ITTO20010922A1 - Derivati 3-deossi-3-ammidici e 3-deossi-3-chetonici di carboidrati come induttori del differenziamento cellulare eritroide. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Derivati 3-deossi-3-ammidici e 3-deossi-3-chetonici di carboidrati come induttori del differenziamento cellulare eritroide"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di glucidi che sono in grado di indurre il differenziamento cellulare eritroide, all'impiego di detti derivati per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della βtalassemia e dei tumori, e ad una composizione farmaceutica comprendente almeno uno di detti derivati ed un veicolo farmaceuticamente accettabile .
I geni della globina umana di tipo beta sono codificati in un cluster situato sul cromosoma 11. Questo cluster include due geni che codificano la globina gamma, o fetale, e un gene che codifica la globina beta, o adulta. L'espressione dei geni della globina è strettamente regolata durante l'ontogenesi. Approssimativamente tra la ventottesima e la trentaquattresima settimana di gestazione si verifica un mutamento, legato allo sviluppo, nella produzione di emoglobina, in cui dalla produzione di emoglobina prevalentemente fetale (HbF; α2γ2) si passa alla produzione di emoglobina adulta (HbA; α2β2); questo mutamento continua per breve tempo anche dopo la nascita fino a quando la HbA diviene predominante.
Tale mutamento nella produzione di emoglobina deriva prevalentemente da una diminuita trascrizione dei geni della gamma globina e da una aumentata trascrizione del gene della beta globina.
Alla base di molte malattie ematologiche congenite vi è un difetto nella struttura o nella produzione di beta globina.
Per esempio, l'anemia drepanocitica deriva da una mutazione puntiforme nel gene strutturale della β-globina che porta alla produzione di HbS anormale. Le β-talassemie derivano da un difetto parziale o completo nell'espressione del gene della β-globina che porta a una carenza o all'assenza di HbA.
Alcune popolazioni di pazienti adulti con anomalie nella catena β hanno livelli di HbF più elevati rispetto ai livelli normali, ed è stato osservato che in questi pazienti il decorso clinico della malattia è meno grave che nei pazienti con livelli adulti normali di HbF.
Pertanto, la regolazione farmacologica dell'espressione dei geni della γ-globina umana è uno degli approcci più interessanti nell'ambito della ricerca di potenziali agenti terapeutici per malattie ematologiche.
Una aumentata produzione di emoglobina fetale (HbF) può effettivamente avere effetti clinicamente benefici sia nella β-talassemia, riducendo lo squilibrio tra catene γ e β, che nella anemia drepanocitica, attraverso l'inibizione della polimerizzazione delle emoglobina S e la riduzione delle catene a libere.
Conseguentemente, sono stati condotti numerosi studi per individuare composti in grado di stimolare l'espressione dei geni della γ-globina. A questo scopo sono ad esempio stati proposti agenti chemioterapici (antiproliferativi), quali la 5-azacitidina e la citosina arabinoside. Questi agenti citotossici influenzano le cinetiche di crescita delle cellule eritroidi ad esempio accelerando l'eritropoiesi, cosicché vengono prodotti maggiori quantità dì cellule eritroidi precoci che sintetizzano livelli maggiori di HbF.
L'idrossiurea - l'unico farmaco approvato per il trattamento dell'anemia drepanocitica, come pure un altro inibitore della ribonucleotide reduttasi (Didox) - ha un effetto citotossico sul midollo osseo, il che provoca la selezione di una sottopopolazione di precursori degli eritrociti in grado di sintetizzare quantità aumentate di HbF (Mitchell T.E. et al.; Exp. Opin., Invest., Drugs., 1999, 8, 1823).
Tra gli altri possibili modificatori della risposta biologica meno tossici, una delle più interessanti classi di composti è quella che comprende i butirrati ed i loro sali ed analoghi strutturali.
E' stato riportato che il trattamento con butirrato aumenta i livelli di HbF in modelli sperimentali e in esseri umani (Perrine S.P. et al. (N. Engl. J. Med., 1993, 328,81)).
Oltre a regolare l'espressione della γglobina, il butirrato ed altri acidi grassi a catena corta (SOFÀ) inducono una maturazione fenotipica in molti tipi di cellule eucariotiche, ed è stato dimostrato che essi causano un arresto della crescita e un'inversione delle caratteristiche neoplastiche in cellule coltivate (Kruh, J and al., In: Cumming J.H. et al, "Physiology and clinical aspects of short chain fatty acids", Cambridge University Press, London, 1995).
Il butirrato è molto interessante per le applicazioni terapeutiche, data la mancanza di citotossicità acuta in tessuti normali anche ad elevate concentrazioni. Il butirrato, infatti, promuove la sopravvivenza di epiteli normali del colon in coltura e in vivo, mentre è stato trovato che molte linee cellulari - in particolare molte linee cellulari derivate da linfoma, da cancro dell'ovaio e da adenocarcinoma della prostata, del colon e della mammella - vanno incontro ad una differenziazione terminale e/o ad apoptosi quando trattate con concentrazioni millimolari di sodio nbutirrato.
Tuttavia, i butirrati e i composti ad essi correlati, quali gli isobutirrati e i fenilbutirrati, presentano degli svantaggi. Essi sono attivi a dosaggi molto elevati e inoltre presentano una semivita piasmatica estremamente breve.
La bassa attività e la rapida clearance di questi agenti fanno sì che non sia possibile raggiungere e mantenere gli elevati livelli plasmatici richiesti nella somministrazione mediante infusione intravenosa, riducendo così la compliance del paziente.
Un altro potenziale ostacolo all'impiego dei sali di butirrato è rappresentato dal sovraccarico salino ed dai suoi effetti fisiologici.
Sulla base di queste osservazioni, sono stati studiati numerosi profarmaci dell'acido butirrico e di analoghi ad esso correlati, che consentono di ottenere livelli plasmatici più elevati e maggiormente persistenti nel tempo.
Tali profarmaci includono la tributirrina e i mono- e poliesteri dell'acido n-butirrico derivati da monosaccaridi
Tuttavia, tali profarmaci del butirrato non si sono rivelati utili come agenti terapeutici a causa di fattori quali la breve semivita, la scarsa biodisponibilità o la mancanza di caratteristiche idonee per una efficace somministrazione per via orale.
Altri profarmaci, quali AN-9 e AN-10
danno origine a metaboliti che in vivo possono liberare formaldeide, determinando effetti tossici nei pazienti.
Di conseguenza, vi è l'esigenza di derivati di acido butirrico e analoghi correlati aventi proprietà farmacocinetiche adeguate, da utilizzare per mettere a disposizione una terapia efficace per le malattie sopra discusse.
Recentemente, come parte di un programma di ricerca finalizzato allo studio di derivati dell'acido n-butirrico o isobutirrico capaci di rilasciare lentamente la porzione acidica della molecola, sono stati testati alcuni esteri di monosaccaridi nella linea cellulare K562 in un sistema modello in vitro.
Inaspettatamente, questi esteri si sono rivelati più efficaci rispetto ai composti di partenza nell' indurre il differenziamento eritroide delle cellule K562, il che suggerisce che questi composti possano essere considerati non soltanto come dei profarmaci del butirrato ma anche come degli agenti attivi che non necessitano di idrolisi per funzionare.
Ulteriori studi hanno anche dimostrato che la porzione glucidica della molecola gioca un ruolo importante nel favorire l'assorbimento di questi prodotti da parte delle cellule.
Le evidenze sperimentali erano le seguenti: 1) Il 3-0-isobutirril derivato dell'1,2-0-isopropilidene-a-D-glucof uranoso (da qui in avanti indicato con la sigla sperimentale GG6B ) risultava più attivo nell' indurre la differenziazione delle cellule K562 rispetto all'acido isobutirrico (54.2 vs . 14% ad una concentrazione pari a 4 mM).
2) In cellule eritroidi da sangue umano, l'attività di GG6B in vitro nell'indurre l'espressione delle γ-globine risulta significativamente superiore a quella dell'acido isobutirrico.
3) In uno studio, atto a valutare le concentrazioni delle specie chimiche determinanti l'attività in vitro nelle cellule eritroidi, il GG6B evidenzia una maggior penetrazione attraverso le membrane rispetto all'acido isobutirrico sia dopo 1 ora che dopo 3 giorni.
Tuttavia i derivati esterei sopra menzionati presentano lo svantaggio di venire rapidamente metabolizzati in vivo a causa della rapida idrolisi del legame estereo da parte delle esterasi.
Per superare questo inconveniente con la presente invenzione vengono forniti nuovi derivati di glucidi aventi una attività biologica come induttori del differenziamento cellulare eritroide, costituiti da una porzione acilica legata ad una unità 3-deossiglucidica attraverso un legame stabile, in particolare un legame del tipo chetone o ammide.
La presenza di un legame stabile tra la porzione acilica e la porzione 3-deossiglucidica della molecola consente di evitare una idrolisi enzimatica veloce di questi derivati.
Questi derivati inoltre dovrebbero essere dotati di una buona biodisponibilità, prerogative per una efficace somministrazione per via orale ed una adeguata semivita piasmatica.
Un oggetto della presente invenzione sono pertanto nuovi derivati di glucidi, di formula I (forma furanosidica ) oppure II (forma piranosidica) :
in cui Ri è l'acile di un acido carbossilico di formula RCOOH, in cui R è alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, lineare o ramificato, saturo o insaturo, non sostituito o sostituito con uno o più radicali arilici;
R2, R3, R4, R3⁄4 ed R6 sono scelti, indipendentemente l'uno dall'altro, dal gruppo che consiste di idrogeno, alchile avente 1 a 8 atomi di carbonio, ciclico o non ciclico, ramificato o non ramificato, ed acile avente da 1 a 8 atomi di carbonio, ciclico o non ciclico, saturo o insaturo, ramificato o non ramificato
o, in alternativa, R2 ed R3 assieme corrispondono ad un gruppo di formula:
in cui R7-C-Rg è un gruppo protettore scelto dal gruppo che consiste di fenilmetilene, metilene, cicloesilidene ed isopropilidene, ed R4, R5 ed R6 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, come definiti in precedenza.
In una forma di attuazione preferita dell'invenzione, RCOOH è scelto dal gruppo che consiste di acido n-butirrico (HCO2CH2CH2CH3) , acido
In un'altra forma di attuazione preferita, il gruppo protettore R7-C-R8 è isopropilidene.
Le formule generali I e II illustrate in precedenza devono essere interpretate come comprendenti tutti i possibili stereoisomeri coniigurazionali delle unità 3-desossiglucidiche in esse rappresentate, che differiscono da queste per il modo in cui gli atomi sono disposti nello spazio.
In un'ulteriore forma di attuazione preferita dell'invenzione, l'unità 3-deossiglucidica è il 3-deossi-derivato del D-glucofuranosio o del D-allofuranosio.
Nell'ambito della presente invenzione sono maggiormente preferiti i derivati di formule VII e Vili:
I vantaggi forniti dall'impiego dei derivati oggetto dell'invenzione come induttori del differenziamento cellulare eritroide sono stati valutati mediante uno studio comparativo, i cui risultati sono schematizzati nelle tabelle 3 e 4 dell'esempio 3 che segue. Lo scopo di tale studio era quello di confrontare il livello di differenziazione in senso eritroide ottenuto trattando la linea cellulare umana K562 con, ciascuno indipendentemente, un composto compreso nel presente brevetto (vale a dire 3-deossi-3-ammino-N-butirril-1 :2-0- isopropilidene-a-D-glucofuranosio, indicato come composto 73) e due composti di riferimento (vale a dire acido nbutirrico e 1 -0-butirril-2:3 -O-isopropilidene-D-mannofuranosio, indicato da qui in avanti come a-MAM).
Un altro oggetto della presente invenzione sono quindi i derivati precedentemente descritti per l'impiego come induttori del differenziamento cellulare eritroide, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica preferibilmente scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP). A questo scopo sono maggiormente preferiti la citosina arabinoside e l'acido retinoico.
Un ulteriore oggetto dell'invenzione è l'impiego dei derivati precedentemente descritti, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica come precedentemente definito, per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della βtalassemia o dei tumori.
Ancora un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica comprendente almeno uno dei derivati precedentemente descritti e un veicolo farmaceuticamente accettabile, eventualmente in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica come precedentemente definito.
I derivati secondo l'invenzione in cui X è -NR6 possono essere preparati secondo uno schema che prevede le tre fasi generali che seguono:
1. Preparazione del derivato glucidico 3-deossi-3-ammino- prescelto avente le funzioni alcoliche libere protette con gruppi protettori.
2. Formazione di un'ammide mediante trattamento con il cloruro acilico del corrispondente acido carbossilico.
3. Rimozione selettiva dei gruppi protettori non desiderati secondo le tecniche di deprotezione comunemente utilizzate per i gruppi alcolici.
Un esempio di tale processo è riportato nella schema 1 riportato di seguito.
I derivati secondo l'invenzione in cui X è -CH2 possono invece essere preparati secondo schemi che prevedono le tre seguenti fasi generali:
1. Preparazione del derivato glucidico 3-deossi-3-iodo- avente le funzioni alcoliche opportunamente protette .
2. α-alchilazione del 3-deossi-3-iodo derivato con adatti alchilchetoni attivati al carbonio a, quali sililenoleteri, litio enolati o enamine ; oppure etinilazione dello stesso iodo-derivato con adatti derivati acetilenici, seguita da addizione di acqua al triplo legame
3. Rimozione selettiva dei gruppi protettori non desiderati secondo le tecniche di deprotezione comunemente utilizzate per i gruppi protettivi dei glucidi.
Esempi di entrambi i processi sono riportati rispettivamente negli schemi 2 e 3.
Gli esempi che seguono vengono presentati a scopo di illustrazione e non sono intesi a limitare in alcun modo la portata della presente invenzione.
Esempio 1: Sintesi dei derivati del 3-ammino-3-deossi-glucofuranosio
La sintesi dei derivati del 3-ammino-3-deossiglucofuranosio può essere effettuata secondo lo
schema di reazione che segue (schema 4).
x n
Le diverse fasi della reazione di sintesi illustrata nello schema 4 verranno ora descritte in maggiore dettaglio.
1.1 Sintesi del 3-deossi-3-iodio-l:2,5:6 -Di-O-isopropilidene--a-D-allofuranosio_ (schema_ 4, composto I)
In un pallone da 1 1 a tre colli con refrigerante a bolle viene inserito diacetone glucofuranosio (schema 4, composto 1) (5g, 19,21 mmoli), trifenilfosfina (15,lg, 57,63 mmoli), imidazolo (3,9g, 57,63), iodio (9,76g, 38,43 mmoli) ed il toluene (370 mi). Si porta la miscela di reazione a riflusso di solvente per 16 ore. Si controlla la reazione per TLC (AcOEt/Toluene = 2/8). Terminata la reazione, la miscela di reazione viene portata a temperatura ambiente e si aggiunge 400 mi di soluzione satura dì NaHC03, tenendo in agitazione per 5' fino a quando la soluzione si schiarisce. Si aggiunge poi I2 a porzioni fino a quando la fase organica non rimane leggermente colorata. Si tiene poi in agitazione per 10'. Per rimuovere l'eccesso di I2 si aggiunge una soluzione satura di Na2S203 fino a decolorazione. Si trasferisce la miscela in un imbuto separatore, lavando con piccole quantità di acetone il pallone di reazione. La fase organica viene diluita con toluene, e, dopo separazione, la fase organica viene lavata con acqua, seccata con MgS04, filtrata e concentrata sotto vuoto. Si ottiene un grezzo solido bianco. Si aggiunge infine Et20 per far precipitare l'ossido di trifenil fosfina (Ph3P=0, solido bianco) . Si filtra ed il filtrato viene concentrato ottenendo così un solido giallo del peso di 7,68g. Il composto viene utilizzato senza ulteriore purificazione per la successiva reazione.
1.2 Sintesi del 3-deo5si-3-azido —1;2,5:6 -Di-0-isopropilidene-a-p-glucofuranosio_ (schema 4, composto II)
In un pallone da 500 mi a tre colli con refrigerante a bolle si inseriscono il composto I grezzo (7,68g, 26,92 mmoli), NaN3 (7,88g, 121,19 mmoli) e DMF (270 mi). Si scalda a 130 °C per 20 ore. Si controlla per TLC (Esano/AcOEt = 5/1). Terminata la reazione, la soluzione marrone viene raffreddata a temperatura ambiente e viene eliminato il solvente a pressione ridotta. Si riprende con acqua e CH2C12, si estrae la fase organica con CH2C12. Si seccano le fasi organiche con MgS04, si filtra e si concentra. Si ottiene un solido giallo del peso di 6,08g. Si purifica mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice ottenendo così un olio giallo del peso di 3g (resa del 55% a partire dal composto 1), composto II quasi puro.
1.3 Sintesi del 3-deossi-3-ammino-l:2,5:6 -Di-O-isopropilidene-a-p-glucofuranosio_ (schema_ 4,
composto III)
In un pallone da 250 mi ad un collo si
inseriscono il LiAlH4 (l,27g, 34,32 mmoli) ed etere
etilico anidro (100 mi). Si aggiunge a 0 °C goccia
a goccia il composto II (3g, 10,52 mmoli).
Terminata l'aggiunta si scalda a riflusso di
solvente per 6 ore. Si controlla per TLC
(Esano/AcOEt = 1/1). Terminata la reazione, si
o aggiunge a 0 °C 6 mi di acqua, 6 mi di NaOH 10 3⁄4 e
18 mi di acqua. Si filtra su celite e si lava con
AcOEt. Il filtrato viene seccato, filtrato e concentrato. Si ottiene uno sciroppo incolore del
peso di 2,lg (resa del 80%), identificato come
composto III.
1.4 Sintesi dei derivati 3-deossi-3-ammino-N-acil-1:2,5 :6_ -Di-O-isopropilidene-a-p-glucofuranosio
-(schema 4, comp-osti 69a, 70a, 73a)
La preparazione delle tre ammidi segue lo stesso procedimento per ogni derivato.
In un pallone da 250 mi ad un collo si inseriscono il composto III (820 mg, 3,16 mmoli), trietil ammina (13,7 mi) ed il CH2C12 (50 mi). Si aggiunge a 0 °C goccia a goccia il corrispondente cloruro acilico (6,32 mmoli). Terminata l'aggiunta si porta a temperatura ambiente. Si controlla per TLC (AcOEt/Esano = 1/1). Terminata la reazione, si aggiunge 30 mi di soluzione satura di NaHC03 e si tiene in agitazione per 15'. Si estrae la fase organica con CH2C12. Le fasi organiche vengono seccate, filtrate e concentrate. I tre grezzi sono tutti dei residui solidi in resa quantitativa, che non subiscono ulteriore purificazione.
Mediante analisi NMR vengono identificati i segnali caratteristici dei tre derivati (Tabella 1).
1.5 Sintesi dei derivati 3-deossi-3-ammino-N-acil-1:2-Q-isopropilidene-g-D-glucofuranosio (schema 4, composti di formula generale VII: 69, 70, 73)
La preparazione finale delle tre ammidi monoprotette segue lo stesso procedimento per ogni derivato .
In un pallone da 250 mi si inseriscono l'ammide (1,04 g, 3,16 mmoli) completamente protetta e CH3COOH 80 % v/v (47 mi). Si tiene in agitazione per 15' a 70 °C. Si controlla per TLC (AcOEt/Esano = 1/1) . Terminata la reazione si coevapora a pressione ridotta l'acido acetico con toluene. Si ottengono così degli oli colorati.
Le tre ammidi vengono poi purificate mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con CH2Cl2/MeOH = 95/5.
Si ottengono così i seguenti composti (vedere la Tabella 2):
69 solido bianco 530 mg (resa 60 %)
70 solido bianco 610 mg (resa 63 %)
73 solido bianco 500 mg (resa 60 %)
Esempio 2: Sintesi dei derivati del 3-amino-3-deossi-allofuranosio
La sintesi dei derivati del 3-amino-3-deossiallofuranosio può essere effettuata secondo lo schema di reazione che segue (schema 5).
Le diverse fasi della reazione di sintesi illustrata nello schema 5 verranno ora descritte in maggiore dettaglio.
2.1 Sintesi del 3-0-triflil-l :2,5:6 -Di-Q-isopropilidene-a-p-glucofuranosio_ (schema_ 5, composto IV)
In un pallone da 500 mi ad un collo viene inserito diacetone glucofuranosio (schema 5, composto 1) (5g, 19,21 mmoli), piridina anidra (4,6 mi, 4,52g, 57,24 mmoli) e CH2C12 (300 mi). Si aggiunge a -15 °C goccia a goccia anidride triflica Tf20 (4 mi, 6,84g, 24,26 mmoli). Terminata l'aggiunta si tiene in agitazione per 1 ora. Si controlla per TLC (Toluene/Et20 =1/2). Terminata la reazione, si aggiunge una soluzione satura di NaHC03 e ghiaccio. Si estrae la fase organica con CH2C12. Si concentrano più volte gli estratti, coevaporando con toluene. Gli estratti vengono infine seccati, filtrati e concentrati. Il residuo bruno viene ripreso con esano per estrarre l'estere triflico IV. Si filtra ed il filtrato viene concentrato. Il grezzo (7,4g) poi viene cristallizzato da esano.
Si ottengono cosi dei cristalli bianchi a forma di aghi del peso di 7,21g (resa del 96 %).
2.2 Sintesi del 3-deossi-3-azido -1:2,5:6 -Di-O-isopropilidene-a-p-allofuranosio _ (schema_ 5, composto V)
In un pallone da 500 mi ad un collo viene inserito il composto IV (7,21g, 18,38 mmoli), NaN3 (2,4g, 36,92 mmoli) e DMF (240 mi). Si scalda a 100 °C per due ore. Si controlla per TLC (Toluene/Et20 = 9/1). Terminata la reazione si porta a temperatura ambiente la miscela di reazione e si elimina il solvente a pressione ridotta. Si riprende con CH2CI2 e acqua. Si estraggono le fasi organiche con CH2C12. Si seccano le fasi organiche, si filtrano e si concentrano sotto vuoto. Si ottiene un grezzo come olio giallo del peso di 5,lg. Si purifica mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con Esano/AcOEt = 8/2, e si ottiene uno sciroppo incolore identificato come V del peso di 2,46 g (resa 50%) e un solido bianco identificato come A del peso di 1.76 g (resa 34 %).
quat.);
2.3 Sintesi del 3-deossi-3-ammino-l:2,5:6 -Di-O-isopropilidene-a-p-allofuranosio_ (schema_ 5, composto VI)
In un pallone da 250 mi ad un collo si inseriscono il LiAlH4 (790 mg, 21,35 mmoli) ed etere etilico anidro (80 mi). Si aggiunge a 0 °C goccia a goccia il composto V (2,46g, 8,62 mmoli). Terminata l'aggiunta si scalda a riflusso di solvente per 1 ora. Si controlla per TLC (Esano/AcOEt = 8/2). Terminata la reazione, si aggiunge a 0 °C 3 mi di acqua, 3 mi di NaOH 10 % e 9 mi di acqua. Si filtra su celite e si lava con AcOEt . Il filtrato viene seccato, filtrato e concentrato. Si ottiene un solido bianco del peso di 2,lg (resa 94 %), identificato come VI. Si cristallizza da etere etilico e si ottengono degli aghi bianchi del peso di 2g (resa 90 %).
quat .);
2.4 Sintesi dei derivati del 3-deossi-3-ammino-N-aci1-1:2,5:6 -Di-O-isopropilidene-a-p-allofuranosio (schema 5, composti 71a, 72a, 74a)
La preparazione delle tre ammidi segue lo stesso procedimento per ogni derivato.
In un pallone da 250 mi ad un collo si inseriscono il composto VI (600 mg, 2,31 mmoli), trietil ammina (10 mi) ed il CH2C12 (50 mi). Si aggiunge a 0 °C goccia a goccia il corrispondente cloruro acilico (4,63 mmoli). Terminata l'aggiunta si porta a temperatura ambiente. Si controlla per TLC (AcOEt/Esano = 1/1) . Terminata la reazione, si aggiunge 30 mi di soluzione satura di NaHC03 e si tiene in agitazione per 15'. Si estrae la fase organica con CH2C12. Le fasi organiche vengono seccate, filtrate e concentrate. I tre grezzi sono tutti dei residui solidi bianchi in resa guantitativa, che non subiscono ulteriore purificazione .
Mediante analisi NMR vengono identificati i segnali caratteristici dei tre derivati (Tabella 1). 2.5 Sintesi del 3-deossi-3-ammino-N-acil-l:2-Q-isopropilidene-g-p-allofuranosio _ (schema_ 5, composti di formula generale Vili: 71, 72, 74) La preparazione finale delle tre ammidi segue lo stesso procedimento per ogni derivato.
In un pallone da 250 mi si inseriscono l'ammide (800 mg, 2,43 mmoli) completamente protetta e CH3COOH 80 % v/v (36,5 mi). Si tiene in agitazione per 15' a 70 °C. Si controlla per TLC (AcOEt/Esano = 1/1) . Terminata la reazione si coevapora a pressione ridotta l'acido acetico con toluene. Si ottengono così degli oli colorati.
Le tre ammidi vengono poi purificate mediante flash-cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con CH2Cl2/MeOH = 95/5.
Si ottengono così i seguenti composti (vedere la Tabella 2):
71 solido bianco 420 mg (resa 50 %)
72 solido bianco 410 mg (resa 74 %)
74 solido bianco 510 mg (resa 73 %)
csi
Esempio 3: valutazione dell'attività biologica L'attività biologica dei composti descritti nella presente invenzione è stata valutata esaminando la loro capacità di indurre il differenziamento eritroide nella linea cellulare umana K562, che è in grado di differenziare in senso eritroide - vale a dire di esprimere i geni delle γ-globine - se sottoposta a un trattamento con modificatori della risposta biologica adatti a tale scopo. Il livello di differenziamento è stato calcolato valutando la positività delle cellule alla benzidina. La produzione di emoglobina è stata valutata mediante elettroforesi su acetato di cellulosa e colorazione del gel con una soluzione a base di benzidina-H202. L'espressione dei geni delle γ-globine è stata valutata mediante analisi Northern Blot.
La tabella 3 mostra i risultati di uno studio comparativo in cui è stato valutato il livello di differenziamento eritroide (espresso come percentuale delle cellule K562 positive alla benzidina rispetto alle cellule totali) dopo trattamento di una linea cellulare umana K562 con, indipendentemente, 3-deossi-3-ammino-N-butirril-1:2-0- isopropilidene-a-D-glucofuranosio (composto 73), un derivato estereo denominato α-ΜΑΜ (1 -0-butirril-2:3 -0-isopropilidene-D-mannofuranosio) e acido n-butirrico. La valutazione stata effettuata dopo 6 giorni di induzione.
La tabella 4 mostra i risultati ottenuti sottoponendo le cellule K562 a quattro differenti trattamenti combinati con: a) il composto 69 dell'invenzione in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 0,1 μΜ; b) il composto 70 dell'invenzione in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 0,1 μΜ; c) il composto 71 dell'invenzione in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 0,1 μΜ; e d) il composto 73 dell'invenzione in concentrazione ottimale e citosina arabinoside 0,1 μΜ.
La valutazione dei composti 69 e 73 è stata effettuata dopo 6 giorni di induzione mentre quella dei composti 70 e 71 dopo 7 giorni.
In base ai risultati illustrati nelle tabelle 3 e 4, risulta evidente che i composti oggetto della presente invenzione hanno una significativa attività biologica come induttori del differenziamento eritroide.
Inoltre, poiché essi non vengono rapidamente attaccati dalle esterasi, questi composti sono caratterizzati da una maggiore stabilità metabolica e dovrebbero essere dotati di una migliore biodisponibilità e semivita piasmatica rispetto agli esteri ed all'acido butirrico immodificato.
Queste caratteristiche li rendono particolarmente adatti per la preparazione di un medicamento per il trattamento di pazienti affetti da β-talassemia, rendendo possibile ridurre la necessità di ricorrere a una terapia trasfusionale. Questi composti sono parimenti adatti per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico dei tumori.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivato di glucide, di formula I (forma furanosidica) oppure II (forma piranosidica):in cui Ri è l'acile di un acido carbossilico di formula RCOOH, in cui R è alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, lineare o ramificato, saturo o insaturo, non sostituito o sostituito con uno o più radicali arilici; X è scelto tra -CH2 e -NR6; R2, R3, R4, R5 ed R6 sono scelti, indipendentemente l'uno dall'altro, dal gruppo che consiste di idrogeno, alchile avente da 1 a 8 atomi di carbonio, ciclico o non ciclico, saturo o insaturo, ramificato o non ramificato, ed acile avente da 1 a 8 atomi di carbonio, ciclico o non ciclico, saturo o insaturo, ramificato o non ramificato o, in alternativa, R2 ed R3 assieme corrispondono ad un gruppo di formula: in cui R7-C-Rg è un gruppo protettore scelto dal gruppo che consiste di fenilmetilene, metilene, cicloesilidene e isopropilidene, ed R4, R5 ed R6 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, come definiti in precedenza.
- 2. Derivato secondo la rivendicazione 1, in cui detto glucide è il 3-deossi-derivato del D-glucofuranosio e dell'D-allofuranosio .
- 3. Derivato secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui RCOOH è scelto dal gruppo che consiste di acido n-butirrico, acido 2-metilpropionico, acido 2,2-dimetilpropionico, acido 3,3-difenilpropionico, acido 3-metilbutirrico, acido 3-fenilbutirrico, acido 3,3-dimetilbutirrico e acido 3-metilpentanoico .
- 4 . Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui il gruppo protettore R7-C-Rg è isopropilidene.
- 5. Derivato secondo la rivendicazione 1, di formula VII:in cui R è scelto dal gruppo che consiste di -CH(CH3)2, -C(CH3)3, e -CH2CH2CH3.
- 6. Derivato secondo la rivendicazione 1, di formula Vili:in cui R è scelto dal gruppo che consiste di -CH (CH3)2, -C(CH3)3, e -CH2CH2CH3.
- 7. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, per l'impiego come induttore del differenziamento cellulare eritroide.
- 8. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, per 1'impiego come induttore del differenziamento cellulare eritroide in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP).
- 9. Impiego di un derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6 per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della βtalassemia o dei tumori.
- 10. Impiego di un derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP), per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia o dei tumori.
- 11. Composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 12. Composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, in combinazione con almeno un altro modificatore della risposta biologica scelto nel gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP), e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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