ITRM20130716A1

ITRM20130716A1 - Composizione per uso nel trattamento della tosse persistente

Info

Publication number: ITRM20130716A1
Application number: IT000716A
Authority: IT
Inventors: Laura Capone; Emiliano Giovagnoni; Valentino Mercati
Original assignee: Aboca Spa Societa Agricola
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2015-06-24
Also published as: CA2933787A1; WO2015097640A1; US20160331794A1; EP3086799A1; CN105848664A; AU2014372185B2; AU2014372185A1; MX2016008397A; EA201690997A1

Description

"COMPOSIZIONE PER USO NEL TRATTAMENTO DELLA TOSSE

PERSISTENTE"

DESCRIZIONE

La presente domanda riguarda una composizione per il trattamento della tosse persistente idonea anche all’uso pediatrico procedimenti per la preparazione di detta composizione e un metodo per il trattamento della tosse persistente in individui adulti o in individui in età pediatrica mediante la somministrazione di dosi farmaceuticamente efficaci della composizione sopra indicata.

STATO DELLA TECNICA ANTERIORE

Il riflesso della tosse rappresenta un meccanismo di difesa primario per la protezione delle vie aeree, favorisce la rimozione di materiale localizzato sulla superficie epiteliale delle vie respiratorie quando questo per quantità, dimensioni o caratteristiche reologiche supera le normali capacità di trasporto del sistema mucociliare. La tosse è il più comune motivo di nuovo accesso in ambito di cure primarie nell’adulto e nel bambino ed è spesso associata alle infezioni respiratorie virali delle alte vie aeree (upper respiratory tract infection, URTI). In queste patologie il sintomo può essere eccessivo e fastidioso talvolta può persistere anche per settimane. Questo tipo di tosse è dovuta a una riduzione della soglia di stimolo del riflesso causata da agenti irritanti quali virus, batteri, altre sostanze inalate o situazioni ambientali poco favorevoli, quali freddo, ambiente secco e inquinato, e in queste condizioni il disturbo può essere attivato e mantenuto anche da stimoli che normalmente sarebbero innocui.

Uno degli aspetti più problematici di questo tipo di tosse è rappresentato dalla persistenza del sintomo, fenomeno presente sia nell’adulto sia nel bambino.

Nell’adulto la tosse indotta da Rinovirus persiste ancora nel 20% dei soggetti al 10° giorno. Nei bambini, invece, la tosse è presente nel 70% dei bambini al 2° giorno di malattia ed è ancora presente nel 40% dei bambini al 9° giorno di malattia (Dicpinigaitis PV, Colice GL, Goolsby MJ, Rogg GI, Spector SL, Winther B. (2009). Acute cough: a diagnostic and therapeutic challenge. Cough. 2009 Dec 16;5:11). Secondo quanto riportato da Hay e Wilson (Hay AD, Wilson A, Fahey T, Peters TJ.2003. The duration of acute cough in pre-school children presenting to primary care: a prospective cohort study. Family Practice Vol. 20, No. 6) la tosse acuta nei bambini dura molto a lungo, infatti da dati su popolazione, sia la tosse sia la secrezione nasale possono essere ancora presenti nel 50% dopo una settimana e nel 10-20% dopo 3 settimane dei bambini che hanno una infezione delle vie respiratorie. I soggetti in cui la tosse persiste oltre il 7-10° giorno sono tra quelli predisposti a manifestare tosse persistente e cronica anche in assenza di una specifica malattia organica. Questo può essere dovuto a vari meccanismi indipendenti di cui l’iperreattività delle alte vie respiratorie e la somatizzazione del fenomeno sono le più frequenti .

Un altro aspetto problematico della tosse persistente è rappresentato dalla tosse notturna, fenomeno particolarmente evidente nei bambini ma che non risparmia i soggetti adulti.

Molto frequentemente la tosse si manifesta ed è più intensa quando ci si distende per dormire, disturbando il sonno e il riposo, questo fenomeno, come vedremo oltre, è dovuto anche a specifici meccanismi fisiopatologici. La tosse notturna è forse la più difficile da risolvere e quella meno tollerata. La tosse notturna disturba il sonno del malato, e nel caso di un bambino, l'intera famiglia creando un senso di disagio persistente durante tutta la giornata successiva. Le preoccupazioni dei genitori per la tosse che persiste possono raggiungere livelli estremi d’intensità (paura che il bambino soffochi, danni polmonari, complicanze infettive delle basse vie, ecc.). Chang, in Chang AB. Cough.2005, sostiene che “… il peso della tosse nei bambini e nelle famiglie non è ancora stato ben descritto” .

Sia la persistenza che la maggiore intensità della tosse, anche quella notturna, sono dovute ad alcuni degli aspetti fisiopatogenetici che determinano la tosse. Tra questi svolgono un ruolo di primo piano: i mediatori dell’infiammazione, le secrezioni mucose intense ed eventualmente il post nasal drip. I mediatori dell’infiammazione agirebbero sia localmente, stimolando le terminazioni nervose epifaringee e aumentando la sensibilità dei recettori della tosse, sia per via ematica andando a scatenare riflessi tussigeni inappropriati. Maggiore è l’irritazione locale causata dai mediatori più alto è il rischio di persistenza della tosse. Le secrezioni mucose prodotte per proteggere la mucosa dall’irritazione causata dai patogeni, possono essere così abbondanti e vischiose da ristagnare in aeree particolarmente sensibili e creare stimolazione sensoriali e/o meccaniche anomale causando il cosiddetto post nasal drip (PNDS, Post Nasal Drip Syndrome). Si tratta di uno stimolo tussigeno di tipo meccanico irritativo legato alla presenza di muco, spesso in forma di filamenti vischiosi difficili da espellere dalla rinofaringe, che, scendendo lungo la faringe, causano una stimolazione meccanica persistente del tratto superiore della laringe provocando una tosse continua e irritante. Tra le zone interessate da questo fenomeno vi è la parete posteriore della faringe, il cui plesso di terminazioni glossofaringee e vagali è esposto all’azione irritante delle colate di muco che arrivano dalla rinofaringe, e questo può scatenare riflessi tussigeni finalizzati all’espulsione del muco percepito come un corpo estraneo. Il continuo stimolo meccanico determina un fastidioso bisogno di tossire, la tosse contribuisce a infiammare e irritare la mucosa in modo che si crea un circolo vizioso che favorisce l’automantenimento del sintomo e la sua persistenza. In pratica la tosse persiste per una diffusa infiammazione faringea, per la desquamazione delle cellule epiteliali e un danno delle terminazioni nervose che le rende iperreattive.

Il rilascio di mediatori dell’infiammazione da parte della mucosa delle alte vie può aumentare la sensibilità dei nervi efferenti causando un’iperreattività delle vie aeree superiori, che è stata dimostrata nel 40% dei soggetti affetti da tosse persistente-cronica non causata da una malattia respiratoria organica. L’iperreattività delle vie aeree superiori può essere un meccanismo importante nell’induzione della tosse che tende a persistere in maniera completamente indipendente da una patologia delle vie aeree inferiori (Carney IK, Gibson PG, Murree-Allen K, Saltos N, Olson LG, Hensley MJ. A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med.1997 Jul;156(1):211-6) .

L’edema e la costrizione della faringe sembrano essere coinvolti in maniera importante in questo fenomeno. Un danno faringeo infiammatorio può favorire l’accesso di sostanze irritanti alle terminazioni nervose della sottomucosa attivando riflessi di costrizione e attivando anche riflessi faringo-bronchiali .

È evidente, quindi, che per evitare il persistere della tosse oltre le 3 settimane occorre intervenire non solo sulla malattia che la determina ma anche prevenendo o ottenendo una desensibilizzazione delle terminazioni nervose.

Si può affermare senza ombra di dubbio che un efficace trattamento della tosse persistente attualmente non esiste.

I trattamenti disponibili sono gli antistaminici, gli agenti antitussivi centrali come la codeina e il destrometorfano, i sedativi della tosse ad azione periferica che sono normalmente blandi analgesici-anestetici locali, come ad esempio la dopropizina i cortisonici per via inalatoria o sistemica e i farmaci mucolitici che esplicano un'azione fluidificante, tramite la quale riducono la vischiosità del muco favorendone l'espulsione come ad esempio l'ambroxolo e la carbocisteina o l'acetilcisteina.

L’intento di questo tipo di terapia è ridurre l’intensità e la frequenza della tosse nel breve termine (Bolser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):238S-249S). Nessuno di questi farmaci sembra essere realmente efficace sulla tosse che persiste, salvo forse la codeina, che peraltro ha delle limitazioni d’uso importanti visto che può causare depressione respiratoria, nausea, stipsi e dipendenza (Chung in Redington AE, Morice H. 2005. Acute and chronic cough. Taylor & Francis). Anche l’efficacia dei cortisonici inalatori sembra essere inconsistente nell’adulto e nel bambino, secondo due recentissime revisioni della Cochrane Library (Johnstone KJ, Chang AB, Fong KM, Bowman RV, Yang IA. Inhaled corticosteroids for subacute and chronic cough in adults; Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD009305. Review; Anderson-James S, Marchant JM, Acworth JP, Turner C, Chang AB Inhaled corticosteroids for subacute cough in children Cochrane Database Syst Rev. 2013 Feb 28;2:CD008888) a dispetto del largo utilizzo che ne viene fatto nella pratica clinica. La ricerca di una soluzione terapeutica per la tosse che accompagna la tosse persistente è allo studio di molti dei centri di ricerca dedicati alla tosse, per ora senza grandi prospettive di successo.

Non si trovano in letteratura (banca dati PUbMed) lavori che confermano l’efficacia e quindi l’utilità dei farmaci sedativi e mucolitici per la tosse persistente (Testagrossa O, Siclari E.2005. Farmaci contro la tosse? Non sono efficaci. Quaderni acp; 12(4): 178-181). Per alcuni di questi sono segnalati anche effetti collaterali importanti come i mucolitici per cui esiste un divieto di prescrizione al di sotto dei 2 anni di età. Il destrometorfano, uno dei farmaci più usati, sembra essere solo debolmente superiore al placebo nel trattamento della tosse (Lee P.C.L, Jawad M.S.M, Eccles R.

2000. Antitussive efficacy of dextromethorphan in cough associated with acute respiratory tract infection. J Pharm Pharmacol. 52:1137-1142). Né il destrometorfano né la difenidramina si sono dimostrati superiori al placebo nell’attenuare la tosse notturna nel bambino (Yoder KE, Shaffer ML, La Tournous SJ, Paul IM. ). 2006. Child assessment of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo for nocturnal cough due to upper respiratory infection. Clin Pediatr (Phila).45(7):633-40).

È vero che in più studi un singolo dosaggio serale di miele, ha dimostrato di poter lenire l’intensità della tosse acuta anche in raffronto al destrometorfano. In tutti gli studi, però, erano coinvolti bambini che avevano tosse acuta solo da sette giorni o meno. Nessuno studio ha verificato l’efficacia del miele, come singolo componente o in associazione ad altre sostanze naturali, nella tosse che tende a persistere oltre i sette giorni (notturna e/o diurna), quella che ha una più alta probabilità di persistere anche oltre le 3 settimane.

È evidente pertanto che trovare una soluzione alla tosse persistente rappresenterebbe un importante passo avanti nel risolvere uno dei problemi che più frequentemente affligge la popolazione adulta e pediatrica e che tende a persistere a lungo in una fetta importante della popolazione interessata.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

Il fatto che in tanti anni di studi e ricerche non sia stata ancora trovata una soluzione realmente efficace induce a ripensare il problema partendo da un’analisi accurata dei fenomeni fisiopatologici che ne stanno alla base. In questo senso, almeno per una parte dei soggetti affetti, sembrano meritare una particolare attenzione i fenomeni infiammatori a carico delle vie aeree superiori ed in particolare l’infiammazione della mucosa faringea. Questa parrebbe avere un ruolo rilevante nello scatenamento e nel mantenimento del fenomeno della persistenza dato che è stato evidenziato che un danno faringeo infiammatorio può favorire l’accesso di sostanze irritanti alle terminazioni nervose della sottomucosa attivando riflessi di costrizione e riflessi faringo-bronchiali

In questo senso la protezione della mucosa dal contatto con gli agenti irritanti e dalla loro azione irritativa e la difesa dallo stimolo meccanico-irritativo del muco rappresenta un modo realmente innovativo di approcciare il problema, profondamente diverso dagli interventi finora messi in atto, che perlopiù tendono a bloccare il riflesso della tosse a livello centrale o periferico o a modificare la consistenza del muco e non si sono mai posti l’obiettivo di intervenire alla radice del fenomeno proteggendo la mucosa faringea dal contatto con gli agenti esterni, contrastando così il processo infiammatorio che ne deriva e impedendo, di conseguenza l’ipersensibilizzazione delle terminazioni nervose.

Che ci possa essere bisogno di tossire, pure intenso, in determinati soggetti, anche per stimoli a livello della parete posteriore della faringe sembra essere confermato anche da conoscenze di tipo anatomico, abbastanza recenti, e da studi che hanno indagato se la tosse può essere stimolata o modificata anche attraverso stimoli meccanici, gustatori e termici applicati in particolari aree sensoriali. Una di queste aree sarebbe rappresentata dal plesso nervoso di terminazioni sensoriali vagali e glossofaringee che si trova nella parete posteriore dell’orofaringe. Mu e colleghi (Mu L, Sanders I. (2000). Sensory nerve supply of the human oroand laryngopharynx: a preliminary study. Anat Rec.2000 Apr 1;258(4):406-20) hanno dimostrato che la branca faringea del nervo glossofaringeo e il nervo vago forniscono innervazione sensoriale alla pareti posteriore e laterale dell’orofaringe ed ai pilastri delle tonsille. Questo plesso faringeo di fibre nervose, se stimolato, può provocare un riflesso di deglutizione o tosse come è stato dimostrato da un interessante studio di Wheeler Hegland (Wheeler-Hegland K, Pitts T, Davenport PW. (2010) Cortical gating of oropharyngeal sensory stimuli. Front Physiol.2010 Jan 25;1:167).

Gli autori hanno infatti osservato che un leggero soffio di aria rivolto verso la parete posteriore dell’orofaringe, di intensità tale da non causare sensazione di pressione ma solo stimolo delicato, può scatenare un intenso bisogno di tossire o, in qualche caso, vera e propria tosse.

Anche secondo Madison e Irwin (Madison JM, Irwin RS. Pharmacotherapy of chronic cough in adults. Expert Opin Pharmacother 2003; 4:1039–1048) stimoli meccanici sulle vie aeree superiori possono determinare tosse in condizioni di iperreattività delle vie aeree da URTI.

Alla luce di tutte queste conoscenze è gli autori hanno pensato quindi che un processo infiammatorio persistente a livello della faringe può rappresentare la causa di una tosse acuta che avrà tante maggiori probabilità di persistere come sintomo quanto più si lasceranno liberi i gli agenti irritante di venire a contatto con la mucosa e portare alla produzione di mediatori dell’infiammazione e quanto più si permetterà al muco denso e vischioso di agire come stimolo meccanico-irritativo e che interrompere il circolo vizioso instaurato dall’irritazione della mucosa, dalle risposte scatenate dai mediatori dell’infiammazione che ne derivano e dal muco avrebbe potuto rappresentare la chiave di volta di un trattamento efficace di questo problema.

Gli autori hanno quindi ritenuto che per intervenire in maniera realmente efficace e innovativa sul fenomeno della tosse occorre non tanto sedare il sintomo, come da tanti anni si cerca di fare, ma andare alla base del fenomeno limitando i danni determinati dal contatto dei virus e degli altri agenti irritanti con la mucosa e dalla loro azione irritante e scatenante la produzione di mediatori dell’infiammazione e di muco.

Gli autori hanno quindi cercato di ottenere un’azione antinfiammatoria indiretta ottenuta non in virtù di azioni farmacologiche ma con un esclusivo processo di protezione meccanico-fisica.

E’ stata quindi saggiata l’efficacia di una composizione comprendente, come principio attivo, una miscela consistente in:

polisaccaridi di origine vegetale tra lo 0,06 e il 5,5% in peso di detta composizione;

antiossidanti di origine vegetale e/o naturale tra lo 0,005 e l’1,2 % in peso di detta composizione;

resine di origine vegetale e/o naturale tra lo 0,008 e l’1,5% in peso di detta composizione;

saponine di origine vegetale tra lo 0,0002 e lo 0,03% in peso di detta composizione;

miele tra il 2,5 e l’85% in peso di detta composizione e

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina tra lo 0 e il l’87% in peso di detta composizione

nel trattamento della tosse persistente. Le classi di componenti funzionali provenienti da piante medicinali e sostanze naturali sono state selezionate per gli effetti meccanico-fisici e antinfiammatori indiretti che sono in grado di esplicare localmente. I dati sperimentali e i test clinici in doppio cieco realizzati dagli inventori hanno dimostrato che la combinazione di principi attivi sopra indicata è in grado di garantire un’efficace protezione della mucosa dai danni legati al contatto di questa con gli agenti irritanti esterni e di limitare così la produzione e la penetrazione nella sottomucosa dei mediatori dell’infiammazione e dal continuo stimolo irritativo dei filamenti di muco con un effetto antinfiammatorio indiretto e antiossidante combinato e che la composizione è quindi efficace per l’uso nel trattamento della tosse persistente che include, ad esempio, la tosse associata a una UTRI e/o il post nasal drip.

Che si tratti di un’innovazione reale è dimostrato anche dal fatto che non si trova in letteratura scientifica medica autorevole (Bruton l. , Chabner B.A., Knollmann B.C. GOODMAN & GILMAN LE BASI FARMACOLOGICHE DELLA TERAPIA. Zanichelli, 2012, 12° edizione; Pratter MR. Cough and the common cold: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):72S-74S) alcun riferimento ad una terapia della tosse persistente mediante un meccanismo di azione simile a quello della composizione dell’invenzione né all’uso di una composizione simile per uso nel trattamento della tosse persistente e cioè da tossi caratterizzate da una durata superiore ad una settimana o superiore a 10 giorni.

La presente domanda quindi, riguarda una composizione per l’uso nel trattamento della tosse persistente comprendente, come principio attivo, una miscela consistente in:

miele tra il 2,5 e l’85% in peso di detta composizione e

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina tra lo 0 e l’87% in peso di detta composizione.

per l’uso nel trattamento della tosse persistente; procedimenti per la preparazione di detta composizione e un metodo di trattamento della tosse persistente che comprende la somministrazione di detta composizione in dosi farmacologicamente efficaci ad un individuo che ne abbia bisogno.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE

La figura 1, presa da Shields 2007, rappresenta la variazione dei pattern della tosse con il tempo, come si può vedere, la tosse persistente, mostra un aumento nel tempo senza remissione dei sintomi. Mentre la tosse acuta, anche con un recupero rallentato, inizia a diminuire dalla prima settimana, la tosse persistente aumenta costantemente nel tempo per periodi che superano anche un mese.

La figura 2 mostra il saggio pre clinico sulla tosse dopo irritazione in acuto con capsaicina. Sono misurati i colpi di tosse dopo in irritazione in acuto con capsaicina come descritto nell’esempio sperimentale 1.

L'applicazione dei prodotti sperimentali 30 minuti prima dell'induzione della tosse con capsaicina (45 µM, 30 µg/ml in 10% etanolo in soluzione salina per 3 minuti) porta ad una significativa diminuzione dei colpi di tosse misurati 1 minuto dopo la fine dello stimolo nei tre casi, controllo positivo (codeina), miscela dell’invenzione (50µl), prodotto commerciale a base di destrometorfano indicato con la sigla ABO/BRO.

Il grafico mostra una efficacia significativa con p<0,001 per tutti e tre i prodotti.

La figura 3 (esempio sperimentale 1) mostra lo stesso saggio mostrato in figura 2, in cui sono però presi in considerazione i valori per il controllo negativo, la miscela secondo l’invenzione (100µl), il miele ed il placebo.

In questo caso l’efficacia è molto più significativa per la miscela dell’invenzione rispetto al solo miele mentre il placebo non ha alcun effetto.

La figura 4 (esempio sperimentale 1) mostra il saggio pre clinico sulla tosse dopo irritazione in acuto con capsaicina. Sono misurati i colpi di tosse dopo in irritazione in acuto con capsaicina come descritto nell’esempio sperimentale 1.

L'applicazione dei prodotti sperimentali 30 minuti prima dell'induzione della tosse con capsaicina (45 µM, 30 µg/ml in 10% etanolo in soluzione salina per 3 minuti) porta ad una significativa diminuzione dei colpi di tosse misurati 30 minuti dopo la fine dello stimolo nei tre casi, controllo positivo (codeina), miscela dell’invenzione (50µl), prodotto commerciale a base di destrometorfano indicato con la sigla ABO/BRO.

La figura 5 (esempio sperimentale 1) mostra lo stesso saggio mostrato in figura 4, in cui sono però presi in considerazione i valori per il controllo negativo, la miscela secondo l’invenzione (100µl), il miele ed il placebo.

Mentre il miele perde nel tempo la sua efficacia, la miscela dell’invenzione mantiene una significatività elevata (p<0,001) anche nel tempo.

La figura 6 (esempio sperimentale 1) mostra il saggio pre clinico sulla tosse dopo irritazione in cronico con capsaicina. Sono misurati i colpi di tosse dopo in irritazione in cronico con capsaicina come descritto nell’esempio sperimentale 1 relativamente al trattamento in cronico.

L'applicazione dei prodotti sperimentali 4 ore prima dell'induzione della tosse con capsaicina (45 µM, 30 µg/ml in 10% etanolo in soluzione salina per 3 minuti) porta ad una significativa diminuzione dei colpi di tosse misurati 1 minuto dopo la fine dello stimolo nei tre casi, controllo positivo (codeina), miscela dell’invenzione (50µl), prodotto commerciale a base di destrometorfano indicato con la sigla ABO/BRO.

La figura 7 (esempio sperimentale 1) mostra lo stesso saggio mostrato in figura 4, in cui sono però presi in considerazione i valori per il controllo negativo, la miscela secondo l’invenzione (100µl), il miele ed il placebo.

La figura 8 (esempio sperimentale 1) riporta la risposta dopo 30 minuti dalla capsaicina nel trattamento in cronico, l’esperimento ha mostrato un andamento simile al trattamento in acuto: La tosse diminuisce fisiologicamente, il miele perde l’efficacia, i prodotti ad azione centrale mantengono essenzialmente l’efficacia vista 30 minuti prima, la miscela dell’invenzione ha le prestazioni migliori, probabilmente per la protezione di base della mucosa, che le permette di modulare positivamente la sua sensibilità agli stimoli irritanti. In questo caso si vede una maggiore efficacia delle dosi maggiori, probabilmente dovute ad una maggiore presenza del prodotto nel tempo sulla mucosa, che riesce così ad esplicare un maggiore effetto protettivo.

La figura 9 (esempio sperimentale 2) mostra la muco adesività della miscela dell’invenzione sulla mucosa orale a diverse diluizioni, la misurazione mostra la percentuale di adesione della miscela in forma liquida (sciroppo) ai siti di legame della mucosa orale in funzione della diluizione del prodotto.

La figura 10 (esempio sperimentale 2) mostra la resistenza della muco adesione al lavaggio con saliva simulata.

Il grafico riporta la percentuale di adesione della miscela dell’invenzione in forma liquida (sciroppo) diluita 1:2 ai siti di legame della mucosa orale: resistenza al lavaggio con saliva artificiale 2ml/min per un periodo fino a 2 ore.

La figura 11 riporta l’effetto protettivo della miscela mediante formazione di un film barriera misurato nell’esperimento descritto nell’esempio sperimentale 3.

GLOSSARIO

TOSSE PERSISTENTE: secondo la presente invenzione la tosse persistente è una tosse che presenta una persistenza dei sintomi, senza miglioramento degli stessi, per una durata superiore ad una settimana, dieci giorni, due settimane o anche tre settimane.

RESINE: La definizione di resine secondo la presente descrizione corrisponde a quella nota in letteratura per le resine di origine vegetale, e cioè per resine s’intende un gruppo complesso di sostanze solide, occasionalmente liquide, insolubili in acqua, solubili in alcool, etere e cloroformio. Solitamente vengono prodotte dalle piante come risposta ad un trauma o ad uno stress (ferita, attacco di patogeni). Potrebbero derivare dalla trasformazione di polisaccaridi parietali e persino dall’amido. Si ipotizza che abbiano il ruolo di difendere la pianta da insetti funghi o altre infezioni, o di cicatrizzare le ferite. In combinazione con gli oli essenziali e le gomme formano rispettivamente oleoresine e gommoresine (o oleogommoresine). Combinate con acidi aromatici formano resine balsamiche o balsami. La frazione resinosa è composta prevalentemente da triterpeni, o da diterpeni nel caso di resine da Coniferae.

SAPONINE: Anche per le saponine, la definizione nota in letteratura per le saponine di origine vegetale è idonea. Secondo l’invenzione, quindi, le saponine triterpeniche sono largamente diffuse nel regno vegetale, difendono le piante dall’aggressione di batteri e funghi, sono glicosidi di origine naturale dalla cui idrolisi acida si liberano zuccheri ed agliconi (detti sapogenine)..

Questa classe di composti è nota per le sue caratteristiche anfotere (porzione lipofila e porzione idrofila): in acqua le molecole si allineano orientando la parte lipofila verso la superficie e diminuiscono la tensione superficiale mediante la formazione di schiuma.

Dopo somministrazione orale le saponine vengono assorbite solo minimamente e questo permette da una parte di svolgere la loro azione meccanica nel luogo di applicazione e dall’altra di ridurre al minimo la loro tossicità .

POLISACCARIDI DI ORIGINE VEGETALE O MUCILLAGINI

Si tratta di macromolecole polisaccaridiche che a contatto con l’acqua formano soluzioni colloidali o gel. Si possono definire anche idrocolloidi vegetali. Sono costituenti normali delle cellule vegetali. Sono conservate in strutture istologiche predefinite. Sono in grado di assorbire una grande quantità di acqua generando geli fluidi (idrocolloidi).

La mucoadesività dei polisaccaridi di origine vegetale è nota da 40 anni e, rispetto ad altri polimeri sintetici, essa risulta minore sia come potenza di legame sia come tempo di adesione, non è inoltre altrettanto influenzata dal pH.

La differenza tra il tempo di mucoadesione dei polisaccaridi sintetici e quelli naturali è sostanziale. Ad esempio, in alcuni test in vitro standardizzati, il chitosano-titolato ha una adesività di circa 50 ore, mentre i polisaccaridi naturali non elaborati sinteticamente aderiscono qualche ora.

ZUCCHERI

Secondo la presente invenzione sono indicati con il termine “zuccheri” saccarosio, glucosio e fruttosio. Una elevata concentrazione zuccherina conferisce proprietà adesive ad un prodotto e ne aumenta la viscosità-consistenza permettendone una migliore adesione al sito di applicazione.

Il gusto dolce comporta un aumento della salivazione e della produzione di muco nelle vie aeree. Hanno anche la proprietà di indurre salivazione e di trattenere acqua agendo come umettanti e con un effetto emolliente diretto quando entrano in contatto con epiteli superficiali.

ANTIOSSIDANTI:

Per agenti antiossidanti o antiossidanti secondo l’invenzione s’intendono sostanze antiossidanti di origine vegetale, per lo più rappresentate da polifenoli che includono, ad esempio, fenoli, tannini, e flavonoidi, e da vitamine che possono svolgere un ruolo protettivo nei confronti del danno ossidativo. Questi agenti antiossidanti possono agire autonomamente o interagendo positivamente tra loro, esercitando in questo modo una protezione reciproca nei confronti dei radicali liberi. I più noti composti antiossidanti naturali sono i polifenoli, di cui i flavonoidi rappresentano la sottoclasse più importante. L’ossidazione comporta un’irritazione e un aumento dell’irritabilità delle mucose, dando il via a sistemi infiammatori complessi a catena, che possono essere evitati o ridotti prevenendo in maniera non immunologica o farmacologica, la reazione iniziale.

OLI ESSENZIALI

Per oli essenziali s’intendono quegli olii che si ottengono da materiale vegetale con procedimenti estrattivi che permettono di concentrare i composti chimici volatili contenuti nella pianta. L’estrazione dell’essenza dalla materia vegetale può avvenire per distillazione in corrente di vapore, per distillazione a secco o attraverso processi meccanici di spremitura a freddo. Nella fase di distillazione l’essenza naturale prodotta dalla pianta viene concentrata sino a 100 volte o più. Le essenze sono prodotte in maniera particolare da alcune famiglie di piante quali le Pinaceae, Myrtaceae, Labiateae, Geraniaceae, Umbelliferae, ecc. Le piante essenziere sono comunemente utilizzate e gli oli essenziali ottenuti per distillazione sono note da tempi antichi agli esperti del settore. Si tratta di miscele di sostanze organiche, per lo più volatili, con odore aromatico caratteristico e in genere piuttosto penetrante.

Alcuni oli essenziali (arancio, limone, menta, ecc.) possono essere impiegati a scopo aromatizzante in virtù del loro gusto gradevole, e conferiscono al prodotto che li contiene una sensazione di freschezza per l’istantanea evaporazione delle sostanze volatili al momento dell’applicazione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

La presente descrizione riguarda quindi una composizione comprendente, come principio attivo, una miscela consistente in:

miele tra il 2,5 e l’85% in peso di detta composizione e

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina tra lo 0 e l’87% in peso di detta composizione per uso nel trattamento della tosse persistente. La dicitura “ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina” sta ad indicare in maniera chiara che la formulazione prevede la presenza di miele in certe proporzioni che potrà essere associato ad ulteriori zuccheri che potranno essere glucosio, saccarosio, fruttosio o una loro miscela, la frase può quindi essere anche sostituita dalla frase “addizionalmente ulteriori glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina” o dalla frase “addizionalmente glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina”.

In letteratura e anche ai fini della presente invenzione, la tosse persistente è come definita in letteratura, e cioè un tipo di tosse che ha una durata superiore ad una settimana-dieci giorni. In particolare, la tosse persistente è una tosse che non presenta diminuzione dei sintomi dopo una settimanadieci giorni, anzi, in molti casi la tosse persistente può avere una durata, normalmente associata ad un incremento dei sintomi, superiore ai dieci giorni, o anche alle due settimane o addirittura alle tre settimane.

I dati sperimentali forniti sotto mostrano che la composizione secondo la presente invenzione è idonea al trattamento della tipologia di tosse persistente e cioè una tosse che presenta una durata superiore ad una settimana-dieci giorni, due settimane o anche oltre tre settimane.

Come spiegato nella parte dello stato della tecnica sopra, la tosse persistente può presentarsi in associazione a infezioni respiratorie delle vie aeree superiori (URTI), come ad esempio infezioni di tipo virale, o può presentarsi anche in associazione a secrezioni mucose intense e post nasal drip.

Tale tipologia di tosse è presente in tutte le fasce d’età ed è particolarmente delicata da trattare in età pediatrica, geriatrica o anche durante la gestazione in quanto le terapie attuali suggeriscono l’utilizzo di cortisonici, antitussivi e/o mucolitici che sono spesso non consigliabili in fasce di pazienti più delicati, e che comunque si sono dimostrati poco efficaci per il trattamento di questo tipo di tosse.

Ad esempio, i farmaci mucolitici aumentano la fluidità del muco con meccanismi di depolimerizzazione dei complessi mucoproteici e degli acidi nucleici. Tagliano i polimeri di mucina scindendo i legami disolfuro e riducendo la viscoelasticità del muco.

Nel 2010 l’Agenzia francese del farmaco ha ritirato la licenza per l’impiego al di sotto dei due anni di età per la carbocisteina e l’acetilcisteina, perché il loro uso era associato a broncorrea paradossa e distress respiratorio acuto nel corso di infezioni respiratorie. Il sistema di farmacovigilanza francese aveva, in pratica, messo in evidenza un aumento dei casi di ostruzione respiratoria e di peggioramento di patologie respiratorie nei bambini di età inferiore a 2 anni trattati con i mucolitici (esattamente il contrario di quello che si sarebbe voluto ottenere con questi farmaci) .

Nel novembre del 2010 con analogo provvedimento L’agenzia Italiana Del Farmaco (AIFA) ha decretato il divieto di utilizzo sotto i 2 anni di età dei principi attivi: acetilcisteina, carbocisteina, ambroxolo, bromexina, sobrerolo, neltenexina, erdosteina e telmesteina.

I farmaci sedativi ad azione centrale (derivati degli oppiacei) inibiscono l’attività del centro della tosse con rischio di depressione respiratoria nel bambino, per questo motivo sono da sempre controindicati sotto i 2 anni. I farmaci sedativi non oppiacei possono avere effetto periferico o misto in dipendenza della loro capacità di superare la barriera ematoencefalica. Un esempio è la dropropizina che ha azione sia centrale che periferica, soppiantata dal suo isomero levogiro, la levo-dropropizina che ha solo azione periferica. I sedativi ad azione periferica agiscono alzando la soglia di eccitabilità dei recettori posti sulla mucosa delle vie respiratorie, quindi tendono ad eliminare il sintomo annullandone anche l’attività fisiologica di clearance delle secrezioni. Questi, sebbene siano indicati anche sotto l’anno di età, non vengono di fatto prescritti se non in situazioni critiche come ad esempio nei rarissimi casi di pertosse.

La composizione secondo l’invenzione, date le sue componenti di origine vegetale e naturale, è invece adatta ad un trattamento che può essere effettuato su pazienti adulti, su pazienti in età adolescenziale, su pazienti in età geriatrica o su pazienti in età pediatrica.

In particolare, uno studio clinico in doppio cieco riportati nella sezione sperimentale, effettuati su pazienti in età pediatrica, mostra l’efficacia della composizione dell’invenzione per il trattamento della tosse persistente nei bambini.

Le componenti sopra descritte presenti nella miscela di principi attivi della composizione secondo l’invenzione sono, come già detto di origine vegetale o comunque naturale.

Tutte le forme di realizzazione sotto descritte si applicano, singolarmente, a ciascuno degli esempi di composizione descritti successivamente.

In una forma di realizzazione dell’invenzione gli antiossidanti potranno essere polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine (da sole o combinate con polifenoli)presenti nella miscela derivano da una o più delle seguenti piante: Helychrisum italicum, Thymus vulgaris, Thymus serpyllum, Sambucus Nigra, Marrubium vulgare, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Salvia officinalis, Echinacea purpurea, Plantago lanceolata, Grindelia robusta e/o da propolis.

In un’altra forma di realizzazione dell’invenzione i polisaccaridi derivano da una o più delle seguenti piante: Plantago lanceolata, Aloe vera, Althaea officinalis, Malva syslvestris, Cetraria islandica, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Echinacea angustufolia, Helychrisum italicum, Salvia officinalis, Grindelia robusta.

In una ulteriore forma di realizzazione, le resine della miscela sopra descritta derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Commiphora myrrha, Boswelia serrata, Pinus mugo, Pinus sylvestris, propoli.

Sempre in una forma di realizzazione, le saponine derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Marrubium vulgare, Poligala senega, Plantago lanceolata.

Infine, il miele presente nella miscela può essere miele d’api e/o miele di melata.

In una forma preferita di realizzazione antiossidanti, polisaccaridi, resine e saponine deriveranno dalle fonti descritte sopra.

Ad esempio, gli antiossidanti potranno essere polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine (da sole o combinate con polifenoli) possono derivare da una o più di Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata, Thymus vulgaris, Sambucus Nigra; i polisaccaridi possono derivare da uno o più di Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Echinacea angustufolia, Thymus vulgaris; le resine possono derivare da una o più di Grindelia robusta, Commiphota myrrha, Boswelia serrata e le saponine possono derivare da una o più di : Grindelia robusta, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra.

Secondo un’altra forma di realizzazione gli antiossidanti potranno essere polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine (da sole o combinate con polifenoli)possono derivare da Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata; i polisaccaridi possono derivare da Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Plantago lanceolata; le resine possono derivare da una o più di Grindelia robusta, e le saponine possono derivare da una o più di : Grindelia robusta e/o Glycyrrhiza glabra.

Le classi di sostanze sopra indicate, che fanno parte della miscela di principi attivi, possono essere presenti nella composizione sotto forma di frazioni di estratti vegetali, o sotto forma di estratti vegetali non frazionati, come ad esempio estratti idroalcolici opzionalmente liofilizzati o loro miscele.

Le frazioni degli estratti vegetali contenenti le classi di sostanze di interesse si possono ottenere con tecniche note all’esperto del settore come precipitazione frazionata in solventi idroalcolici, filtrazioni, ultrafiltrazioni, nanofiltrazioni, passaggi su resine o metodi misti. E’ noto ad esempio il frazionamento delle sostanze fenoliche mediante passaggio su resina adsorbente; la precipitazione frazionata mediante alcol per ottenere frazioni arricchite di polisaccaridi o mediante acqua per ottenere frazioni arricchite di resine.

Per la grindelia possono ad esempio essere utilizzati estratti idroalcolici liofilizzati di sommità fiorite e/o non fiorite, e cioè estremità aeree della pianta che contengono foglie fusti (intesi come rami e non come fusto principale della pianta) e fiori di grindelia o almeno una di queste componenti o, come detto sopra, frazioni di tali estratti in cui sono presenti una o più delle classi di composti sopra riportate (polifenoli, polisaccaridi, resine, saponine). Per l’elicriso, analogamente si possono utilizzare estratti idroalcolici di estremità fiorite e/o non fiorite, tali estratti possono essere liofilizzati. In una forma di realizzazione dell’invenzione si possono utilizzare frazioni di tali estratti che contengano una o più delle classi di sostanze sopra indicate.

Per quanto riguarda la piantaggine, l’estratto può essere un estratto idroalcolico o sue frazioni che contengono una o più delle classi di sostanze sopra indicate, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie fresche e/o essiccate. Del timo si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite fresche e/o essiccate. Per il sambuco si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio bacche fresche e/o essiccate. Per il marrubio si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite fresche e/o essiccate.

Per il verbasco si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite e/o fiori fresche e/o essiccate. Per la liquirizia si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di radici fresche e/o essiccate. Per il tiglio si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di foglie e/o fiori e/o brattee fresche e/o essiccate. Per la salvia si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite fresche e/o essiccate. Per l’echinacea si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite e/o radici fresche e/o essiccate. Per l’aloe si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di gel di aloe (il gel si trova nelle foglie di aloe ). Per l’altea si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di radici fresche e/o essiccate. Per la malva si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio foglie e/o sommità fiorite fresche e/o essiccate. Per il lichene islandico si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio il tallo fresco e/o essiccato. Per il pino si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di germogli e/o gemme e/o giovani coni e/o aghi fresco e/o essiccato. Per la poligala si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte, di qualsiasi parte della pianta, come ad esempio ls radice fresca e/o essiccata. Dell’incenso si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte della oleogommoresina grezza essiccata. Della propoli si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte della oleoresina grezza . Della mirra si può utilizzare un estratto idroalcolico o sue frazioni come sopra descritte della oleogommoresina grezza essiccata.

Secondo l’invenzione il miele, come già detto, può essere miele d’api, miele di melata o una loro combinazione.

� Il miele d’api potrà essere un miele millefiori, un miele di acacia, un miele di tiglio, un miele di fiori d’arancio, un miele di castagno, Miele di acacia (Robinia pseudoacacia)

� Miele di agrumi

� Miele di ailanto

� Miele di carrubo (Ceratonia siliqua)

� Miele di castagno (Castanea sativa)

� Miele di colza (Brassica napus)

� Miele di corbezzolo (Arbutus unedo) (ha la caratteristica di essere amaro)

� Miele di marasca (Prunus mahaleb)

� Miele di edera

� Miele di erica (Erica spp.)

� Miele di eucalipto

� Miele di girasole

� Miele di lavanda

� Miele di leguminose:

o Trifoglio

o Erba medica

o Ginestrino

o Meliloto

o Sulla

� Miele di melata:

o Miele di melata d'abete

o Miele di melata di Metcalfa pruinosa, un rincoto omottero di origine americana

o Miele di melata di nocciolo

o Miele di melata di quercia

o Miele di melo

� Miele di rododendro

� Miele di tarassaco

� Miele di tiglio

� Miele di timo

� Miele di cardo

� Miele di asfodelo

� Miele di zagara

� Miele di bergamotto

� Miele di rosmarino

� Miele di rovo

� Miele di lupinella

� Miele di Manuka

o loro miscele. IL miele inoltre può essere miele pastorizzato e/o, miele filtrato,

Gli zuccheri opzionalmente presenti nella miscela possono essere, in accordo con la definizione sopra, saccarosio, glucosio, fruttosio e possono essere ad esempio zucchero di canna o zucchero di barbabietola o loro miscele.

L’inulina opzionalmente presente può essere inulina derivata da cicoria, ma anche da bardana, tarassaco, enula campana.

La miscela secondo l’invenzione contiene quindi delle classi di componenti funzionali provenienti da piante medicinali e sostanze naturali selezionate sulla base degli effetti meccanico-fisici che sono in grado di esplicare localmente e che sono in grado di intervenire sui meccanismi fisiopatogenetici scatenanti ed auto-mantenenti la tosse.

La tabella sottostante riporta in maniera sintetica ciascuna componente funzionale e l’effetto fisico-meccanico attribuito dagli inventori a tale componente.

Nei paragrafi successivi verranno prese in esame le singole componenti funzionali e la letteratura scientifica ed i test di laboratorio che rendono ragione delle attività a loro attribuite.

Componenti Effetto meccanico-fisico ì

Resine Effetto barriera

Saponine Stimolo meccanico alla espettorazione, riduzione tensione superficiale del muco, fluidificazione diretta delle secrezioni Polisaccaridi barriera protettiva anti-aderente per diversi patogeni, apporto di acqua alle secrezioni

Zuccheri e miele Adesività (viscosità-consistenza), aumento della salivazione e della quota d’acqua delle secrezioni mucose antiossidanti

es:polifenoli,

flavonoidi, Protezione da danno diretto da radicali liberi

vitamine

Gli effetti delle resine sono particolarmente spiccati per uso topico sia direttamente come effetto barriera sia perché permettono agli altri componenti di rimanere adesi più a lungo in contatto sull’epitelio irritato, impedendone un dilavamento veloce da parte della saliva o da altri liquidi, permettendo loro di esplicare più a lungo ed al meglio il loro effetto meccanico-fisico di protezione della mucosa dagli agenti esterni con relativa riduzione indiretta dello stato infiammatorio. Le saponine dal punto di vista chimico-fisico sono caratterizzate dalla particolare proprietà di agire in superficie, che, per la destinazione d’uso delle prime vie respiratorie, portano ad un effetto espettorante ed antitussivo, vista l’idratazione del muco e la promozione che esercitano nella sua espulsione, risultano avere un effetto di tipo mucoregolatore.

Infatti per le loro caratteristiche chimiche le saponine sono in grado di alterare la permeabilità delle membrane cellulari: quando vengono a contatto con la mucosa esplicano una triplice azione :

1. Stimolazione del riflesso dell’espettorazione per irritazione della mucosa,

2. Fluidificazione delle secrezioni per stimolazione della produzione di acqua;

3. Riduzione della tensione superficiale delle secrezioni che facilita il loro distacco dalla mucosa.

La composizione dell’invenzione potrà essere realizzata in qualsiasi forma farmaceutica per uso orale nota nel settore, come ad esempio in forma di capsula, compressa, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione.

Oltre ai principi attivi sopra descritti la composizione dell’invenzione potrà comprendere eccipienti di vario genere, preferibilmente in forma farmaceuticamente accettabile.

Tali eccipienti potranno variare secondo la forma di realizzazione della composizione in base a conoscenze di farmacologia classica note al tecnico del settore.

Gli eccipienti che potranno essere presenti nella composizione potranno essere dolcificanti, umettanti, veicolanti, leganti, diluenti, disgreganti, lubrificanti, glidanti, conservanti, aggreganti, aromi, antiaderenti Detti eccipienti saranno preferibilmente in forma farmacologicamente accettabile. Per la somministrazione orale la composizione potrà essere realizzata in forma di dosaggio unitario giornaliero o di frazioni di dosaggio unitario giornaliero (ad esempio 2, 3, 4, 5, 6, o più capsule, compresse, pastiglie monodosi di granulato o polvere, sciroppo o fluido, o gelatine potranno essere assunti nell’arco della giornata, secondo il giudizio del medico curante), e potranno contenere eccipienti convenzionali inclusi, per esempio, agenti leganti, quali gomme ( gomma adragante, gomma arabica), gelatina animale e polivinilpirrolidone; diluenti quali zucchero, polialcoli (sorbitolo, mannitolo, xylitolo), maltodestrine, sali inorganici (calcio fosfato bibasico, carbonato di Calcio); disgreganti come amido di riso, amido di mais e amido di patata; lubrificanti quali magnesio stearato, polietilenglicoli a diverso peso molecolare; glidanti come silice colloidale; antiaderenti quale ad esempio talco; umettanti quali sodio lauril solfato. A titolo esemplificativo, la composizione può quindi comprendere uno o più eccipienti come ad esempio (non limitativo) una qualsiasi combinazione di uno o più di: conservanti quando presenti scelti tra uno o più di: benzoati, parabeni, sorbati; aggreganti quando presenti sono tra uno o più di: gomme, polimeri naturali e sintetici, zuccheri; aromi quando presenti scelti tra uno o più di: aroma naturale di limone, aroma naturale di arancio dolce, aroma naturale di eucalipto, aroma naturale di mirto, aroma naturale di pesca; umettanti quando presenti scelti tra uno o più di: sodio lauril solfato, esteri del sorbitano; dolcificanti quando presenti scelti tra uno o più di: zucchero di canna, zucchero di barbabietola, fruttosio; veicolanti quando presenti scelti tra uno o più di: acqua, acqua demineralizzata, acqua deionizzata,; leganti quando presenti scelti tra uno o più di: gomme naturali, gomma adragante, gomma arabica, gelatina animale, polivinilpirrolidone;; diluenti quando presenti scelti tra uno o più di: zucchero, polialcoli (sorbitolo, mannitolo, xylitolo) maltodestrine, sali inorganici (calcio fosfato bibasico, carbonato di Calcio); disgreganti quando presenti scelti tra uno o più di: amido di riso, amido di mais, amido di patata; lubrificanti quando presenti scelti tra uno o più di: magnesio stearato, polietilenglicoli; glidanti come silice colloidale; antiaderenti quando presenti come talco Quando la composizione sarà realizzata in forma di compresse queste potranno essere rivestite secondo metodi ben noti nella normale pratica farmaceutica. La composizione potrà essere anche realizzata in forma liquida o semi liquida, sospensione, emulsione, soluzione per somministrazione orale e potrà opzionalmente contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.

La composizione in forma di polvere o granulato potrà essere, ad esempio, pre-dosata in appositi contenitori e pronta all’uso o per ingestione in quanto tale o da risospendere in un opportuno liquido come acqua o tè o altro. Anche in questo caso la composizione potrà contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.

In una forma di realizzazione la composizione come qui descritta, in qualsiasi delle forme di realizzazione sopra indicate, potrà essere in forma di composizione farmaceutica, oppure potrà essere o essere inserita in, in un alimento a fini speciali o in un dispositivo medico.

va bene così, nel brevetto la forma farmaceutica comprende farmaco, dispositivo, non c’entra niente con il regolatorio. La composizione secondo la presente descrizione potrà essere realizzata in forma di composizione farmaceutica oppure di dispositivo medico secondo una qualsiasi delle classi descritte nella Direttiva CEE 93/42 sui dispositivi medici (che comprende anche sostanze e non solo “dispositivi” nel senso “oggetti”).

Nel caso di uno sciroppo possono essere utilizzati, oltre alle componenti attive sopra descritte e uno o più degli agenti precedentemente descritti (conservanti, aggreganti, eccipienti, aromatizzanti ecc.).

Possono inoltre essere realizzate formulazioni per adulti o per bambini

In una particolare forma di realizzazione della presente invenzione quindi, la composizione comprenderà una miscela di principi attivi costituita dai seguenti componenti:

adulti e/o bambini

Antiossidanti (Polifenoli, flavonoidi, vitamine) di

origine vegetale e/o naturale

adulti e/o bambini

polisaccaridi di origine vegetale

resine di origine vegetale e/o naturale

saponine di origine vegetale

miele

opzionalmente ulteriori zuccheri di origine vegetale e/o inulina

In una forma di realizzazione particolare, gli aromi possono essere aromi di limone, arancio dolce, mirto, e limone nelle formulazioni per bambini e aromi di eucalipto, anice stellato, limone.

Sono di seguito riportati alcuni esempi di composizione secondo l’invenzione.

Esempio di composizione 1

Composizione comprendente una miscela di principi attivi che consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra lo 0,1 e il lo 0,25% in peso di detta composizione;

Antiossidanti (di origine vegetale tra lo 0,009 e lo 0,05 % in peso di detta composizione;

resine di origine vegetale tra lo 0,01 e lo 0,05% in peso di detta composizione;

saponine di origine vegetale tra lo 0,0003 e lo 0,001% in peso di detta composizione;

miele tra il 20 e il 35% in peso di detta composizione

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 45 e il 55% in peso di detta composizione

ed uno o più eccipienti, umettanti, veicolanti, leganti, diluenti, disgreganti, lubrificanti, glidanti, conservanti, aggreganti, aromatizzanti, antiaderenti farmaceuticamente accettabili come sopra definiti.

In questo esempio di composizione gli aromatizzanti possono essere ad esempio olio essenziale di mirto, di arancio dolce, di limone o loro miscele. Gli zuccheri aggiunti oltre al miele possono essere saccarosio, fruttosio, glucosio o loro miscele, e il saccarosio può essere presente come zucchero di canna, zucchero di barbabietola o loro miscele.

In una forma di realizzazione particolare questa composizione sarà realizzata in forma liquida, ad esempio come sciroppo, e gli eccipienti possono comprendere o consistere in acqua preferibilmente deionizzata o demineralizzata.

In una forma di realizzazione dell’invenzione gli antiossidanti ( polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine da sole o combinate con polifenoli) presenti nella miscela derivano da una o più delle seguenti piante: Helychrisum italicum, Thymus vulgaris, Thymus serpyllum, Sambucus Nigra, Marrubium vulgare, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Salvia officinalis, Echinacea purpurea, Plantago lanceolata, Grindelia robusta e/o da propoli. In un’altra forma di realizzazione dell’invenzione i polisaccaridi derivano da una o più delle seguenti piante: Plantago lanceolata, Aloe vera, Althaea officinalis, Malva syslvestris, Cetraria islandica, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Echinacea angustufolia, Helychrisum italicum, Salvia officinalis, Grindelia robusta.

In una ulteriore forma di realizzazione, le resine della miscela sopra descritta derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Commiphota myrrha, Boswelia serrata, Pinus mugo, Pinus sylvestris, propoli.

Sempre in una forma di realizzazione, le saponine derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Marrubium vulgare, Poligala senega.

In una forma preferita di realizzazione antiossidanti , polisaccaridi, resine e saponine deriveranno dalle fonti descritte sopra.

Ad esempio, gli antiossidanti ( polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine da sole o combinate con polifenoli)possono derivare da una o più di Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata, Thymus vulgaris, Sambucus Nigra; i polisaccaridi possono derivare da uno o più di Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Echinacea angustufolia, Thymus vulgaris; le resine possono derivare da una o più di Grindelia robusta, Commiphota myrrha, Boswelia serrata e le saponine possono derivare da una o più di : Grindelia robusta, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra.

Secondo un’altra forma di realizzazione gli antiossidanti ( polifenoli, in particolare fenoli, tannini, flavonoidi o una loro miscela o anche vitamine da sole o combinate con polifenoli)possono derivare da uno o più (anche tutti) diHelychrisum italicum, Grindelia robusta, Glycyrrhiza glabra, Plantago lanceolata; i polisaccaridi possono derivare da uno o più (anche tutti) di Helychrisum italicum, Grindelia robusta, Plantago lanceolata; le resine possono derivare da Grindelia robusta, e le saponine possono derivare da una o entrambe di : Grindelia robusta e/o Glycyrrhiza glabra.

Esempio di composizione 2

Composizione comprendente una miscela di principi attivi che consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra il 0,2 e lo 0,7% in peso di detta composizione;

Antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,02e lo 0,1 % in peso di detta composizione;

resine di origine vegetale tra lo 0,04 e lo 0,1% in peso di detta composizione;

saponine di origine vegetale tra lo 0,0009 e lo 0,002% in peso di detta composizione;

miele tra il 75 e l’85% in peso di detta composizione

In questo esempio di composizione gli aromatizzanti possono comprendere o consistere in, ad esempio, olio essenziale di limone, olio essenziale di anice, olio essenziale di eucalipto o loro miscele.

Gli zuccheri in questa formulazione sono rappresentati dai soli zuccheri presenti nel miele e non vi sono ulteriori zuccheri aggiunti.

In una forma di realizzazione particolare questa composizione sarà realizzata in forma liquida, ad esempio come sciroppo, e gli eccipienti possono comprendere o consistere in acqua, preferibilmente deionizzata o demineralizzata.

Le classi di sostanze possono derivare da piante e/o sostanze naturali in ciascuna delle forme di realizzazione descritte sopra per l’esempio 1.

Esempio di composizione 3

Composizione comprendente una miscela di principi attivi che consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra l’1,6 e il 3% in peso di detta composizione;

antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,8 % in peso di detta composizione;

resine di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,8% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,006 e lo 0,02% in peso di detta composizione;

miele tra il 3 e il 5% in peso di detta composizione

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 75 e il 85% in peso di detta composizione

inulina tra l’1,5 e il 2,5% in peso di detta composizione

ed uno o più eccipienti, umettanti, veicolanti, leganti, diluenti, disgreganti, lubrificanti, glidanti, conservanti, aggreganti, aromatizzanti, antiaderenti farmacologicamente accettabili come sopra definiti.

In questo esempio di composizione gli aromatizzanti possono comprendere o consistere in aromi di eucalipto, di menta balsamica, loro oli essenziali o loro miscele.

Gli zuccheri ulteriormente aggiunti, oltre quelli presenti nel miele, possono essere saccarosio, fruttosio, glucosio o loro miscele, e il saccarosio può essere presente come zucchero di canna, zucchero di barbabietola o loro miscele.

L’inulina può essere inulina estratta da cicoria, ma anche da bardana, tarassaco, enula campana o loro miscele.

In una forma di realizzazione particolare questa composizione sarà realizzata in forma solida, ad esempio come granulato, e gli eccipienti possono comprendere gomme come ad esempio gomme naturali, gomma adragante, gomma arabica o loro miscele.

Esempio di composizione 4

Composizione comprendente una miscela di principi attivi che consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra l’ 1,2 e il 2,5% in peso di detta composizione;

antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,6 % in peso di detta composizione;

resine di origine vegetale tra lo 0,3 e l’1% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,007 e lo 0,02% in peso di detta composizione;

miele tra il 5 e l’8% in peso di detta composizione e

ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 70 e il 80% in peso di detta composizione e

inulina tra il 3,5 e il 4,5% in peso di detta composizione (la percentuale in formula è 4%)

Gli ulteriori zuccheri (quindi aggiunti oltre al miele) possono essere saccarosio, fruttosio, glucosio o loro miscele, e il saccarosio può essere presente come zucchero di canna, zucchero di barbabietola o loro miscele.

In una forma di realizzazione particolare questa composizione sarà realizzata in forma solida, ad esempio come tavolette o compresse, e gli eccipienti possono comprendere gomme come ad esempio gomme naturali, gomma adragante, gomma arabica o loro miscele.

In tutti gli esempi sopra gli eccipienti sono qb. per arrivare ad un 100% di peso.

L’esperto del settore, sulla base degli insegnamenti forniti nella presente descrizione saprà realizzare altre composizioni che rientrano nell’ambito della presente invenzione senza particolare difficoltà o uso di attività inventiva.

E’ anche oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione della composizione in qualsiasi forma di realizzazione qui descritta in cui estratti di piantaggine, estratti di grindelia ed estratti di elicriso sono miscelati tra loro e con miele e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili come sopra definiti.

Infine, è oggetto dell’invenzione un metodo terapeutico per il trattamento della tosse persistente come sopra definito comprendente la somministrazione di dosi terapeuticamente efficaci della composizione dell’invenzione a pazienti.

I dosaggi giornalieri potranno essere tra i 5 e i 10 ml di composizione in forma liquida (esempio di composizione 1 o 2) una, due, tre o quattro volte al giorno, oppure 2, 3 o 4 tavolette al giorno (ciascuna tavoletta può pesare tra 1 e 2 grammi, ad esempio 1,5 grammi, oppure 1, 2, o 3 bustine di granulato al giorno (ciascuna bustina può pesare tra 1,5 e 3,5 grammi, ad esempio 2 grammi).

Test pre-clinici e studi clinici sotto riportati hanno confermato l’efficacia della composizione dell’invenzione nel trattamento della tosse persistente.

L’efficacia della composizione e il possibile meccanismo d’azione della stessa sono stati esaminati con test pre-clinici e studi clinici: test per la muco-adesione, effetto barriera-protezione, test di protezione da stimoli tussigeni standardizzati.

Sono state indagate le proprietà adesive e di “effetto barriera” del prodotto, per confermare l’ipotesi che un’azione meccanico fisica di protezione della mucosa dagli stimoli irritativi di agenti esterni o interni irritanti riduce la produzione di mediatori dell’infiammazione ed è efficace nel trattamento della tosse persistente.

Per validare la teoria degli inventori, secondo la quale un effetto di protezione meccanica poteva essere efficace nella cura della tosse persistente è stata verificata la capacità di aderire temporaneamente di esplicare un effetto barriera della composizione.

E’ stata quindi valutata la resistenza dello strato mucoadesivo, formatosi per interazione tra i componenti della composizione e le cellule mucosali. I risultati ottenuti hanno evidenziato un’interessante capacità della composizione di rimanere bioadesa alle mucose. Quando la composizione è stata sottoposta a lavaggio con saliva artificiale, il processo di bioadesione è persistito per un’ora. Dai test effettuati la composizione mostra quindi di possedere un buon potere muco adesivo sia puro (non diluito), sia quando diluito 1:2 e 1:5.

Si è scelto di usare la composizione anche in forma diluita per simulare il processo di lavaggio che esso può subire ad opera della saliva e durante la deglutizione. La composizione diluita 1:2 permane sulla mucosa orale sperimentale per un tempo sufficiente a garantire protezione.

Anche a una diluizione estrema (1:5), praticamente impossibile a verificarsi ad opera della normale salivazione, è stata osservata una percentuale ragguardevole di capacità di adesione. Sulla base del calo della muco adesione registrato tra le diverse registrazioni è legittimo ritenere che l’adesione del prodotto alla mucosa si protragga per circa 60 minuti, per dose assunta.

Il risultati ottenuti sul test di muco adesione permettono di affermare che la composizione dell’invenzione, è in grado di limitare l’esposizione della mucosa ad agenti irritanti e, sempre per la sua attività filmogena, limita anche la disidratazione della mucosa, esplicando un effetto antinfiammatorio locale di tipo non farmacologico.

Sempre per verificare il meccanismo d’azione della composizione, è stata saggiata la sua capacità, filmogena protettiva, rispetto a un agente irritante classico, il lipopolisaccaride (LPS), componente importante della membrana esterna dei batteri Gram negativi, secondo un classico modello di induzione infiammatoria. Il test aveva lo scopo di evidenziare l’effettiva capacità della composizione di limitare il contatto tra la mucosa e gli agenti esterni irritanti. Per valutare l’azione protettiva della composizione nei confronti dell’antigene LPS è stata misurata la produzione di Interleuchina 6 e Interleuchina 8 (IL-6 e IL-8) quale conseguenza del contatto tra uno strato di cellule (fibroblasti) e il LPS. La IL-6 è più specifica per questo tipo di attacco, quindi la sua inibizione rappresenta la diretta misura dell’effetto barriera. I risultati dello studio hanno dimostrato una riduzione significativa della produzione di IL-6 e IL-8 dovuta al fatto che la composizione si è interposta tra la cellule e l’agente stimolante comportando la riduzione della produzione dei due mediatori dell’infiammazione e esercitando quindi un’azione antinfiammatoria indiretta (per effetto barriera).

La dimostrazione che la composizione ha un’azione di protezione nei confronti di questo antigene permette, viste dimensioni del lipopolisaccaride (LPS), di affermare che il prodotto può esplicare un’azione barriera anche nei confronti di altri antigeni e agenti irritanti quali polvere, smog, pollini.

Per saggiare in vivo l’efficacia protettiva contro gli stimoli irritativi della composizione è stato condotto un test sperimentale di induzione della tosse con un irritante presso l’Università di Milano.

Lo studio, eseguito su topi, aveva l’obiettivo di verificare il potere protettivo della composizione su mucosa sottoposta a stimoli irritanti noti per la capacità di stimolare la tosse, quali la capsaicina, osservando nel contempo la suscettibilità della mucosa ai diversi stimoli irritanti. L’azione della composizione è stata raffrontata a quella di due comuni sostanze ad effetto sedativo centrale (codeina e destrometorfano), al miele puro e a un placebo.

L’analisi dei risultati dei test ha confermato l’azione protettiva della composizione e la sua capacità di ridurre la suscettibilità di base della mucosa a stimoli irritativi acuti. La protezione, e la riduzione della sensibilità allo stimolo tussivo si manifesta sia immediatamente dopo la somministrazione, trattamento “in acuto” sia nel trattamento continuato “continuativo”.

L’azione antitussiva della composizione è stata quasi altrettanto efficace e significativa di quella dei due farmaci sedativi sia nel trattamento “in acuto” sia in quello “continuativo” e superiore a quella del miele e del placebo in maniera statisticamente significativa (p<0,001), in entrambi i trattamenti. L’effetto non sembra essere dose dipendente. La migliore performance della composizione rispetto al miele, che pure è uno dei suoi componenti principali, trova una spiegazione nel sinergismo d’azione tra le varie componenti.

È stato condotto uno studio clinico su pazienti multicentrico randomizzato in doppio cieco contro placebo per verificare l’efficacia della composizione dell’invenzione sulla tosse acuta persistente (da 1 a 3 settimane) approvato dai comitati etico dell’azienda ospedalierouniversitaria di Udine e secondo le direttive:

1. Dichiarazione di Helsinki riguardo la ricerca medica nell’uomo ('Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Patients', Helsinki 1964, amended Tokyo 1975, Venice 1983, Hong Kong 1989, Somerset West, 1996, Edinburgh, 2000, Washington, 2002, Tokyo, 2004, Seul,2008).

2. UNI EN ISO 14155-1:2009

3. UNI EN ISO 14155-2:2009

4. UNI EN ISO 14155:2012.

Nello studio sono stati arruolati 102 bambini (età compresa tra 3 e 6 anni per i quali era stato ricevuto il consenso informato da parte dei genitori) che presentavano tosse da almeno una settimana. Di questi bambini 51 hanno ricevuto il prodotto e 51 hanno ricevuto il placebo (5 ml per 4 volte al giorno). La rilevazione dei parametri diurni e notturni secondo questionario Chung adattato è stata effettuata sia mediante visita medica specialistica del medico che mediante la compilazione di un diario giornaliero da parte del genitore, ai tempi T0, T4 e T8.

Per quanto riguarda le analisi intergruppo dei bambini trattati con la composizione dell’invenzione, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nello score della tosse notturna al tempo t4 (p=0.03). L’analisi intra gruppo nella popolazione ITT ha rilevato una differenza statisticamente significativa nello score della tosse diurna (t0 vs t4: p = 0.04, t4 vs t8: p =0.01 e t0 vs t8: p =0.001), confermando come il prodotto in studio sia efficace ai tempi t4 e t8, quindi ai giorni 4 e 8 dall’inizio del trattamento. Questo risultato conferma l'efficacia della composizione, considerando che venivano trattati bambini risultati affetti da tosse persistente per almeno 7 giorni, che, come noto, è in genere di più difficile risoluzione. Per quanto riguarda le analisi intergruppo dei bambini trattati con la composizione dell’invenzione, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nello score della tosse notturna al tempo t4 (t0 vs t4: =0.03) e nel raffronto dei tempi t4 vs t8 (p =0.05) e t0 vs t8 (p =0.005). Visto il disturbo che la tosse notturna causa al bambino, e la difficoltà che in genere si riscontra nel trattamento di questo sintomo, il risultato ottenuto con la composizione dell’invenzione dopo appena 4 giorni di trattamento è decisamente importante. Considerando invece l’analisi intragruppo per il placebo nella popolazione ITT si può notare che il placebo non ha mostrato alcuna efficacia statisticamente significativa agli endpoints: t0 vs t4 (diurna; p-value = 0.3) and t0 vs t4 (notturna ; p-value = 0.2).

Si può concludere affermando che fin dalla prima visita di controllo (T4 del trattamento) è stata osservata una differenza di efficacia statisticamente significativa per lo score notturno della tosse tra i bambini trattati con la composizione dell’invenzione e quelli trattati con placebo. La differenza di efficacia statisticamente significativa è stata dimostrata nei punteggi notturni e diurni nel gruppo trattamento, rispetto alla visita iniziale (T0). Il gruppo placebo non ha invece raggiunto un miglioramento significativo il giorno 4, rispetto alla visita iniziale (T0). La diminuzione della tosse a t4 nel gruppo in trattamento con la composizione dell’invenzione conferma che il ruolo protettivo del prodotto favorisce la risoluzione del sintomo, in tempi relativamente brevi. Questo effetto è particolarmente evidente e interessante sulla tosse notturna perché permette al bambino di riposare meglio.

È importante sottolineare inoltre che i bambini dello studio al momento dell’arruolamento presentavano tosse già da una settimana. Rientravano quindi in quel 50% di bambini che secondo Hay e Wilson (referenza già citata) non hanno migliorato spontaneamente nell'arco dei primi due giorni di malattia e stanno quindi sviluppando una tosse persistente. Alla luce di questi risultati positivi e del raffronto con quanto ottenuto con il placebo il risultato ottenuto, rispetto al placebo, indica che la composizione può essere specificamente utilizzata per il trattamento della tosse acuta persistente, e risulta essere efficace già dai primi giorni di trattamento.

Una lettura complessiva dei risultati dello studio permette di evidenziare una efficacia significativa della composizione dell’invenzione nel lenire la tosse acuta e persistente e in particolare quella notturna almeno sin dal 4° giorno di trattamento (giorno del primo controllo clinico dopo l'inserimento nello studio). Per quanto detto a proposito del disturbo e della sofferenza che la tosse, in particolare quella notturna e persistente, può causare in un bambino e nella sua famiglia è inoltre fondamentale sottolineare che la composizione non presenta problemi di sicurezza e può contribuire a migliorare la condizione di salute e la qualità di vita del bambino

In conclusione si può affermare che la composizione dell’invenzione rappresenta un metodo innovativo di approccio alla tosse persistente, ad esempio quella che accompagna le URTI, e che è stata dimostrata l’efficacia anche su una popolazione di bambini, con tosse persistente da oltre una settimana.

L’efficacia delle azioni è comprovata da studi pre-clinici in vivo sull’animale ed ex vivo e clinici sul bambino. Complessivamente questi studi hanno confermato l’efficacia significativa della composizione nel lenire stimoli irritativi intensi (aerosol di capsaicina) sia nel trattamento in acuto (1 sola dose 30 minuti prima di applicare lo stimolo irritativo) sia nel trattamento continuativo (2 dosi al giorno per 3 giorni consecutivi prima di applicare lo stimolo irritativo). Si è osservato inoltre che la capacità della composizione di proteggere dagli stimoli irritativi si protrae nel tempo, infatti sia nel trattamento “in acuto” sia in quello “continuativo” si è osservato che la composizione riduceva i colpi di tosse in maniera statisticamente significativa anche a distanza di 30 minuti dall’applicazione dello stimolo irritativo. Gli effetti della composizione sono sempre stati superiori a quelli del miele, rinforzando l’ipotesi che la reale efficacia del prodotto poggi sulla sinergia d’azione della miscela di complessi molecolari naturali che compongono la composizione.

Gli studi pre-clinici hanno anche confermato le proprietà di muco adesione e l’effetto barriera della composizione che erano ritenuti entrambi fondamentali dagli inventori per contrastare i meccanismi eziopatogenetici della tosse persistente.

Lo studio clinico nel bambino ha evidenziato che la composizione è più efficace del placebo, in maniera statisticamente significativa (p<0,005), nel lenire la tosse notturna del bambino al 4° giorno di trattamento. La tosse notturna è il sintomo più fastidioso e difficile da sopportare per il bambino e per i genitori e causa significativi disturbi della qualità della vita di entrambi. La composizione ha una maggiore efficacia rispetto al placebo anche nel lenire la tosse diurna del bambino, che persiste oltre i 7 giorni, già dal 4° giorno di somministrazione.

Per quanto riguarda i problemi della sicurezza giova ricordare che la composizione è risultata non irritante per la mucosa orale, non sensibilizzante, non citotossiche e non tossiche per assunzione orale a concentrazioni > 2000 mg/kg.

Nessuna delle classi di sostanze contenute nel prodotto (resine, polisaccaridi, zuccheri del miele, saponine e sostanze antiossidanti come sopra definito hanno effetti sull’apparato respiratorio che possano in qualche modo destare preoccupazione. Il meccanismo di azione di tipo meccanico-fisico e l’effetto di facilitazione dell’espettorazione senza alterazione della struttura del muco, non fa in alcun modo temere effetti avversi del tipo di quelli osservati con i farmaci.

I seguenti esempi riportano possibili forme di realizzazione dell’invenzione, ritenute tra le migliori forme di realizzazione e sono da considerarsi una indicazione per l’esperto del settore ai fini della ripetibilità dell’invenzione senza essere tuttavia in alcun modo vincolanti. L’esperto del settore, sulla base degli insegnamenti qui forniti potrà realizzare altre composizioni contemplate dalla presente invenzione senza necessità di particolare attività di ricerca o inventiva.

ESEMPI SPERIMENTALI

Gli esempi sotto riportati sono stati realizzati con gli esempi di composizione 1-4 sopra descritti.

Il test su bambini è stato realizzato con l’esempio di composizione 1 in quanto più idoneo ai bambini per il sapore.

1. Test pre-clinici sulla tosse

Per saggiare l’efficacia in vivo del prodotto è stato condotto un test tramite induzione della tosse con un irritante.

È stato eseguito uno studio su topi per verificare il potere protettivo della miscela dell’invenzione nei confronti di stimoli tussivi irritanti, quali la capsaicina, e quindi verificare la suscettibilità della mucosa agli stimoli irritanti.

Secondo un test descritto da Kamei et al nel 2003 topi femmine (CD-1) sono state divise in maniera casuale nei sette gruppi sotto riportati; ogni gruppo era costituito da 5 topi.

La verifica del potere antitussivo dei campioni è stata condotta sia in acuto, somministrando i prodotti saggiati 30 minuti prima dello stimolo tussivo, sia in modo “continuativo”, somministrando i prodotti saggiati due volte al giorno per tre giorni e inducendo lo stimolo tussivo 4 ore dopo l’ultima somministrazione.

Ciascuno dei 7 gruppi di topi è stato prima sottoposto al trattamento in acuto e poi a quello continuativo:

� La somministrazione in acuto del prodotto saggiato (cioè 30 minuti prima dello stimolo tussivo) è stata effettuata al fine di mettere in evidenza l’efficacia protettiva dello stesso rispetto ad uno stimolo irritante.

� La somministrazione continuativa del prodotto, con applicazione dello stimolo tussivo 4 ore dopo l’ultima somministrazione (ben oltre il tempo di permanenza dello stesso a livello della mucosa), permette di verificare l’efficacia del prodotto saggiato nel proteggere una mucosa normalmente esposta a stimoli ambientali irritativi o disidratanti, diminuendone la suscettibilità di base a stimoli irritativi acuti.

I risultati permettono un paragone di efficacia tra i prodotti saggiati indipendentemente dal loro meccanismo d’azione meccanismo d’azione. Si ricorda infatti la codeina e il destrometorfano svolgono un’azione a livello centrale, mentre il miele e i componenti della miscela dell’invenzione non hanno tale azione.

Il prodotti saggiati sono stati applicati con sondino all’imboccatura del faringe, per permettere ai campioni esercitanti una azione protettiva di aderire all’epitelio che ne ricopre le pareti.

Trattamento in acuto: somministrazione del prodotto saggiato 30 minuti prima dello stimolo tussivo e conta dei colpi di tosse immediatamente e 30 minuti dopo la fine dello stimolo.

Gruppi (5 topi/gruppo). Trattamento per topo.

1. Senza trattamento protettivo

2. deidrocodeina rodanato 8 microgrammi

3. Composizione dell’invenzione in formulazione liquida 50 microlitri 4. Composizione dell’invenzione in formulazione liquida 100 microlitri 5. ABO/BRO (prodotto a base di destrometorfano) 50 microlitri 6. Miele 100 microlitri

7. Placebo 100 microlitri

Il test è stato condotto in due periodi.

Trattamento continuativo: somministrazione del prodotto 2 volte al giorno per un totale di 100 microlitri/die e somministrazione dello stimolo tussivo 4 ore dopo l’ultima somministrazione di prodotto, il giorno 3.

Gruppi (5 topi/gruppo). Trattamento per topo

1. Senza trattamento protettivo

2. deidrocodeina rodanato 8 microgrammi

3. Miscela dell’invenzione in formulazione liquida 25 microlitri bis die 4. Miscela dell’invenzione in formulazione liquida 50microlitri bis die 5. ABO/BRO (prodotto a base di destrometorfano) 24 microlitri bis die 6. Miele 50 microlitri bis die

7. Placebo 50 microlitri bis die

Induzione della tosse

Gli animali sono stati trattati con Capsaicina (Sigma-Aldrich) 45 μM (30 μg/ml in 10% alcol in soluzione salina), somministrata per 3 minuti tramite aerosol. La conta dei colpi di tosse è avvenuta con uno stetoscopio neonatale (Quirumed S.L.)

Per permettere il contatto dei prodotti con la mucosa orale, i prodotti sono stati somministrati attraverso un sondino a livello della faringe.

I campioni sono stati somministrati puri, mentre il miele, troppo denso, il miele è stato diluito 1:3 per ovviare alla sua densità.

Risultati

Di seguito si riportano i risultati che confermano il carattere protettivo della composizione dell’invenzione. La protezione, e la riduzione della sensibilità allo stimolo tussivo si manifesta sia immediatamente dopo la somministrazione che nel trattamento continuativo di tre giorni.

Trattamento in acuto

Dopo un minuto dall’aerosol si osserva prima di tutto l’effetto della capsaicina quale induttore della tosse, poi l’efficacia della codeina e del destrometorfano nel sopprimere la tosse, per il noto meccanismo di tipo centrale. Si nota inoltre l’effetto antitussivo di della miscela dell’invenzione, che aumenta leggermente con la dose (50 microlitri della miscela dell’invenzione riducono la tosse del 35% mentre 100 microlitri la riducono del 46%), probabilmente dovuto ad una non saturazione dei siti di adesione della dose minore, e quindi una maggiore protezione esplicata dalla dose maggiore. Entrambi i risultati sono all’interno della medesima significatività statistica. E’ importante osservare che si riscontra l’attività del miele, noto protettivo della gola, ha mostrato un’azione protettiva nei confronti dello stimolo tussivo anche se in misura minore rispetto alla miscela dell’invenzione. Tale risultato dimostra che l’azione benefica della miscela dell’invenzione è legata alla sinergia protettiva dei componenti presenti e non solo all’azione del miele.

Il placebo non ha mostrato alcun effetto.

I risultati sono riportati nelle figure 2 e 3.

Dopo 30 minuti dalla somministrazione in acuto di capsaicina si osserva che: la tosse diminuisce anche nel gruppo non trattato con alcun campione, si nota inoltre che il miele perde efficacia, che la miscela dell’invenzione mantiene la sua efficacia e si evidenzia anche una maggiore efficacia della somministrazione a dose maggiore, come se una quantità in più di prodotto fosse in grado di esplicare un migliore effetto protettivo. Gli agenti ad azione centrale mantengono sostanzialmente invariata la loro efficacia. Per l’interpretazione dei risultati rispetto alla misurazione dopo un minuto (riduzione del numero dei colpi di tosse) va tenuta in considerazione la riduzione degli stimoli irritativi sulla gola dovuta all’aumento delle secrezioni della faringee e dei tessuti vicini. ABO/BRO è un prodotto a base di destrometorfano.

L’effetto della miscela dell’invenzione si protrae nel tempo mentre l’effetto del miele si esaurisce entro i 30 minuti, a dimostrazione della sinergia tra il miele e gli altri componenti del prodotto.

I risultati sono riportati nelle figure 4 e 5.

Nel trattamento continuativo, si è osservato prima di tutto, l’effetto sulla tosse non si è modificato rispetto all’acuto: la media dei topi che non hanno preso trattamento hanno la stessa risposta che tre giorni prima.

Visto lo stimolo della capsaicina 4 ore dopo l’ultima assunzione di campioni, si vede l’effetto protettivo della miscela dell’invenzione, che rimane equiparabile alla somministrazione in acuto. Perdono lievemente di efficacia la codeina e ABO/BRO 50, probabilmente per la minore presenza sul sito d’azione in virtù della farmacocinetica. Il miele e il placebo mantengono le prestazioni viste in acuto.

I risultati sono riportati nelle figure 6 e 7.

In figura 8 è riportata la risposta nel trattamento continuativo dopo 30 minuti dalla capsaicina,. Come si vede dalla figura, l’esperimento ha mostrato un andamento simile al trattamento in acuto: La tosse diminuisce fisiologicamente, il miele perde l’efficacia, i prodotti ad azione centrale mantengono essenzialmente l’efficacia vista 30 minuti prima, la miscela dell’invenzione ha le prestazioni migliori, probabilmente per la protezione di base della mucosa, che le permette di modulare positivamente la sua sensibilità agli stimoli irritanti. In questo caso si vede una maggiore efficacia delle dosi maggiori, probabilmente dovute ad una maggiore presenza del prodotto nel tempo sulla mucosa, che riesce così ad esplicare un maggiore effetto protettivo.

2. Test di muco adesione

Per verificare il meccanismo d’azione alla base dell’efficacia della miscela dell’invenzione sono stati condotti test in vitro sulle proprietà adesive e barriera del prodotto, in modo da verificare l’utilità di quanto riportato in letteratura sull’importanza di proteggere – in clinica – la gola da agenti esterni o interni irritanti (tra gli agenti irritanti interni si ritrova, ad esempio, il post nasal drip che causa tosse di tipo persistente).

Sono qui riassunti i risultati dei test che sono meglio descritti in seguito. � Il prodotto mostra un buon potere muco adesivo sia non diluito, sia a diluizione 1:2 e a diluizione 1:5.

� Inoltre, il prodotto mostra una buona durata della muco adesione. I test sono stati condotti secondo uno specifico modello sperimentale, che si basa sui meccanismi specifici della muco adesione sotto descritto in dettaglio;

L’effetto mucoadesivo di un prodotto, che contribuisce alla formazione della pellicola protettiva sulle mucose, può essere valutato mediante opportuni modelli in vitro. Il modello impiegato dimostra che la mucoadesività di prodotti destinati al trattamento delle mucose può essere determinata mediante la valutazione della percentuale di inibizione del legame lectinaglicoproteina. Inizialmente le cellule mucosali buccali vengono trattate con lectina biotinilata (Con-A), proteina contenuta in alcune leguminacee (Canavalia ensiformis) che presenta una elevata affinità per i residui 15 glucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana. In tal modo i siti delle glicoproteine delle membrane mucosali risulteranno tutti impegnati con la lectina biotinilata (trattata con biotina, cioè vitamina H). Le cellule, trattate con lectina biotinilata, vengono addizionate di streptavidina perossidasi in modo che, grazie all’elevata affinità tra biotina e spreptavidina, si formi il complesso proteina-glucosiolectina-biotinastreptavidina perossidasi. A questo punto le cellule vengono lavate ed il complesso proteina-glucosio-lectina5 biotina-streptavidina perossidasi viene quantificato, valutando l’attività della perossidasi, mediante la reazione di ossidazione dell’orto-fenilendiammina (valutazione colorimetrica). Infatti il complesso proteina-glucosio-lectina-biotinastreptavidina-perossidasi catalizzerà la reazione di ossidazione:.

H2O2

O-fenildiamina 2,3-diaminofenazina (gialla)

Strep.perox.

L’intensita della colorazione giallo-arancio della soluzione (misurata con spettrofotometro a λ=450 nm) e proporzionale alla quantita di legami glicoproteina lectina e quindi alla quantita di siti disponibili (glicoproteine) per la muco adesione Il valore di assorbanza così determinato costituisce il “controllo”.

Nella determinazione della mucoadesività di un prodotto, le cellule vengono trattate preventivamente con questo (incubazione a 30°C per 15 minuti prima del trattamento con lectina). Se il prodotto in esame contiene sostanze mucoadesive, queste si legheranno ai sitiglucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana. Nella fase successiva, aggiungendo la sequenza di lectina biotinilata, streptavidina perossidasi e orto-fenilendiammina si otterrà, rispetto al controllo, una colorazione di minore intensità e ciò in quanto una parte dei siti glucosidici disponibili per il legame con la Con-A sono già stati impegnati dalle sostanze mucoadesive presenti nel prodotto da testare. Infatti il legame iniziale tra le sostanze mucoadesive, contenute nel prodotto da testare, ed i siti glucosidici pregiudica in parte la successiva coniugazione della Con-A con il complesso streptavidina perossidasi ed il conseguente sviluppo di colore dopo l’aggiunta di acqua ossigenata.

La diminuzione del valore di assorbanza risulta proporzionale alla capacità delle sostanze in esame di “mucoaderire” alle cellule mucosali. La capacità mucoadesiva viene espressa come percentuale di inibizione del legame glicoproteina-lectina, che rispecchia la percentuale di siti mucosali occupati dal prodotto secondo l’equazione:

Percentuale di mucoadesione del prodotto = (1 – abs campione/abs controllo) x 100

Inoltre, oltre alla capacità mucoadesiva, viene valutata anche la resistenza dello strato mucoadesivo all’azione della soluzione salivare con cui viene a contatto. A tale scopo, in una seconda fase della sperimentazione, è stata valutata la resistenza nel tempo (0,5-2h) della mucoadesività del prodotto dopo esposizione ad un flusso continuo di soluzione salivare artificiale. Per eseguire questo test è stato impiegato un sistema di Franz cells, in genere utilizzate nella valutazione del processo di assorbimento percutaneo di una sostanza o per lo studio di altri processi di permeazione attraverso membrane naturali o artificiali.

Nell’esperimento le colture cellulari buccali sono state deposte nel donor e sono state trattate con il prodotto tal quale, diluito 1:2 (diluizione verosimilmente più vicina alle reali condizioni che si potrebbero verificare in vivo) e diluito 1:5. Il donor quindi è stato alimentato con un flusso continuo (2 ml/min.) di soluzione salivare artificiale, mediante una pompa peristaltica. Alla base del donor, nella zona di separazione con il receptor, è stata posta una membrana di acetato di cellulosa in grado di consentire il deflusso della soluzione salivare dal donor al receptor, ritenendo nel donor le cellule mucosali. Il flusso salivare attraverso le cellule mucosali trattate con il prodotto in esame è stato interrotto regolarmente dopo 0,5, 1, 2 ore e le cellule del donor trasferite in apposita provetta per la valutazione della muco adesività.

Alla luce dei risultati ottenuti, è possibile affermare che il prodotto, dimostrando di possedere una buona e resistente mucoadesività, possa essere in grado di svolgere un interessante ruolo protettivo nei confronti delle cellule mucosali del tratto orale.

Al fine di mimare la naturale diluizione di uno sciroppo nella cavità orale, i test di mucoadesività sono stati realizzati su prodotto diluito 1:2, per maggiore completezza è stata saggiata anche la mucoadesività del prodotto diluito 1:5. La Percentuale di mucoadesività del prodotto diluito (1:2 e 1:5) nei confronti delle

5 cellule buccali umane è riportata in figura 9. La resistenza dello strato mucoadesivo ottenuto con il prodotto diluito 1:2 a differenti tempi 0,5 h 1 h e 2h nei confronti di una soluzione salivare simulata (sol. fisiologica di NaCl 0.9%) è mostrata in figura 10.

La diluizione del prodotto ha lo scopo di mimare il “lavaggio” subìto ad opera della deglutizione.

Si riportano anche i tempi di permanenza del prodotto diluito 1:2, sulla mucosa orale sperimentale, da cui si evince una protezione di circa un’ora esplicata sulla mucosa.

I dati ottenuti, quindi, mostrano (vedere figura 9 e 10) che la miscela dell’invenzione, avente un meccanismo d’azione non farmacologico, immunologico o metabolico, limita l’esposizione della mucosa agli agenti irritanti e, grazie alla sua attività filmogena, limita anche la disidratazione della mucosa, esplicando un effetto antinfiammatorio locale di tipo non farmacologico.

La figura 9 mostra la muco adesività della miscela dell’invenzione sulla mucosa orale a diverse diluizioni, la misurazione mostra la percentuale di adesione della miscela in forma liquida (sciroppo) ai siti di legame della mucosa orale in funzione della diluizione del prodotto.

La figura 10 mostra la resistenza della muco adesione al lavaggio con saliva simulata.

3. Test di protezione “effetto barriera”

Sempre per verificare il meccanismo d’azione del prodotto, è stata saggiata la capacità, filmogena protettiva del prodotto, rispetto ad un agente irritante classico, la membrana di lipopolisaccaride (LPS), classico modello di induzione infiammatoria.

Tale test mira ad evidenziare l’effettiva capacità del prodotto di limitare il contatto tra la mucosa e gli agenti esterni irritanti. Quale agente irritante (infettivo in questo caso) è stato preso una porzione di lipopolisaccaride della membrana cellulare di Escherichia coli. Le dimensioni del lipopolisaccaride (LPS) sono tali da poter considerare la barriera utile per polvere, smog, pollini ecc…

In sintesi i risultati mostrano

� una diminuzione della produzione di IL6 e

� una diminuzione della produzione di IL8 per contrapposizione al contatto tra agente provocante e cellule.

Più in dettaglio, è stata misurata la produzione di IL6 e IL8 quale conseguenza del contatto tra uno strato di cellule (fibroblasti) e il LPS. La IL6 è più specifica per questo tipo di attacco, quindi l’inibizione della IL6 è la diretta misura dell’effetto barriera.

I risultati, eseguiti contro negativo, mostrano che la presenza della miscela dell’invenzione su una membrana posta al di sopra delle cellule, diminuisce la produzione di IL6 (prodotta dalle cellule in seguito a specifica stimolazione). Questo indica che la miscela esercita un effetto barriera che impedisce in parte il passaggio dell’agente irritante attraverso la membrana.

In maniera minore, è inibita anche la produzione di IL8, citochina sempre presente nelle cellule perché prodotta costitutivamente. Proprio per questa sua preesistenza nelle cellule, una inibizione di IL8, anche di entità minore, mostra che il prodotto esercita un effetto barriera rispetto al LPS.

La figura 11 mostra l’effetto protettivo della miscela mediante formazione di un film barriera misurato nell’esperimento.

L’esperimento ha mostrato che l’azione del campione produce un’inibizione del rilascio di IL6 pari al 22,2% alla concentrazione di 2,5 μg/ml di LPS e del 13,4% delle IL8.

La differenza di tali diverse inibizioni dipende, come detto sopra, dal diverso ruolo delle interleuchine in vivo.

Si conferma quindi l’effetto barriera del prodotto. La certezza che una tale riduzione nella produzione di citochine sia dovuta ad un effetto barriera e non ad un’azione antinfiammatoria diretta del campione, è data dal controllo interno, dove l’ordine con cui le cellule sono esposte all’LPS ed al campione è invertito rispetto all’esperimento barriera. In questo controllo il prodotto viene posto sopra la membrana ad effettuare la barriera dopo stimolazione con LPS. In tale condizione non esercita alcuna riduzione sulle interleuchine, mostrando che il test evidenzia un effetto barriera e non un contatto antinfiammatorio diretto.

Si può quindi affermare che l’efficacia barriera del campione in base all’assenza di risposta cellulare conseguente alla minore concentrazione dell’allergene LPS dopo esposizione.

3. Studio clinico sul bambino: Studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, verso placebo per valutare l’efficacia e la tollerabilità della composizione dell’invenzione nella tosse persistente del bambino

È stato condotto uno studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco contro placebo per verificare l’efficacia della miscela dell’invenzione nella tosse persistente (da 1 a 3 settimane).

Nello studio sono stati arruolati 102 bambini (età compresa tra 3 e 6 anni) che presentavano tosse da almeno una settimana. Di questi bambini 51 hanno ricevuto il prodotto e 51 il placebo (5 ml per 4 volte al giorno). La rilevazione dei parametri diurni e notturni secondo questionario è stata effettuata sia mediante visita medica specialistica che mediante la compilazione di un diario giornaliero da parte del genitore, ai tempi T0, T4 e T8.

Criteri di inclusione

-tosse acuta da 1 a 3 settimane

-consenso informato scritto da parte di genitori o tutore legale -genitori o tutori legali accettavano di non somministrare al paziente altri prodotti per il trattamento della tosse nel periodo di studio a meno che clinicamente necessario (in quel caso il paziente era ritirato dallo studio -i genitori o i tutori legali dovevano seguire il protocollo di studio. Criteri di esclusione

-pazienti utilizzanti immunostimolanti o immunoregolatori di origine biologica nel mese precedente lo studio

-pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite

-pazienti con malattie croniche

-pazienti in trattamento con antibiotici

-pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici

-pazienti con potenziali malattie virali nel mese precedente lo studio -pazienti che avevano preso parte a studi clinici con protocolli sperimentali nel mese precedente lo studio

-pazienti con asma sospetta o diagnosticata

-pazienti con patologie batteriche (polmonite, sepsi)

-pazienti con storia medica positiva per allergie a piante appartenenti a quelle utilizzate per ottenere le classi di composto della miscela o a componenti delle stesse

-incapacità del paziente o della famiglia a seguire il protocollo di studio

Metodi statistici: cambiamenti tra i due gruppi di trattamento sono stati misurati per mezzo di Student t-test per variabili normalmente distribuite e Wilcoxon rank sum test per chi non è normalmente distribuito (la distribuzione di ogni parametro è stato valutato attraverso il test di Kolmogorov - Smirnov prova). I cambiamenti dei parametri strumentali pre-post trattamento sono stati valutati con Student t-test per campioni o Wilcoxon Signed Rank test appaiati, a seconda dei casi.

Lo studio effettuato mostra che l’azione sinergica delle componenti secondo l’invenzione protegge direttamente la mucosa faringea dagli stimoli irritanti fornendo uno scudo protettivo alla mucosa che riduce sia l’intensità della tosse che gli effetti sistemici collaterali legati alla somministrazione di sedativi della tosse.

La composizione inoltre aumenta la componente acquosa del muco rendendolo meno viscoso e di più facile rimozione da parte delle ciglia delle cellule respiratorie.

Lo sciroppo placebo utilizzato conteneva acqua demineralizzata, gomma xantano, acido citrico, zucchero di canna, potassio sorbato (E202), acesulfame K, aroma di limone e arancio, carbone vegetale e beta carotene.

La composizione utilizzata per questo test corrisponde all’esempio di composizione 1.

Punteggio clinico di tosse diurna:

0 Assente

1 Per tempo breve (approssimativamente 2 minuti)

2 Per 2 tempi brevi (approssimativamente 10 minuti)

3 Tosse frequente che non interferisce con attività normali

4 Tosse frequente che interferisce con attività normali

5 Tosse fastidiosa per la maggior parte del giorno

Punteggio clinico di tosse notturna:

0 Assente

1 Solo al risveglio /solo prima di addormentarsi

2 Risveglio una una volta/ risveglio presto dovuto alla tosse

3 Risveglio frequente dovuto alla tosse

4Tosse frequente per la maggior parte della notte

5 Tosse fastidiosa

Sono stati valutati 102 pazienti, 51 con la composizione dell’invenzione esempio generale di composizione 1, e 51 con il placebo sopra descritto. Lo studio è stato portato a termine per 44 pazienti con placebo e 47 con composizione.

Nessun paziente ha interrotto lo studio per motivi di sicurezza.

L’analisi intra gruppo nella popolazione ITT ha rilevato una differenza statisticamente significativa nello score della tosse diurna (t0 vs t4: p = 0.04, t4 vs t8: p =0.01 e t0 vs t8: p =0.001), confermando che il prodotto in studio è efficace ai tempi t4 e t8, quindi ai giorni 4 e 8 dall’inizio del trattamento. Questo risultato, decisamente interessante, conferma l'efficacia del prodotto, considerando che venivano trattati bambini affetti da tosse persistente da almeno 7 giorni, quella che, come si è discusso sopra, è di più difficile risoluzione.

Per quanto riguarda le analisi intergruppo dei bambini trattati con la miscela dell’invenzione, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nello score della tosse notturna al tempo t4 (t0 vs t4: =0.03) e nel raffronto dei tempi t4 vs t8 (p =0.05) e t0 vs t8 (p =0.005).

Visto il disturbo che la tosse notturna causa al bambino, e la difficoltà che in genere si riscontra nel trattamento di questo sintomo, il risultato ottenuto con la miscela dell’invenzione dopo appena 4 giorni di trattamento è molto importante.

Considerando invece l’analisi intragruppo per il placebo nella popolazione ITT si può notare che il placebo non ha mostrato alcuna efficacia statisticamente significativa agli end-points t0 vs t4 (diurna; p-value = 0.3) e t0 vs t4 (notturna ; p-value = 0.2).

Inoltre, il trattamento con la miscela dell’invenzione non ha comportato alcun effetto collaterale, a conferma della sicurezza del prodotto, e si è dimostrato efficace nel lenire la tosse a partire dall’inizio del trattamento. Fin dalla prima visita di controllo (T4 del trattamento) per lo score notturno è stata osservata una differenza di efficacia statisticamente significativa tra i bambini trattati con la miscela dell’invenzione e quelli trattati con placebo. La differenza di efficacia statisticamente significativa è stata dimostrata nei punteggi notturni e diurni nel gruppo trattamento, rispetto alla visita iniziale (T0). Il gruppo placebo non ha invece raggiunto un miglioramento significativo il giorno 4, rispetto alla visita iniziale (T0).

La diminuzione della tosse persistente a t4 nel gruppo in trattamento con la miscela dell’invenzione conferma l’efficacia del prodotto che favorisce la risoluzione del sintomo, in tempi relativamente brevi.

Questo effetto è particolarmente evidente e interessante sulla tosse notturna perché permette al bambino di riposare meglio.

Come già indicato, i bambini dello studio al momento dell’arruolamento presentavano tosse già da almeno una settimana. Alla luce di questi risultati positivi e del raffronto con quanto ottenuto con il placebo il prodotto oggetto dell’invenzione può essere quindi specificamente utilizzato per dare sollievo alla tosse persistente e sembra essere efficace già dai primi giorni di trattamento.

Si può concludere che il trattamento con la composizione secondo l’invenzione è sicuro e che è efficace sulla tosse persistente a partire dall’inizio dell’utilizzo e mostrando una significatività statistica nella prima visita di controllo al giorno 4 (t4), nel punteggio notturno, rispetto al placebo e in sui punteggi notturni e diurni nel gruppo iniziale rispetto alla visita iniziale (t0). Il gruppo placebo non raggiunge livelli significativi di miglioramento al t4 rispetto alla visita iniziale. La diminuzione della tosse al t4 nel gruppo trattato mostra l’effetto della composizione dell’invenzione nella diminuzione del sintomo tussivo mostrando quindi un miglioramento nella salute. Questo effetto è inoltre più evidente di notte, permettendo al paziente di avere un sonno qualitativamente migliore poiché previene gli stimoli irritanti.

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45(7):633-40

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione per l’uso nel trattamento della tosse persistente comprendente, come principio attivo, una miscela consistente in: polisaccaridi di origine vegetale tra lo 0,06 e il 5,5% in peso di detta composizione; antiossidanti di origine vegetale e/o naturale tra lo 0,005 e l’1,2 % in peso di detta composizione; resine di origine vegetale e/o naturale tra lo 0,008 e l’1,5% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,0002 e lo 0,03% in peso di detta composizione; miele tra il 3 e l’85% in peso di detta composizione e glucosio, saccarosio, fruttosio e/o inulina tra lo 0 e il 91% in peso di detta composizione.
2. Composizione per uso secondo la rivendicazione 1 in cui detti antiossidanti derivano da uno o più di: Helychrisum italicum, Thymus vulgaris, Thymus serpyllum, Sambucus Nigra, Marrubium vulgare, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Salvia officinalis, Echinacea purpurea, Plantago lanceolata, Grindelia robusta, propoli.
3. Composizione per uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detti polisaccaridi derivano da uno o più di: Plantago lanceolata, Aloe vera, Althaea officinalis, Malva syslvestris, Cetraria islandica, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Tilia cordata, Tilia platophyillos, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Echinacea angustufolia, Helychrisum italicum, Salvia officinalis, Grindelia robusta.
4. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui dette resine derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Commiphota myrrha, Boswelia serrata, Pinus mugo, Pinus sylvestris, propoli.
5. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui dette saponine derivano da uno o più di: Grindelia robusta, Verbascum densiflorum, Glycyrrhiza glabra, Marrubium vulgare, Poligala senega.
6. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui detto miele può essere miele d’api e/o miele di melata.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui detti antiossidanti sono polifenoli scelti tra flavonoidi, fenoli, tannini flavonoidi o loro miscele, e/o vitamine.
8. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui detta miscela consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra lo 0,1 e il lo 0,25% in peso di detta composizione; antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,009 e lo 0,05 % in peso di detta composizione; resine di origine vegetale tra lo 0,01 e lo 0,05% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,0003 e lo 0,001% in peso di detta composizione; miele tra il 20 e il 35% in peso di detta composizione e ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 45 e il 55% in peso di detta composizione.
9. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui detta miscela consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra il 0,2 e lo 0,7% in peso di detta composizione; antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,02 e lo 0,1 % in peso di detta composizione; resine di origine vegetale tra lo 0,04 e lo 0,1% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,0009 e lo 0,002% in peso di detta composizione; e miele tra il 75 e l’85% in peso di detta composizione.
10. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui detta miscela consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra l’1,6 e il 3% in peso di detta composizione; antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,8 % in peso di detta composizione; resine di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,8% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,006 e lo 0,02% in peso di detta composizione; miele tra il 3 e il 5% in peso di detta composizione; glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 75 e il 85% in peso di detta composizione; inulina tra l’1,5 e il 2,5% in peso di detta composizione.
11. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui detta miscela consiste in: polisaccaridi di origine vegetale tra l’1,2e il 2,5% in peso di detta composizione; antiossidanti di origine vegetale tra lo 0,1 e lo 0,6 % in peso di detta composizione; resine di origine vegetale tra lo 0,3 e l’1% in peso di detta composizione; saponine di origine vegetale tra lo 0,007 e lo 0,02% in peso di detta composizione; miele tra il 5 e l’8% in peso di detta composizione; e ulteriormente glucosio, saccarosio, fruttosio tra il 70 e il 80% in peso di detta composizione e inulina tra il 3,5 e il 4,5% in peso di detta composizione.
12. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11 ulteriormente comprendente uno o più eccipienti, umettanti, veicolanti, leganti, diluenti, disgreganti, lubrificanti, glidanti, conservanti, aggreganti, aromatizzanti, antiaderenti farmaceuticamente accettabili
13. Composizione per uso secondo la rivendicazione 12 in cui detti conservanti quando presenti sono scelti tra uno o più di: benzoati, parabeni, sorbati; detti aggreganti quando presenti sono scelti tra uno o più di: gomme, polimeri naturali e sintetici, zuccheri; detti aromi quando presenti sono scelti tra uno o più di: aroma naturale di limone, aroma naturale di arancio dolce, aroma naturale di eucalipto, aroma naturale di mirto, aroma naturale di pesca; detti umettanti quando presenti sono scelti tra uno o più di: sodio lauril solfato, esteri del sorbitano; detti veicolanti quando presenti sono scelti tra uno o più di: acqua, acqua demineralizzata, acqua deionizzata; detti leganti quando presenti sono scelti tra uno o più di: gomme naturali, gomma adragante, gomma arabica, gelatina animale, polivinilpirrolidone; detti diluenti quando presenti sono scelti tra uno o più di: zucchero, polialcoli, maltodestrine, sali inorganici; detti disgreganti quando presenti sono scelti tra uno o più di: amido di riso, amido di mais, amido di patata; detti lubrificanti quando presenti sono scelti tra uno o più di: magnesio stearato, polietilenglicoli; detti glidanti quando presenti sono silice colloidale ; detti antiaderenti quando presenti sono talco.
14. Composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 in cui detta tosse persistente è una tosse caratterizzata da una durata superiore a 10 giorni o superiore a due settimane o superiore a tre settimane.
15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 in cui detta tosse persistente è una tosse associata alle infiammazioni del tratto respiratorio superiore (URTI) e/o al post nasal drip.
16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 15 in cui detto trattamento è effettuato su pazienti adulti, su pazienti in età adolescenziale, su pazienti in età geriatrica, su pazienti in stato di gravidanza o su pazienti in età pediatrica.
17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 16 in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione.