ITTO980741A1 - Procedimento di preparazione di composti del tipo arilamminoalchilidenemalonati. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"PROCEDIMENTO DI PREPARAZIONE DI COMPOSTI DEL TIPO ARILAMMINOALCHILIDENEMALONATI "
La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di composti di tipo arilamminoalchilidenemalonato mediante condensazione di un maionato di alchile con un estere o un ortoestere e con una ammina aromatica.
In forma più precisa i composti preparati conformemente all'invenzione corrispondono alla formula generale (I) seguente:
(l)
nella quale:
- Ar rappresenta un gruppo fenile o eteroarile costituito da un anello a sei atomi
- R simbolizza uno o più sostituenti scelti tra i gruppi alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 7 atomi di carbonio, alcossi contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, ammino, ciclico a 5 o 6 anelli, in particolare saturi o aromatici, contenenti o non uno o più atomi di azoto,
- n è un intero che varia da 0 a 3,
- rappresenta un atomo di idrogeno o un radicale alchile C1-C4, lineare o ramificato, un radicale arile o aralchile,
Y<1 >e Y<2 >sono identici o differenti e rappresentano indipendentemente uno dall'altro un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio.
Sono intermedi particolarmente cercati in sintesi organica, in particolare per la preparazione di esteri 4-idrossichinolein-3-carbossilici. Queste molecole sono molto utilizzate per la salute animale come anticoccidiosi.
Così, l'invenzione riguarda pure un procedimento per ottenere derivati di acidi-—4-idrossi-chinolein-3-carbossilici o esteri corrispondenti, facendo intervenire il.procedimento citato prima.
I composti di tipo arilamminoalchilidenemalonato sono ottenuti abitualmente mediante una delle fasi della reazione di Gould-Jacobs (R.G. Gould et W.A. Jacobs, J. Am. Chem. Soc., 61, 2890 (1939); C.C. Price et R.M. Roberts, J. Am. Chem. Soc. 68, 1204 (1946)) condensando
A) una anilina sostituita ed un alcossialchilidenemalonato di dialchile secondo lo schema di reazione seguente:
dove nell’alcossialchilidenemalonato di alchìle, rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente un gruppo metile o etile.
Questo metodo di sintesi esige la preparazione preliminare di un alcossialchilidenemalonato di dialchile mediante reazione tra un ortoestere (ortoformiato, ortoacetato o ortobenzoato di alchile) ed un maionato di dialchile secondo lo schema seguente:
o B) una anilina sostituita ed un idrossialchilidenemalonato di dialchile secondo lo schema di reazione seguente:
Questo metodo di sintesi richiede la preparazione preliminare di un idrossialchilidenemalonato di dialchile mediante reazione tra un estere (formiato, acetato o benzoato di alchile) ed un maionato di dialchile secondo lo schema seguente:
Bisogna guindi separare e purificare l'intermedio di tipo alchilidenemalonato prima di farlo reagire con un derivato dell'anilina.
Sembrava quindi interessante per semplificare questo metodo di sintesi fare reagire direttamente un estere o un ortoestere con un maionato ed un derivato dell'anilina mediante un metodo adatto per ottenere in una sola fase l ' arilamminoalchilidenemalonato desiderato .
Si conosceva, per altro, una via di sintesi diretta che è stata utilizzata con successo per esteri acrilici β-sostituiti (H.R. Snyder et R.E. Jones, J. Am. Chem. Soc., 68, 1253 (1946)).
Essa consiste nel fare reagire, ad alta temperatura, direttamente il composto amminico con un ortoestere adatto e il cianoacetato di etile o l'acetilacetato di etile.
Tuttavia, quando un maionato dietilico è utilizzato in sostituzione del cianoacetato di etile o dell'acetilacetato di etile, non si ottiene il prodotto desiderato ma la semianilide corrispondente, come è schematizzato qui sotto:
I lavori ulteriori su questa sintesi diretta (L. Levai, C. Ritvay-Emandìty et G. Csepreghy, J. Org. Chem., 31, 4003 (1966)) sono iniziati su questa reazione secondaria che non può essere evitata poiché la reazione è attuata a temperatura elevata, il che crea lo spostamento di un gruppo alcossi del malonato mediante una molecola di anilina.
Ε' la causa per la quale la procedura in due fasi che comprende la formazione preliminare dell'alcossialchilidenemalonato di alchile, la sua separazione poi la sua reazione ulteriore con una anilina, è ancora il metodo impiegato ai giorni nostri per preparare gli anticoccidici attualmente disponibili sul mercato, come il Proquinolato (BE 640 906), il Ciproquinato (R.H. Mizzoni, Experientia, 24, 1118 (1968)), il Decoquinato (J.J. Ball, Chem. Ind., 56, (1970)), ed il Nequinato o MBQ (NL 6602 994; FR-A-1487 336).
Uno degli obiettivi della presente invenzione risiede nella possibilità di realizzare una sintesi diretta, in una sola fase, di composti
amminoalchilidenemalonati evitando la formazione di
prodotto secondario di tipo semianilide.
Un altro obiettivo della presente invenzione è
di evitare la manipolazione di un
alcossialchilidenemalonato di dialchile che
presenta un carattere allergizzante.
Un altro obiettivo della presente invenzione
risiede nella preparazione di un derivato
arilamminoalchilidenemalonato molto puro.
Un altro obiettivo dell'invenzione è ancora di
fornire un tale procedimento che sia vantaggioso
dal punto di vista economico.
L'invenzione ha inoltre per obiettivo quello di
fornire un procedimento per ottenere derivati di
acidi 4-idrossichinolein-3-carbossilici o di esteri
corrispondenti, che sia semplice ed economicamente
vantaggioso rispetto ai procedimenti noti nella
tecnica.
A tale scopo, l'invenzione ha per oggetto un
procedimento per la preparazione di derivati
arilamminoalchilidenemalonati corrispondenti alla
formula generale (I) seguente:
nella quale: (I) - Ar rappresenta un gruppo fenile o eteroarile costituito da un anello a sei atomi
- R simbolizza uno o più sostituenti scelti tra i gruppi alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 7 atomi di carbonio, alcossi contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, ammino, ciclico a 5 o 6 anelli, in particolare saturi o aromatici, contenenti o non uno o più atomi di azoto,
- n è un intero che varia da 0 a 3,
- rappresenta un atomo di idrogeno o un radicale alchile C1-C4, lineare o ramificato, un radicale arile o aralchile,
- Y<1 >e Y<2 >sono identici o differenti e rappresentano indipendentemente uno dall'altro, un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio,
caratterizzato dal fatto che esso comprende la reazione, in una sola fase, di una ammina aromatica di formula seguente (II):
(II)
con un maionato di. alchile di formula seguente (III):
(III)
e di un estere o un ortoestere rispettivamente di formule seguenti (IV) o (IV’)
(IV)
dove R<1 >rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, i gruppi R, R<2>, γ<1 >e Y<2 >ed n essendo quali definiti qui sopra, in presenza di un catalizzatore solido con struttura lamellare di tipo argilla quale un alluminosilicato attivato mediante trattamento acido e di un reattivo di condensazione di tipo acido carbossilico o anidride carbossilica.
Secondo un altro aspetto dell’invenzione questa ha per oggetto la utilizzazione dei derivati arilamminoalchilidenemalonati (I) per la preparazione di derivati di acidi 4-idrossichinolein-3-carbossilici o di esteri corrispondenti, come pure un procedimento per ottenere tali derivati comprendente l'applicazione del procedimento di preparazione dei derivati (I) citati prima.
Ε' stato scoperto in forma sorprendente che la presenza di un catalizzatore solido con struttura lamellare di tipo argilla attivata mediante trattamento acido, detto catalizzatore acido sopportato (A. Cornelis et P. Laszlo, Janssen Chem. Acta., 8, n° 2, 3-5, (1990)) permetteva la reazione tra il derivato di anilina (II), l'estere (IV) o l'ortoestere (IV ) ed il maionato (III) in una fase nella stessa apparecchiatura di reazione evitando praticamente totalmente la presenza di prodotti secondari di tipo semianilide.
L'invenzione sarà ora descritta più in dettaglio qui a seguito.
La presente invenzione fornisce un procedimento di preparazione di derivati arilamminoalchilidenemalonati (I) come definiti in precedenza.
Il gruppo Ar può rappresentare un gruppo fenile o un residuo eteroaromatico, che può contenere uno o due atomi di azoto. Esso può essere scelto tra i gruppi piridina, pirimidina o pirazina:
Il gruppo Ar porta o non un gruppo R o maggiormente secondo le posizioni disponibili sul residuo Ar e tenuto conto delle sollecitazioni sferiche .
n è preferibilmente uguale a 2.
R è scelto più preferibilmente tra i gruppi alchili e/o alcossi.
Quando R rappresenta un gruppo alchile, esso è scelto preferibilmente tra i gruppi metile, propile o butile.
Quali esempi di gruppo alcossi per R, si possono ricordare i gruppi metossi, etossi, isopropilossi, ciclopropilmetilenossi, isobutilossi, decilossi, benzilossi.
Quando R è di struttura ciclica contenente uno o più atomi di azoto, esso può essere scelto tra i gruppi piridina, piperidina, piperazina o pirrolidina.
R<2 >può rappresentare un radicale arile o aralchile il quale è fenile o benzile.
Preferibilmente R<2 >è un atomo di idrogeno.
In forma preferita egualmente, Y<1 >e Y<2 >rappresentano ciascuno un gruppo metile o etile.
Il procedimento secondo l'invenzione si applica particolarmente alla preparazione di derivati corrispondenti alla formula (la) seguente:
nella quale R, R<2>, Y<1 >e Y<2 >ed n hanno il significato dato qui sopra.
I gruppi e numero n preferiti per questi sostituenti sono come indicati in precedenza.
II procedimento dell'invenzione è utilizzato preferibilmente per la preparazione degli anilino raetilenmalonati partendo dal maionato di dimetile o di dietile, dall'ortoformiato di metile o di etile e da una ammina aromatica che porta due sostituenti alcossi, o un sostituente alchile ed un sostituente alcossi .
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, il derivato arilamminoalchilidenemalonato corrisponde alla formula (la) con n = 2, R indicando da una parte un radicale butile e d'altra parte un residuo benzilossi, R<2 >rappresentando un idrogeno e Y<1 >e Y<2 >rappresentando un gruppo metile.
Conformemente al procedimento dell'invenzione, R<1 >per i composti (IV) e (IV ) rappresenta preferibilmente un gruppo metile o etile.
Secondo una forma di realizzazione preferenziale, si utilizza come catalizzatore acido sopportato, una argilla di tipo bentonite o montraorillonite o terra di fuller attivata mediante trattamento con acido solforico o con acido fosforico, come per esempio la bentonite K10 (fabbricata da Süd-Chemie, messa in commercio da Aldrich, ACROS et Fluka) o la montmorillonite KSF (messa in commercio da Aldrich, ACROS et Fluka).
Quale reattivo di condensazione, si utilizzano in particolare gli acidi carbossilici alifatici o loro anidridi e più particolarmente gli acidi alifatici inferiori comprendenti da 2 a 5 atomi di carbonio. Si possono ricordare in particolare gli acidi acetico, propionico, butirrico e pivalico o le anidridi corrispondenti.
In forma generale, il catalizzatore è utilizzato in una quantità ponderale compresa tra lo 0,5 e il 5% rispetto al reattivo che limita, preferibilmente tra lo 0,5 ed il 2% in peso.
Da un punto di vista pratico, si carica in una apparecchiatura di reazione la totalità del maionato di dialchile (III), del catalizzatore, dell’estere (IV) o l’ortoestere (IV') ed una parte dell'acido carbossilico o della sua anidride.
Si porta questa carica alla temperatura compresa tra 65 e 140°C, preferibilmente fra 110 e 120°c e si aggiunge a frazioni la rimanenza dell'acido o della sua anidride.
Si elimina l'alcool formato e all'occorrenza l'eccesso di estere (IV) o di ortoestere (IV ) poi si aggiunge rapidamente in continuo l' ammina aromatica (II).
Si porta la miscela ad una temperatura adatta per eliminare l'alcool formato.
La durata della reazione dipende dalle procedure utilizzate. Si può seguire il suo avanzamento notando la quantità di alcool sviluppata sapendo che la reazione tra il maionato (III) e l'ortoestere (IV ) per esempio, libera 2 equivalenti di alcool rispetto al reattivo che limita e che la condensazione sulla ammina aromatica (II) ne sviluppa ancora un equivalente.
Si può utilizzare una quantità stechiometrica di ortoestere (IV ) e di maionato di alchile (III) 0 un eccesso di ortoestere (IV ) rispetto al maionato di alchile (III) con un rapporto molare da 1 a 5, preferibilmente tra 1,2 e 3,5.
Si può anche. utilizzare una quantità stechiometrica di maionato (III) e di derivato di anilina (II) o un eccesso di maionato (III) rispetto al derivato di anilina (II) con un rapporto molare compreso tra l e 2 e preferibilmente tra 1,3 e 1,6.
La quantità di acido o di anidride carbossilica impiegata può essere uguale o inferiore a una mole per mole di maionato (III); si utilizza preferibilmente una quantità di acido o di anidride carbossilica che va da 0,05 a 0,5 moli per mole di maionato (III).
Le stesse procedure possono essere applicate quando si utilizza un estere (IV) per l'applicazione del procedimento dell'invenzione.
I composti di formula (I) e più preferibilmente di formula (Ia) possono essere utilizzati per la preparazione dei derivati di acidi 4-idrossichinolein-3-carbossilici e di esteri corrispondenti i cui esempi sono stati dati in precedenza .
Questi composti possono corrispondere alla formula (V) che può esistere sotto le due forme tautomere seguenti:
et (V)
nelle quali (R)n è quale definito in precedenza ed R' può rappresentare l'uno o l'altro dei gruppi Y<1 >e Y<2 >definiti in precedenza.
L’invenzione si applica particolarmente alla sintesi del Metilbenzoquato partendo dal (3-benzilossi-4-butilanilino)metilenmalonato di dimetile preparato secondo il procedimento descritto qui sopra.
A tale scopo, il (3-benzilossi-4-butilanilino)metilenmalonato di dimetile può essere sottoposto ad una ciclizzazione a temperatura elevata, in particolare come descritto nel documento NL66/02 994 o FR-A-1 487 336 citato prima .
L'esempio seguente illustra l'invenzione senza tuttavia limitarla.
ESEMPIO:
Preparazione del (3-benzilossi-4-butilanilino)metilenmalonato di dimetile formula (la) con n = 2; R: 3-benzilossi-4-butil; R<2 >= H; Y<1 >e Y<2 >= CH3.
In un tricollo di vetro di 250 mi dotato di un termometro, di un'agitazione magnetica, di una fiala al bromo, di una colonna per distillare, di una testa di colonna, di un refrigerante, di un ricettore e di un sistema di riscaldamento mediante bagno d'olio, si caricano:
- maionato di dimetile (DMM) 10 g (0,075 mo - ortoformiato di metile (TMOF) 24 g (0,226 mo - anidride acetica 0,8 g (0,007 m - bentonite attivata (montmorillonite KSF) 0,15 g
Si riscalda progressivamente il contenuto del pallone sino alla temperatura di riflusso del metanolo. La distillazione comincia dopo 45 minuti di riscaldamento a 120-130°C. Si mantiene questa temperatura per 6 ore aggiungendo poco a poco ancora 1,6 g di anidride acetica (0,015 moli).
Quando il metanolo non distilla più, si toglie la colonna per distillare e si conserva solo la testa della colonna. La temperatura della massa di reazione si innalza progressivamente sino a 130-140°C e si distilla l'eccesso di ortoformiato. Dopo 2 ore, si lascia ritornare il mezzo a temperatura ambiente.
Si aggiungono quindi 13 g (0,05 moli) di 3-benzilossi-4-butil anilina alla miscela di reazione precedente. Si pone una corrente di azoto, si sostituisce la colonna per distillare con la testa della colonna. Si riscalda 2 ore a 120°C distillando il metanolo formato. Si raffredda la miscela a 70°C, si filtra la bentonite. Si pone il filtrato in un monocollo di 250 mi dotato di un refrigerante, di un agitazione magnetica e di un sistema di riscaldamento a bagno di olio. Si pone a riflusso del metanolo per 1 ora poi si lascia raffreddare il mezzo lentamente a temperatura ambiente. L’ANIL cristallizza, si filtra, si lava con metanolo freddo.
Si ottengono 12,48 g del prodotto in titolo, ossia una resa del 61%
Un secondo recupero dà ancora 3 g del composto desiderato, ossia una resa del 76% .
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati arilamminoalchilidenemalonati corrispondenti alla formula generale (I) seguente: (|) nella quale : - Ar rappresenta un gruppo fenile o eteroarile costituito da un anello a sei atomi, - R indica uno o più sostituenti scelti tra i gruppi alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 7 atomi di carbonio, alcossi contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, ammino, ciclico a 5 o 6 anelli, in particolare saturi o aromatici, contenenti o non uno o più atomi di azoto, - n è un intero che varia da 0 a 3, - rappresenta un atomo di idrogeno o un radicale alchile C1-C4, lineare o ramificato, un radicale arile o aralchile, Y<1 >e Y<2 >sono identici o differenti e rappresentano indipendentemente l'uno dall'altro un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, caratterizzato dal fatto che comprende la reazione, in una sola fase, di una ammina aromatica di formula seguente (II): (II) con un maionato di alchile di formula seguente (III): (III) e un estere o un ortoestere rispettivamente di formule seguenti (IV) o (IV ): (IV) (|V') dove R<1 >rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, i gruppi R, R<2>, Y<1 >e Y<2 >ed n essendo quali definiti qui sopra, in presenza di un catalizzatore solido di struttura lamellare di tipo argilla quale un alluminosilicato attivato mediante il trattamento acido e di un reattivo di condensazione di tipo acido carbossilico o anidride carbossilica.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il derivato arilamminoalchilidenemalonato corrisponde alla formula (Ia) seguente: (Ia) nella quale R, R<2>, γ<1>, γ<2 >ed n hanno il significato dato alla rivendicazione 1.
- 3. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni .1 e 2, caratterizzato dal fatto che R<2 >rappresenta un idrogeno.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che Y<1 >e Y<2 >rappresentano ciascuno un gruppo metile o etile .
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, caratterizzato dal fatto che n è uguale a 2.
- 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, caratterizzato dal fatto che R è scelto tra gruppi alchili e/o gruppi alcossi.
- 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 6, caratterizzato dal fatto che n è uguale a 2 e dal fatto che R indica un radicale bufile e un residuo benzilossi, è un idrogeno, Y<1 >e Y<2 >sono ciascuno un gruppo metile.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, caratterizzato dal fatto che R<1 >rappresenta un gruppo metile o etile.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 8, caratterizzato dal fatto che il catalizzatore acido sopportato è un'argilla di tipo bentonite o montmorillonite attivata con l'acido solforico o con l’acido fosforico. I.
- Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9, caratterizzato dal fatto che l'acido o l'anidride carbossilica è scelto tra gli acidi alifatici inferiori comprendenti da 2 a 5 atomi di carbonio o loro anidridi.
- II. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che si utilizza un acido scelto tra il gruppo comprendente· gli acidi acetico, propionico, butirrico e pivalico o una anidride corrispondente.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 11, caratterizzato dal fatto che il catalizzatore è presente in una quantità ponderale compresa tra lo 0,5 e il 5% rispetto al reattivo limitante, preferibilmente tra 0,5 e il 2% in peso.
- 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 12, caratterizzato dal fatto che si mette in reazione l’estere (IV) o l’ortoestere (IV ) rispetto al maionato di dialchile (III) secondo un rapporto molare da 1 a 5, preferibilmente da 1,2 a 3,5.
- 14. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 13, caratterizzato dal fatto che si mette in reazione il maionato di dialchile (III) rispetto all'ammina aromatica (II) secondo un rapporto molare da 1 a 2 e preferibilmente da 1,3 a 1,6.
- 15. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 14, caratterizzato dal fatto che la quantità di acido o di anidride carbossilica è inferiore o uguale a. una mole/mole di maionato di dialchile (III), ed è compresa preferibilmente tra 0,05 e 0,5 moli/mole di maionato di dialchile (III).
- 16. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 15, caratterizzato dal fatto che la temperatura di reazione è compresa tra 65 e 140°C, preferibilmente tra 110 e 120°C.
- 17. Utilizzazione di un derivato di tipo arilamminoalchilidenemalonato (I) quale ottenuto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 16, per la preparazione di un derivato di acido 4-idrossichinolein-3-carbossilico o di esteri corrispondenti.
- 18. Utilizzazione secondo la rivendicazione 17, per la preparazione del metilbenzoato.
- 19. Procedimento per la preparazione di un derivato di acido 4-idrossichinolein-3-carbossilico o di esteri corrispondenti, corrispondente alla formula generale (V) seguente che può esistere sotto le due forme tautomere:et (V) nelle quali R ed n sono quali definiti per il derivato di formula (I) e R' rappresenta uno o l’altro dei gruppi Y<1 >e Y<2 >definiti per il derivato di formula (I), caratterizzato dal fatto che esso comprende la preparazione di un derivato arilamminoalchilidenemalonato (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 16.
- 20. Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che il derivato (V) è il Metilbenzoquato .
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