ES2235913T3 - Utilizacion de antiinductores de receptores de gabab y de sus derivados aceptables farmaceuticamente, en la terapia de mantenimiento de la abstinencia de nicotina en pacientes dependientes de la nicotina. - Google Patents

Utilizacion de antiinductores de receptores de gabab y de sus derivados aceptables farmaceuticamente, en la terapia de mantenimiento de la abstinencia de nicotina en pacientes dependientes de la nicotina.

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Abstract

Utilización de antiinductores de receptores de GABAB o de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para la reducción del deseo de fumar en pacientes dependientes de la nicotina en el tratamiento para mantener la abstinencia a la nicotina en donde este tipo de antiinductor del GABAB no es el ácido -hidroxi- butirico.

Description

Utilización de antiinductores de receptores de GABA_{B} y de sus derivados aceptables farmacéuticamente, en la terapia de mantenimiento de la abstinencia de nicotina en pacientes dependientes de la nicotina.
Campo de la invención
Se describe la utilización de antiinductores de receptores de GABA_{B} y de sus derivados aceptables farmacéuticamente, en la reducción del deseo de fumar en pacientes dependientes de la nicotina en el tratamiento de mantenimiento de la abstinencia de nicotina.
Antecedentes de la invención
El hábito de fumar generalmente empieza en la juventud. No está claro lo rápido que se desarrolla la dependencia. En cualquier caso, entre aquellos que dejan de fumar con éxito, menos del 25% tienen éxito en el primer intento.
Los daños producidos por el tabaco son bien conocidos. La nicotina, un alcaloide del tabaco, es probablemente el único compuesto que está dotado de propiedades gratificantes entre los 4000 componentes del humo del cigarrillo, que, por el contrario, quema sustancias tóxicas, que no satisfacen pero que en el plano farmacológico son muy activas.
El humo del tabaco contiene: constituyentes del cigarrillo (productos orgánicos, alcaloides de nicotina, aditivos) y productos que derivan de la combustión (CO_{2}, CO, alquitrán). Algunos de los compuestos contenidos en el alquitrán, y en particular los productos de la combustión, son los auténticos responsables de varias formas de cáncer, especialmente del cáncer de pulmón. Entre los componentes activos del humo, el monóxido de carbono y la nicotina juegan un importante papel en el establecimiento de enfermedades cardiovasculares. La nicotina, de hecho, presenta una acción directa en los receptores colinérgicos e inicia una cascada de acciones farmacológicas, enlazadas con la liberación de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, y dopamina) que pueden provocar graves problemas cardiovasculares (arteriosclerosis y patologías del corazón).
En el hombre, la acción de la nicotina altera la fisiología del sistema nervioso, tanto en el (sistema) central como en el periférico. La nicotina es capaz de modificar la transmisión de los impulsos nerviosos por medio de una acción específica en el sistema nervioso simpático: con una baja concentración se estimula la transmisión nerviosa mientras que con concentraciones altas se bloquea.
La tolerancia a la nicotina se muestra por la ausencia, en los fumadores, de nauseas, vértigos u otros síntomas clásicos que aparecen después de la administración de nicotina a no fumadores y o mediante una disminución del efecto observado después de la utilización prolongada de la misma cantidad de productos que contienen nicotina.
La dificultad de los fumadores para dejar de fumar es debida, parcialmente, a los efectos de satisfacción típicos de la nicotina, que de hecho es bajo todos los aspectos una sustancia de la que se abusa (droga) y como tal actúa como un refuerzo primario positivo, por ejemplo, provoca sensaciones gratificantes en el usuario, impulsándole a él o a ella a repetir la autoadministración para conseguir continuamente los efectos de satisfacción. La privación de nicotina en grandes fumadores provoca irritabilidad e incomodidad que sólo se pueden superar mediante la administración de nicotina. Varios síntomas de la abstinencia (irritabilidad, ansiedad, hambre, estímulo para fumar) son específicos de la nicotina. Entre los diversos síntomas descritos en la literatura se deben de mencionar los siguientes, puesto que ellos son importantes en la ocurrencia de una recaída: cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, depresión, somnolencia, dolor de cabeza, dificultades respiratorias, dolores, hormigueo de los miembros, dolor de estómago. Este síndrome a menudo viene acompañado por señales de una bradicardia, sofocación (ruborización) periférica, disminución de la adrenalina, de la noradrenalina y del cortisol en la orina, alteraciones EEG, variación de las funciones endocrinas, déficits cognoscitivos tales como perturbaciones en la memoria, en la atención y la vigilancia, sueños desordenados, constipados, sudoración, úlceras orales y tos. Los medicamentos disponibles en la actualidad para el tratamiento de la dependencia al fumar se pueden subdividir en:
Sistemas sustitutivos de la nicotina
Hay una lista de cuatro tipos diferentes que se han ensayado: chicles de nicotina, nicotina transcutánea, spray nasal de nicotina y nicotina para inhalación. Todos estos sistemas intentan obtener una reducción progresiva del consumo de nicotina con respecto al inicio del tratamiento. En tres de los sistemas sustitutivos anteriormente mencionados [por ejemplo vapores con nicotina (base para la inhalación), gel nasal de nicotina (ahora también disponible en spray) y chicle de nicotina (2 mg)] el tiempo requerido para alcanzar un nivel clínicamente significativo es del orden de minutos, mientras que en el caso de nicotina transcutánea el nivel de punto muerto se alcanza después de 8 horas.
Tratamientos sintomáticos
La eficacia de tratamientos farmacológicos para los síntomas y las señales de la abstinencia y/o el ansia se demuestran en el caso de otras sustancias adictivas. Fluoxetina para el alcohol y clonidina para la heroína. El mismo enfoque se aplica para los tratamientos para dejar de fumar.
El único antiinductor a la nicotina propuesto para parar el hábito de fumar es la mecamil-amina, empleada usualmente para el control inicial de la presión de la sangre en el aneurisma diseccionado de la aorta, sin embargo, presenta varios efectos colaterales central y periféricos y no ha demostrado una eficacia clínica convincente a largo plazo en el mantenimiento de la abstinencia a la nicotina.
Elementos disuasorios y sustitutos químicos del fumar
Se realizaron numerosos intentos con compuestos que, añadidos a los cigarrillos, deberían cambiar su sabor (sales de plata) o que son antiinductores inactivos de la nicotina (Lobeline) o que presentan, ellos mismos, propiedades gratificantes diferentes de las de la nicotina, representando todos alternativas potenciales capaces de inducir un refuerzo condicionado, que sin embargo, no dieron resultados satisfactorios.
Tratamientos de comportamiento o no farmacológicos
Hay disponibles varias terapias diferentes de este tipo; incluyen expedientes individuales, programas para la modificación de la conducta, tales como procedimientos que inducen a una repugnancia condicionada, soporte psicológico especializado y terapias
alternativas tales como la hipnosis y la acupuntura.
A pesar de tasas aparentemente altas de cese de fumar al principio del tratamiento, las terapias de comportamiento no parece que sean muy exitosas en el transcurso del tiempo.
La dificultad de encontrar terapias farmacológicas válidas contra el abuso de sustancias como la nicotina, cocaína, heroína, alcohol, etc. es debida en parte a sus grandes efectos de refuerzo. Tales efectos, que desde el punto de vista del comportamiento son llamados efectos hedonistas positivos, inducen una "sensación", un "deseo", que empuja a los pacientes intoxicados o los animales en experimentación con un acceso sin restricciones a la droga (en el caso de una sustancia legal tal como es la nicotina), a comportarse como impulsado por un deseo compulsivo de obtener la sustancia que representa un componente fundamental en la crisis para dejar de fumar.
En el documento WO 0 007 583 publicado el 17 de febrero de 2000 y que reivindica las prioridades del 5 de agosto de 1998, del 9 de noviembre de 1998 y del 11 de diciembre de 1998, se describe un método para el cambio del comportamiento relacionado con una adicción de un mamífero que padece de una adicción a partir del abuso de drogas mediante la administración al mamífero de, por ejemplo, ácido
\gamma-vinil GABA (GVG) o \gamma-hidroxibutírico (GHB).
Resumen
La presente invención se refiere a la utilización de antiinductores de receptores de GABA_{B} tal como se define en las reivindicaciones, derivados de éste aceptables farmacéuticamente, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de nicotina o de la abstinencia y de la dependencia de fumar en pacientes dependientes de la nicotina.
Descripción de la invención
El solicitante ha encontrado ahora que los antiinductores de GABA_{B} tal como se definen en las reivindicaciones, o los derivados de éste aceptables farmacéuticamente, son capaces de la inhibición del "ansia" por la nicotina en pacientes fumadores.
Con antiinductores de GABA_{B} según la presente invención se quiere decir los compuestos, conocidos en la literatura, capaces de comportarse en vivo como antiinductores del GABA_{B}, por ejemplo: \beta-(4-clorofenil)GABA (indicado, en lo que sigue a partir de aquí, con su nombre común: Baclofen), ácido 3-amino-propil-(metil-)fosfínico, (SKF 97541), ácido 3-amino-propil-fosfínico, (CGP 27492), \gamma-amino-\beta-4-(4-clorofenil)nitro-propano.
Como derivados aceptables farmacéuticamente de los compuestos mencionados anteriormente se entienden, según la invención, sus sales, ésteres, éteres, compuestos y sus isómeros correspondientes.
Particularmente preferido entre dichos compuestos anteriores es el Baclofen, que es un medicamento bien conocido que presenta una acción mio-relajante, utilizado en el tratamiento de estados espásticos.
Se prefieren más especialmente la base libre del isómero R(-) Baclofen o compuestos equivalentes.
Los compuestos mencionados anteriormente que actúan como antiinductores del GABA_{B} son efectivos normalmente en preparaciones en forma de cápsulas, pastillas, parches transcutáneos, gel sublingual, depósitos intramusculares según técnicas bien conocidas.
Para la preparación de las formulaciones relacionadas anteriormente se utilizan los aditivos apropiados o excipientes habituales; por ejemplo en el caso de parches transcutáneos los aditivos más utilizados comúnmente son: sílice, aceite mineral, polietileno, poliéster, etileno, acetato de vinilo y otros equivalentes.
Las dosis medias de una formulación para administración oral están comprendidas entre cinco y cincuenta miligramos al día dependiendo de la preparación farmacéutica utilizada. Ejemplos específicos de formulaciones apropiadas según la invención están representados por:
cápsulas y pastillas de liberación para administración oral obtenidas mediante sistemas reservados o sistemas de matriz, cuyos excipientes son metacrilato, polietileno, cloruro de polivinilo, celulosa metílica, carboxi-metil-celulosa, lípidos.
Liberación de droga trans-cutánea (transdermal drug delivery TDD) y sistemas terapéuticos transcutáneos (transdermal therapeutic systems TTS) tales como:
dispositivos adhesivos;
dispositivos de depósito;
dispositivos monolíticos;
Los excipientes utilizados en las preparaciones mencionadas más arriba son normalmente: silicona, polietileno, acetato de etilen-vinilo, aceite mineral, polímeros adhesivos.
Sorprendentemente se encontró que los fumadores empedernidos que presentaban contracciones musculares de orígenes diversos (esclerosis lateral amiotrófica, hernia de disco entre vértebras, cuello socarrón espástico (spastic wry-neck), etc.) manifestaban una reducción significativa de su hábito de fumar con una disminución espontánea real y espectacular en el número de cigarrillos de nicotina consumidos. Un posible protocolo terapéutico consiste en la administración al paciente de 30-75 mg de producto activo al día, si se prefiere subdividido en tres tomas refractadas. El resultado de los ensayos relacionados en lo que sigue a continuación, donde se estudiaba los efectos de la administración de Baclofen, ilustran que el Baclofen es un medicamento útil capaz de limitar el deseo compulsivo, y el "ansia", lo que está en la base de la dependencia y la adicción a la nicotina y que representa la principal causa de recaídas.
Experimentación clínica
El estudio se realizó con 15 fumadores empedernidos, que presentaban una edad comprendida entre 30 y 65 años, que mostraban una dependencia a la nicotina según el criterio DSM-IV (1994).
Todos los pacientes han sido tratados durante 6 a 8 semanas en monoterapia con 40 mg al día de Baclofen (margen entre 30 y 75 mg). Cinco pacientes (alrededor del 30%) de los pacientes mostraban uno o más de los siguientes efectos colaterales debidos a la toma de Baclofen (náuseas, pesadillas, dolores de cabeza, sedación, vértigo) efectos que desaparecían inmediatamente después de la reducción del tratamiento. Sólo en un caso fue necesario suspender la administración del medicamento.
Casi todos los pacientes (el 70%) mostraban una reducción del deseo subjetivo de fumar. Un efecto de este tipo venía acompañado por una disminución de los cigarrillos fumados. En ningún caso durante la reducción de la toma voluntaria de tabaco se observaron los típicos signos y síntomas de abstinencia de nicotina.
Experimentación farmacológica
El método detallado se ha descrito en otro sitio por Martellotta y otros (1995).
Animales
Se utilizaron en el ensayo ratones macho albinos CD1 (Charles River, Italia) que pesaban entre 25 y 28 gr. Los ratones se alojaban a razón de 10 por jaula y se mantenían en una habitación con el ciclo noche y día invertido (12 h de luz y oscuridad), a 22ºC con comida y agua ad libitum. Todos los experimentos se realizaron entre las 9:00 y las 13:00 a.m.
Sustancias
La sal bi-tartrato de (-) nicotina, (Sigma, Italia) se disolvía, inmediatamente antes de los ensayos, en una solución fisiológica con un 1% de heparina añadida; las dosis están referidas a la sal. El (\pm) Baclofen (Tocris, UK) se disolvía en solución fisiológica y se administraba intraperitonealmente (por ejemplo) en un volumen de 1 ml/kg 20 minutos antes de la primera sesión de autoadministración. En ensayos del efecto de bloqueo el CGP 35348 (0,25 y 50 mg/kg por ejemplo), un antiinductor de los receptores de GABA_{B}, se administraba 15 minutos antes del Baclofen.
Aparatos
Un par de ratones fueron colocados, separadamente, en jaulas idénticas de Plexiglas (8 x 8 x 8 cm), cada una de las cuales presenta un agujero frontal provisto con un grabador activado por fotocélula (Coulbourn Instruments, USA) y jeringuillas automáticas. En el lado opuesto de la jaula hay una fisura que permite pasar y fijar la cola, se puede insertar fácilmente una aguja de mariposa en una de las venas laterales de la cola y el sistema venoso del ratón se conecta con las jeringuillas de la bomba.
La significación se determinaba mediante un análisis de la variancia de sentido único (ANOVA) seguido por el ensayo de Newman-Keuls
El Baclofen es capaz de contrariar los efectos de (-) nicotina en dosis comprendidas entre 0,625 y 2,5 mg/kg por ejemplo. Un efecto de este tipo siempre se reprimía mediante ambas dosis de CGP 35348, que demostraban que el efecto observado se mediaba mediante los receptores específicos para los receptores de tipo GABA_{B}.
A partir de todo lo mencionado más arriba, es evidente que el Baclofen, de una forma absolutamente inesperada, mostraba como una acción antiinductora en los receptores GABA_{B} es capaz de suprimir selectivamente el impulso de fumar en pacientes dependientes de la nicotina. El Baclofen, y por lo tanto el sistema receptor de GABA_{B} puede controlar el comportamiento que expresa la recaída en la adicción, no sólo para aquellos neurotransmisores que median el efecto gratificante de fumar sino también aquellos que son la base del deseo compulsivo, y por lo tanto irresistible, de volver a empezar a fumar.
A la vista del efecto específico y selectivo en los receptores de tipo GABA_{B} demostrado en los experimentos antagonísticos con el compuesto CGP 35348, la invención se debe de entender que incluye también la utilización de equivalentes en el plano farmacológico de Baclofen o isómeros de Baclofen (sales, ésteres, compuestos, etc.) u otros antiinductores de receptores de GABA_{B}.
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Claims (9)

1. Utilización de antiinductores de receptores de GABA_{B} o de sus derivados farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para la reducción del deseo de fumar en pacientes dependientes de la nicotina en el tratamiento para mantener la abstinencia a la nicotina en donde este tipo de antiinductor del GABA_{B} no es el ácido \gamma-hidroxi-butirico.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde los antiinductores de los receptores de GABA_{B} son: \beta-(4-cloro-fenil) GABA (Baclofen), ácido 3-amino-propil (metil) fosfínico, ácido 3-amino-propil-fosfínico, \gamma-amino-\beta-4-(4-cloro-fenil)nitro-propano o los derivados farmacéuticamente aceptables de éstos seleccionados de entre sus sales, ésteres, éteres, compuestos y sus correspondientes isómeros..
3. Utilización según la reivindicación 2, donde el antiinductor de los receptores de GABA_{B} es Baclofen.
4. Utilización según la reivindicación 3, donde el antiinductor de los receptores de GABA_{B} es la base libre del isómero R(-) Baclofen.
5. Utilización según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica está en una forma apropiada para la administración oral, parenteral, transcutánea o en depósito.
6. Utilización según la reivindicación 5, donde las formas apropiadas son: cápsulas, pastillas, parches transcutáneos, gel sublingual, preparaciones de depósito intramusculares.
7. Utilización según la reivindicación 6, donde las pastillas son unas pastillas de liberación sostenida obtenidas por unos medios de depósito o unos sistemas de matrices.
8. Utilización según la reivindicación 5, donde las composiciones transcutáneas son unos sistemas de liberación transcutánea del medicamento y unos sistemas terapéuticos transcutáneos.
9. Utilización según la reivindicación 8, donde las formulaciones son: unos dispositivos adhesivos, unos dispositivos que forman depósitos y unos dispositivos monolíticos.
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