑制作用が排除ないし軽減された安全な医
薬として、自己免疫疾患の治療及び又は予防に有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 ４Ｈ００６ 31/5415 31/54 ６０２ Ｃ０７Ｄ 241/40 Ｃ０７Ｄ 241/40 265/36 265/36 279/16 279/16 413/06 ２１３ 413/06 ２１３ (72)発明者 景山 茂樹 埼玉県朝霞市泉水３丁目11番46号 富士写 真フイルム株式会社朝霞研究所内 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA07 AA08 AB12 AB17 AB20 4C056 AA02 AB01 AC03 AD03 AE02 EA01 EB01 EC03 ED03 4C063 AA03 BB03 CC54 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC51 BC74 BC89 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZB03 ZB08 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 MA01 MA04 MA37 MA43 MA48 MA51 MA55 MA57 MA61 MA72 MA76 MA79 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZB03 ZB08 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 BJ20 BR80 BU46

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ独立に
   水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ
   _１−６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ
   _１−６のアルコキシ基を示し；Ａ及びＢはそれぞれ独立
   に下記式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素原子、ハロ
   ゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキ
   ル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルコキシ
   基、置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキルアミ
   ノ基、又は置換基を有していてもよいＣ_１−６のアルキ
   ルチオ基を示し、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に水素原
   子、又は置換基を有していてもよいＣ_１−８のアルキル
   基を示すが、Ｒ^５及びＲ^７、Ｒ^６及びＲ^８、並びにＲ^７
   及びＲ^８は、それぞれ独立に、互いに連結して環を形成
   してもよく、該環は置換基を有していてもよい）で表さ
   れる基を示すが、Ａ及びＢは同一の基を示すことはな
   い〕で表わされるジアリールキノンメチド化合物又はそ
   の塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^５及びＲ^６が２−プロピル基であり、
   Ｒ^７及びＲ^８が水素である請求項１に記載の化合物又
   はその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^５及びＲ^７が互いに連結して下記式
   （III）： 【化３】 （式中、Ｒ^６及びＲ^８はぞれぞれ上記と同義である）で
   表わされる基である請求項１に記載の化合物又はその
   塩。
4. 【請求項４】 請求項１から３のいずれか１項に記載の
   化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬。
5. 【請求項５】 自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用
   いる請求項４に記載の医薬。
6. 【請求項６】 請求項１から３のいずれか１項に記載の
   化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むインター
   フェロンγの産生抑制剤。