ITMI972698A1 - Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica - Google Patents

Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica Download PDF

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Aldo Belli
Francesco Ponzini
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Description

Procedimento per la preparazione di composti ad attività antimicotica
Descrizione
La presente invenzione si riferisce ad una procedimento per la preparazione di composti azolici ad attività antimicotica.
I composti di formula I
dove Ri è cloro, fluoro o trifluorometile;
R2 è idrogeno, cloro, fluoro o trifluorometile;
R3 è idrogeno o alchile; e
R» è un gruppo polifluoroalchilico C1.5 contenente almeno due atomi di fluoro ed eventualmente altri atomi di alogeno scelti tra cloro e bromo;
e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili, sono noti come agenti antimicotici ed antifungini.
La domanda di brevetto WO 97/31903 (a nome della richiedente) illustra una classe di composti nella quale ricadono quelli di formula I di cui sopra, come antimicotici ad ampio spettro verso funghi patogeni umani ed animali.
E’ stato ora trovato un nuovo metodo di preparazione dei composti di formula I, metodo che costituisce un’alternativa alle vie sintetiche descritte dall’arte nota sopra citata.
Pertanto la presente invenzione si riferisce ad un metodo di sintesi dei composti di formula I come illustrato qui di seguito
La sintesi dei composti di formula I secondo la presente invenzione parte dal triolo di formula II
dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti. Questo viene trattato con un opportuno chetone o aldeide in ambiente acido, ad esempio in acido p-toluensolfonico, al fine di proteggere selettivamente i due gruppi OH in a tra loro. Per evitare la formazione di un ulteriore centro stereogenico si preferisce usare un chetone simmetrico quale, ad esempio acetone o cicloesanone. Si ottiene cosi il diossolano di formula ΠΙ
dove Ri, R2 ed R3⁄4 sono come sopra definiti, e R1 e RD sono in funzione dell’aldeide o chetone utilizzato, che viene protetto sulla funzione idrossilica libera con un gruppo facilmente rimovibile, ma resistente in ambiente acido o debolmente basico. Esempi preferiti di tali gruppi sono aril-metil quali benzile o fùrfuril-metile facoltativamente sostituiti che possono venire rimossi per idrogenazione. La reazione di protezione viene effettuata, ad esempio, con un arilmetilalogenuro in presenza di un idruro di metallo alcalino, ad esempio idruro di sodio, e fornisce il composto di formula IV
dove Ri, R2, R3, R1 e Rn sono come sopra definiti, e Ar è un gruppo arile facoltativamente sostituito. Questo viene sottoposto ad idrolisi in ambiente acido forte secondo metodiche convenzionali, preferibilmente in alcool, ad esempio etanolo, a dare il composto di formula V
dove Ri, R2, RJ ed Ar sono come sopra definiti, che viene funzionalizzato sul gruppo idrossi primario con un gruppo uscente Lg, tramite reazione con un cloruro di un acido solfonico, quale ad esempio metansolfonil-cloruro o cloruro di tosile, o con un agente alogenante quale, ad esempio, fosforo tribromuro, cloruro di tionile o fosforo pentacloruro, e con ciò si ottiene il composto di formula VI
dove Ri, R2, R3 ed Ar sono come sopra definiti, Lg è alogeno o un gruppo 0S02Rrv dove R™ è un gruppo (Ci^alchile 0 un fenile eventualmente sostituito con metile. Il composto di formula VI viene trattato con un sale di 1,2,4-triazolo preparato in precedenza 0 in sito, ad esempio con 1,2,4-triazolo in presenza di idruro di sodio e porta al composto di formula VII
dove Ri, R2, R3 ed Ar sono come sopra definiti. Si procede quindi allo sblocco del gruppo idrossi protetto tramite metodiche convenzionali (si veda, ad esempio T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, New York), dal che si ottiene un composto di formula Vili
dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, che fatto reagire con l’opportuno derivato polifluoroalchilenico fornisce il desiderato composto di formula I.
Gli intermedi V e VI sono noti (domanda di brevetto EP 667346 a nome Eisai). Il substrato di formula II è anch’esso noto e può venire ottenuto sia attraverso metodiche di letteratura, sia utilizzando una via sintetica rivendicata in una co-pendente domanda di brevetto depositata alla stessa data della presente dalla richiedente, a partire da un composto nuovo rivendicato in un’altra domanda di brevetto copendente depositata alla stessa data della presente dalla richiedente.
Di seguito vengono forniti esempi di attuazione della presente invenzione.
Esempio 1
Sintesi di
diossolano
Una soluzione di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metil-l,2,4-triidrossi-butano (2,65 g; 10 mmoli; eccesso enantiomerico: 97,8%) e acido p-toluensolfonico monoidrato (0,19 g; 1 mmole) in acetone (25 mi) è stata scaldata all’ebollizione per 60 minuti, raffreddata poi a 20°C, versata in acqua (100 mi) ed estratta con toluene (25 mi x 3). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. Si sono ottenuti 3,05 g di (2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-idrossipropil)-l,3-diossolano come olio viscoso.
Esempio 2
Sintesi di (2S.4RV2.2-dimetil-4-(2.4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetossiVpropil-1.3-diossolano
Ad una soluzione di (2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-idrossipropil)-l,3-diossolano grezzo ottenuto neH’esempio 1 (3,05 g; 10 mmoli) in DMF (20 mi) raffreddata a 15°C sotto azoto si è aggiunto a porzioni NaH 60% (0,5 g; 12,5 mmoli). La sospensione è stata agitata per 30 minuti poi vi si è aggiunto lentamente, in circa I ora, cloruro di benzile (g 1,58; 12,5 mmoli) diluito in DMF (5 mi) e la miscela è stata tenuta sotto agitazione a 15°C sotto azoto per altre 20 ore, poi è stata versata in acqua (150 mi) ed estratta con toluene (30 mlx3). Le fasi organiche sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. Si è purificato il grezzo tramite cromatografia flash (Si02; n-eptano/etile acetato 90/10) a dare 3,82 g di (2S,4R)-2,2-di-metil-4-(2,4-dicIorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetossi)-propil-l,3-diossolano (resa 97%) come olio incolore.
Esempio 3
Sintesi di etandiolo Una soluzione di (2S,4R)-2,2-di-metil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetossi)-propil-l,3-diossolano ottenuto nell’.esempio 2 (3,75 g; 9,5 mmoli), HC1 37% (3,75 mi) e acqua (3,75 mi) in etanolo (37,5 mi) è stata scaldata all’ ebollizione per 24 ore, poi raffreddata *a temperatura ambiente, versata in acqua (150 mi) ed estratta con toluene (30 mi x 3). Le fasi organiche sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Si02; n-eptano/etile acetato 75/25) a dare 2,32 g di (2R,3 S)- 1 -(2,4-diclorofenil)- 1 -[(2-fenilmetossi- 1 -metil)-etil]-etandio!o (resa 73 %) come olio incolore.
Esempio 4
Sintesi di -etandiolo^-ptoluensolfonato
Ad una soluzione di (2R,3S)-1 -(2,4-diclorofenil)- 1 -[(2-fenilmetossi- 1 -metil)-etil]-etandiolo ottenuto nell’ esempio 3 (2,15 g; 6,05 mmoli) in piridina (15 mi) raffreddata a 15-17°C sotto azoto è stato aggiunto a porzioni in 30 minuti circa p-toluensolfonil cloruro (1,32 g; 6,9 mmoli) e la soluzione è stata tenuta sotto agitazione a 15°C sotto azoto per ulteriori 16 ore, poi è stata versata in acqua (100 mi), acidificata a pH≤2 con 50% ed estratta con toluene (30 mi x 3). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Si02; n-eptano/etile acetato 85/15) ottenendo 2,80 g di (2R,3S)-l-(2,4-diclorofenil)-[(2-fenilmetossi-l-metil)-etil]-etandiolo-2-p-toluensolfonato (resa 91%).
Esempio 5
Sintesi di
benzilossi-butano
Ad una soluzione di 1,2,4-triazolo (0,56 g; 8,1 mmoli) in DMF (6 mi) raffreddata a 16°C è stato aggiunto, sotto azoto, a porzioni NaH 60% (0,32 g; 8 mmoli) mantenendo la temperatura a 15-20°C. La miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente fino al termine dello sviluppo di gas, poi scaldata a 125°C, addizionata lentamente in 30 minuti con una soluzione di (2R,3S)-l-(2,4-diclorofenil)-[(2-fenilmetossi-l-metil)-etil]-etandiolo-2-p-toluensolfonato ottenuto nelPesempio 4 (1,02 g; 2 mmoli) in DMF (2 mi), quindi tenuta sotto agitazione a 125°C per ulteriori 90 minuti. La miscela viene poi versata in acqua (40 mi) ed estratta con cloruro di metilene (20 mi x 3). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. H grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Si02; n-esano/etile acetato/metanolo 80/20/5) a dare 0,66 g di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-idrossi-3-metil-l-(l,2,4-triazol-l-il)-4-benzilossi-butano (resa 82%).
Esempio 6
Sintesi di butandiolo
Una soluzione di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-idrossi-3-metil-l-(l,2,4-triazol-lil)-4-benzilossi-butano ottenuto nell’esempio 5 (0,66 g; 1,64 mmoli) in HC1 37% (10 mi) viene scaldata a 125°C per 30 minuti. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela è stata versata in ghiaccio (20 g), alcalinizzata a pH≥10 con NaOH 30% ed estratta con cloruro di metilene (15 mi x 3). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (50 mi), seccate su Na2S04 anidro, evaporate a secco. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (Si02; n-esano/etile acetato/metanolo 70/30/10) ottenendo 0,44 g di (2R,3S)-2-(2,4-diclorofeniI)-3-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2,4-butan-diolo (resa 86%; eccesso enantiomerico: 97%).

Claims (1)

  1. Rivendicazioni 1. Processo per la preparazione di un composto di formula I
    dove Ri è cloro, fluoro o trifluorometile; R2 è idrogeno, cloro, fluoro o trifluorometile; R3 è idrogeno o Cw alchile; e R4 è un gruppo polifluoroalchilico C1.5 contenente almeno due atomi di fluoro ed eventualmente altri atomi di alogeno scelti tra cloro e bromo; e i suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili, caratterizzata dal fatto che un triolo di formula II
    dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti viene trattato con un chetone 0 un’aldeide in un ambiente acido a dare il diossolano di formula III
    dove R], R2 ed R3 sono come sopra definiti, e R1 e Rn sono in funzione dell’aldeide o chetone utilizzato, che per trattamento con un aril-metil alogenuro facoltativamente sostituito sull’anello aromatico e in presenza di un idruro di metallo alcalino fornisce il composto di formula IV
    dove Ri, R2, R3, R1 e Rn sono come sopra definiti, e Ar è arile facoltativamente sostituito- che viene idrolizzato in ambiente acido forte a dare il composto di formula V
    dove Ri, R2, R3 ed Ar sono come sopra definiti, che viene funzionalizzato sul gruppi idrossi primario con un gruppo uscente Lg, tramite reazione con un cloruro di un acido solfonico o con un agente alogenante, e con ciò si ottiene il composto di formula VI
    dove Rj, R2, RI ed Ar sono come sopra definiti, e Lg è alogeno o un gruppo 0S02Rrv dove R™ è un gruppo (C falchile o fenile facoltativamente sostituito, che trattato con un sale di 1,2,4-triazolo preparato in precedenza o in sito, porta al composto di formula VII
    dove Ri, R2, R3 ed Ar sono come sopra definiti; si procede quindi allo sblocco del gruppo idrossi protetto tramite metodiche convenzionali dal che si ottiene un composto di formula Vili
    dove Ri, R2 ed R3 sono come sopra definiti, che fatto reagire con l’opportuno derivato polifluoroalchilenico fornisce il desiderato composto di formula I.
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