ITMI991715A1 - Uso di agonisti dei recettori gabab per la terapia di mantenimento dell'astinenza da nicotina in soggetti nicotino-dipendenti - Google Patents
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-
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"USO DI AGONISTI DEI RECETTORI GABAB PER LA TERAPIA DI MANTENIMENTO DELL’ASTINENZA DA NICOTINA IN SOGGETTI NICOTINO-DIPENDENTI"
La presente invenzione ha per oggetto l'uso del Baclofen nel trattamento della astinenza da nicotina in pazienti nicotino-dipendenti.
Campo deirinvenzione.
Viene descritto l'uso di agonisti dei recettori GABAB, in particolare del Baclofen, nel ridurre il desiderio di fumare in pazienti nicotino-dipendenti in corso di terapia di mantenimento dell' astinenza da nicotina.
SFONDO DELL'INVENZIONE
L'abitudine a fumare generalmente comincia negli adolescenti. Non è chiaro quanto rapidamente si sviluppi la dipendenza, in ogni caso tra coloro che smettono con successo di fumare, meno del 25% riesce al primo tentativo.
I danni del fumo di tabacco sono ampiamente noti. La nicotina, un alcaloide del tabacco, è forse l'unico composto dotato di proprietà gratificanti tra i 4000 componenti del fumo di sigaretta, che invece, brucia sostanze tossiche non gratificanti, ma farmacologicamente molto attive.
II fumo di tabacco contiene: costituenti propri della sigaretta (materia organica, alcaloidi nicotinici, additivi) e prodotti derivati dalla combustione (CO2, CO, catrame). Alcuni dei composti che costituiscono il catrame, e soprattutto i prodotti di combustione, sono i veri responsabili di varie forme di cancro, principalmente di quello polmonare. Tra i composti attivi del fumo, sia il monossido di carbonio che la nicotina hanno un ruolo importante nel determinare Le malattie cardiovascolari. La nicotina ha infatti un'azione diretta sui recettori colinergici e provoca una cascata di azioni farmacologiche, legate alla liberazione di catecolamine (adrenalina, noradrenalina e dopamina), che può causare danni cardiovascolari irreparabili (aterosclerosi e patologie a carico del muscolo cardiaco).
Nell'uomo le azioni della nicotina si manifestano come alterazioni della fisiologia del sistema nervoso, sia centrale che periferico. La nicotina è in grado di modificare la trasmissione degli impulsi nervosi attraverso una specifica azione sui gangli del sistema nervoso simpatico: a concentrazioni basse la trasmissione nervosa è stimolata, mentre a concentrazioni più elevate viene bloccata.
La tolleranza alla nicotina è manifestata nei fumatori dall'assenza di nausea, vertigini e altri sintomi caratteristici che compaiono in seguito a somministrazione di nicotina a non fumatori, o da una diminuzione dell’effetto che si osserva con l'uso continuativo della stessa quantità di prodotti contenenti nicotina.
La difficoltà incontrata da molti fumatori a smettere è dovuta in parte agli effetti gratificanti caratteristici della nicotina, che è infatti a tutti gli effetti una sostanza d'abuso (droga) e come tale agisce come un rinforzo positivo primario, cioè provoca sensazioni gratificanti per l'individuo, che lo inducono all'autosomministrazione ripetuta per ottenere continuativamente gli stessi piacevoli effetti. Quando la nicotina è somministrata per via endovenosa a fumatori, questi riportano forti sensazioni piacevoli e nella scala soggettiva di gratificazione l'assimilano all'amfetamina e alla cocaina. La nicotina stimola la liberazione di dopamina, agendo sulle cellule specifiche che la producono (Imperato et al., 1986; Rowel et al., 1987): l'attivazione delle vie dopaminergiche nel SNC e in particolare nel sistema mesolimbico sembra sia un fattore comune a tutti i farmaci d'abuso (Dichiara e Imperato, 1988). Il sistema GABAergico possiede delle profonde interazioni con quello dopaminergico e dato che l80% dei neuroni presenti nel nucleus accumbens sono GAB Aergici essi sono in grado di influenzare l’attività elettrica e quella neurochimica delle cellule dopaminergiche mesolimbiche.
La condizione di deprivazione di nicotina per forti fumatori comporta irritabilità e disagio alleviabili solo con nicotina sostitutiva.
Vari sintomi di astinenza (irritabilità, ansia, fame, impulso a fumare) sono nicotino-specifici.
Tra i vari sintomi descritti in letteratura, si possono citare: variazioni dell'umore, irritabilità, ansia, depressione, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, mal di testa, difficoltà di respiro, sofferenze e dolori diffusi, formicolio agli arti, mal di stomaco. A livello fisiologico si notano diminuzione della frequenza cardiaca, aumento della circolazione periferica, diminuzione dei livelli urinari di adrenalina, noradrenalina e cortisolo, modificazioni nell'EEG, variazioni nelle funzioni endocrine, variazioni dei neurotrasmettitori, deficit di performance, turbe del sonno, costipazione, sudorazione, ulcere del cavo orale e tosse.
I farmaci attualmente in commercio per il trattamento della dipendenza da fumo possono essere suddivisi in:
Sistemi sostitutivi della nicotina
Sono almeno quattro i tipi sperimentati: gomme alla nicotina, nicotina transdermica, nicotina in spray nasale e nicotina per inalazioni. Tutti comportano dall'inizio del trattamento la riduzione sistematica dei livelli di nicotina. Per tre sistemi sostitutivi: vapore con nicotina (base per inalatore), gel nasale alla nicotina (ora disponibile anche in spray) e gomme alla nicotina (2 mg), il tempo per raggiungere il massimo livello è dell'ordine di minuti, mentre con il sistema della nicotina transdermica il valore massimo è raggiunto dopo S ore.
Trattamenti sintomatici
L'efficacia del trattamento farmacologico dei sintomi di astinenza e di craving è stata dimostrata nei casi d'abuso di altre sostanze: la fluoxetina per l'alcol e la clonidina per l'eroina. La stessa logica è applicata all'uso di trattamenti per smettere di fumare. I farmaci antidepressivi, antiansia, antipertensivi possono essere efficaci se riducono il desiderio e/o risolvono i sintomi specifici dell'astinenza, come l'ansia o la depressione strettamente associate all'interruzione del consumo di tabacco.
L’uso di ansiolitici, come il meprobamato o le benzodiazepine, risulta basato su studi non controllati; d'altronde non è chiaro come un farmaco specificamente ansiolitico possa essere efficace nel trattamento di entrambi i tipi di ansia, quella comportamentale e quella indotta dalla mancanza di nicotina.
La fluoxetina, un inibitore della ricattura di serotonina a lunga durata d'azione, utilizzato nella terapia della depressione, è in grado di ridurre le attività ossessivo-compulsive e presenta efficacia nel contenere l'assunzione di cibo e di alcol. Finora non sono stati pubblicati dati né si conoscono indicazioni che rivelino l'efficacia di questo trattamento nella dipendenza da nicotina.
Infine, il bupropione, un inibitore della ricattura delle catecolamine, è stato recentemente approvato negli U.S.A. con buoni risultati nel trattamento della dipendenza da nicotina e presto verrà registrato in Europa. Presenta però seri effetti collaterali, come l'abbassamento della soglia convulsiva ed è di difficile impiego nei pazienti cardiopatici.
L'unico antagonista nicotinico proposto per l'interruzione del fumo è la mecamilamina.
Deterrenti e sostitutivi chimici del fumo
I tentativi effettuati con sostanze che, combinate con i componenti delle sigarette, ne alterano la gradevolezza (sali d'argento), o che sono agonisti nicotinici inattivi (lobelina), o che hanno proprietà gratificanti, differenti dalla nicotina ma potenzialmente sostitutive con rinforzo condizionato, non rappresentano finora soluzioni valide.
Trattamenti Comportamentali o Non Farmacologici
La gamma di terapie è ampia e comprende espedienti individuali, programmi di modifica del comportamento come procedure che inducono disgusto condizionato, interlocutori specializzati, sazietà, e terapie come l’ipnosi e l'agopuntura.
Nonostante una iniziale frequenza d'interruzione apparentemente alta, le terapie comportamentali hanno presentato nella valutazione una scarsa efficacia sul lungo periodo.
La difficoltà di trovare valide terapie farmacologiche contro l'abuso di sostanze quali la nicotina, la cocaina, l'eroina, l'alcool, ecc., è dovuta in parte agli effetti fortemente gratificanti che le caratterizzano. Tali effetti, che dal punto di vista dello studio comportamentale vengono definiti di rinforzo positivo, inducono una "sensazione": il “craving”, che porta il paziente tossicodipendente o l’animale di laboratorio con accesso alla droga a mettere in atto una serie di comportamenti guidati dal desiderio compulsivo di ottenere la sostanza, e costituisce pertanto una componente fondamentale nella difficoltà ad abbandonare il fumo.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Si è ora riscontrato che agonisti dei recettori GABAB, in particolare il Baclofen sono in grado di inibire il “craving” per la nicotina in pazienti fumatori.
Il Baclofen è un noto medicamento ad azione miorilassante, utilizzato come farmaco d’elezione per il trattamento degli stati spastici. Il Baclofen presenta anche numerosi altri effetti, quali riduzione della peristalsi intestinale, analgesia, riduzione degli attacchi di panico.
Si è sorprendentemente trovato che pazienti forti fumatori affetti da contrattura muscolare di differente origine (sclerosi laterale amiotrofica, ernia del disco, torcicollo spastico ecc.) provavano una sensibile diminuzione del desiderio di fumare con un reale e drastico abbassamento spontaneo del consumo di nicotina.
Queste osservazioni indicano che il Baclofen è pertanto utilizzabile come farmaco in grado di attenuare quel desiderio compulsivo, o “craving”, che sta alla base della dipendenza da nicotina e che è spesso responsabile delle ricadute, come dimostrato dalle seguenti sperimentazioni.
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Lo studio è stato condotto su 15 pazienti forti fumatori, di età compresa tra i 30 e i 65 anni, con dipendenza da nicotina, per sei-otto settimane.
Tutti i pazienti sono stati trattati in monoterapia con Baclofen 40 mg al giorno (range 30-75 mg). Cinque (circa il 30%) dei pazienti hanno riportato uno o più dei seguenti effetti collaterali ascrivibili al Baclofen (nausea, incubi, mal di testa, sedazione, vertigini), prontamente receduti con la riduzione del trattamento. In un solo caso si è reso necessario sospendere il farmaco.
I pazienti hanno riportato quasi tutti (70%) una riduzione della sensazione soggettiva del desiderio di fumare. Questo effetto era accompagnato da una netta diminuzione del numero di sigarette fumate. In nessun caso durante la riduzione dell'assunzione volontaria di tabacco sono stati rilevati i segni e i sintomi caratteristici dell'astinenza da nicotina.
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
E' stato utilizzato il metodo descritto da Martellotta et al. (1995).
Animali
Sono stati usati topi maschi albini del ceppo CD1 (Charles River, Italia) del peso di 25-28 g. I topi sono stati alloggiati in numero di 10 per gabbia e stabulati in una stanza a ciclo notte/giomo invertito (12h luce/buio), a 22°C, con libero accesso al cibo e all'acqua. Tutti gli esperimenti sono stati condotti dalle 9.00 alle 13.00.
Sostanze
La (-) Nicotina, sale bitartrato (Sigma, Italia) è stata sciolta, immediatamente prima degli esperimenti, in una soluzione fisiologica eparinizzata all'1%; le dosi sono riferite al sale. Il (+) Baclofen (Tocris, UK) è stato sciolto in fisiologica e somministrato per via intraperitoneale (i.p.) in un volume di 1 ml/kg 20 minuti prima della sessione di autosomministrazione. In test di blocco dell’effetto il CGP 35348 (0, 25 e 50 mg/kg i.p.) antagonista dei recettori GABAg è stato somministrato 15 min. prima del Baclofen.
Apparato
I topi, in coppia, sono sistemati in identiche gabbie di plexigas (8 x 8 x 8 cm), ognuna delle quali è provvista di un foro frontale munito di fotocellula che attiva un registratore (Coulboum Instruments, USA) e una pompa munita di siringhe; dalla parte opposta c'è una fessura verticale che permette il passaggio e il fissaggio della coda, in questo modo un ago a farfalla può essere agevolmente inserito in una delle vene laterali della coda e il sistema venoso del topo messo in collegamento con le siringhe della pompa.
La significatività è stata determinata con l'analisi della Varianza a una via (ANOVA) seguita dal test di Newman-Keuls.
II Baclofen è risultato in grado di antagonizzare gli effetti della (-) nicotina a dosi comprese tra 0,625 e 2,5 rag/kg i.p. Questo effetto è stato sempre soppresso da entrambe le dosi di CGP 35348, dimostrando che si tratta di un’azione mediata da recettori specifici di tipo GABAg.
Da quanto sopra esposto, risulta evidente come il Baclofen abbia dimostrato in modo del tutto inaspettato, che una azione sui recettori GABAg è in grado di sopprimere selettivamente il desidero di fumare in pazienti nicotino-dipendenti. Il Baclofen e quindi il sistema recettoriale del GABAg potrebbe controllare i comportamenti che conducono alla ricaduta dell'abuso, non tanto quindi o non solo per quei sistemi neurotrasmettitoriali che mediano le sensazioni gratificanti legate al piacere di fumare quanto a quelli che sottendono al desiderio compulsivo e pertanto irresistibile di ricominciare a fumare.
Visto l’effetto specifico e selettivo per i recettori di tipo GABAB, dimostrata dagli esperimenti di antagonismo con il composto CGP 35348, l'invenzione deve intendersi estesa anche all'uso di derivati farmacologicamente equivalenti (sali, esteri, complessi, ecc.) del Baclofen o ad altri agonisti del recettore GABAB.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche per il trattamento della dipendenza e dell'astinenza da nicotina e da fumo in pazienti nicotino-dipendenti, contenenti come principio attivo un agonista dei recettori GABAB.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui detto agonista è il Baclofen o un suo derivato farmacologicamente equivalente.
- 3. Uso di agonisti del recettore GABAB secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti per il trattamento della dipendenza e dell'astinenza da nicotina e da fumo in pazienti nicotino-dipendenti.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3, in cui l'agonista del recettore GABAB è il Baclofen o un suo derivato farmacologicamente equivalente.
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