ITMI971489A1 - Procedimento per la preparazione di oxatomide - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI OXATOMIDE"
La presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione dell'oxatomide.
L'oxatomide, (1-[3-[4-(difenilmetil)-1-piperazinilIpropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazolo-2-one), è un noto farmaco anti-allergico e antiasmatico.
Nella domanda di brevetto italiano no. MI95A 002670 del 19.12.1995, a nome della Richiedente, veniva descritto il procedimento di preparazione dell'oxatomide in cinque stadi di reazione a partire da benzimidazolo.
Il procedimento secondo la presente invenzione utilizza invece un comune derivato del benzimidazolone, facilmente reperibile in commercio, che in un solo stadio di reazione permette di ottenere l'oxatomide come sale di acido inorganico.
Il procedimento per la preparazione di oxatomide secondo l'invenzione, illustrato nello schema di reazione seguente, comprende gli stadi seguenti:
a) la reazione dell'isopropen-2-il benzimidazolone di formula (II)con un sale di una 3-alogeno-propil-4-(difenilmetil)piperazina di formula (III) in presenza di alcali e la successiva idrolisi acida, a dare 1'oxatomide sotto forma di sale;
b) la trasformazione di (IV) in oxatomide base libera (I) per mezzo di alcali in soluzione idro-organica.
Schema di sintesi
stadio a)
Nelle formule precedenti, X rappresenta un alogeno,preferibilmente clòro.
Lo stadio a) è effettuato facendo reagire l'isopropen-2-il benzimidazolone (I) con un sale di 3-alogenopropil-piperazina (II) in presenza di alcali e di un opportuno solvente organico, ad una temperatura compresa tra -10°C e 120°C; questa condensazione è seguita da un’idrolisi acida per realizzare la deprotezione dell'oxatomide isopropen-2-il derivato (intermedio non isolato) con l’ottenimento dell'oxatomide saliiicata.
Preferibilmente il conposto di formula (II) è la 3-cloropropilpiperazina dicloridrato.
Esempi di alcali adatti all'attivazione del derivato benzimìdazolonico e alla liberazione del sale di piperazina a base libera (effettuata in situ), sono idrossidi alcalini o alcalino-terrosi, idruri alcalini o alcalino-terrosi e alcolati alcalini; solventi adatti sono idrocarburi aromatici e alifatici, idrocarburi alogenati, eteri alifatici ciclici quali diossolano e diossano, alcoli, ammidi, acqua o miscele di essi.
Esempi di acidi adatti alla scissione del gruppo protettore (isopropen-2-ile) e alla salificazione dell'oxatomide base sono gli acidi alogenidrici, l'acido solforico e l'acido nitrico.
Lo stadio b) è effettuato trattando il conposto (III) in un opportuno solvente in presenza di alcali.
Esempi di opportuni solventi sono eteri alifatici ciclici quali diossolano e diossano,chetoni, alcoli,ammidi,acqua o miscele di essi.
Esempi di alcali sono carbonati o bicarbonati alcalini o alcalinoterrosi, idrossidi alcalini o alcalino-terrosi, animine organiche quali trietilammina,piperazina,alcolati alcalini, ammoniaca.
Il procedimento descritto in questa invenzione risulta particolarmente conveniente per l'utilizzo su scala industriale, in quanto l'ottenimento della molecola in oggetto avviene in soli due stadi di reazione con una resa di procedimento del 70%.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO 1
Oxatomide cloridrato (III)
Si sospese 1'l-{3-cloropropil)-4-(difenilmetil)-piperazina dicloridrato (126.8 g) in una miscela di acqua e isopropanolo (535 g). Sotto agitazione, si aggiunse sodio idrossido (38.5 g) senza controllo della temperatura, quindi l-(isopropen-2-il)benzimidazol-2-one (50 g); la miscela di reazione fu riscaldata,sotto agitazione,alla temperatura di 70-75°C,quindi mantenuta a questa temperatura per almeno due ore.
Si aggiunse acido cloridrico 35-36% (47.4 g) acqua (12.5 g) e, sotto agitazione, si scaldò a 75-85'C per almeno 1.5 ore. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione alla temperatura ambiente, i cristalli precipitati furono filtrati e lavati prima con isopropanolo (132.5 g),poi con acqua (500 g).
Dopo essiccazione sotto vuoto (15 mmHg) a 60"C, si ottennero 113 g di oxatomide cloridrato con resa dell'85%.
ESEMPIO 2
Oxatomide
L'oxatomide cloridrato (10 g) fu sciolta in una miscela isòpropanolo^acqua (110 g)alla temperatura di riflusso; si aggiunse una soluzione di potassio idrossido (5 g) sciolto in una miscela di isopropanolo-acqua (13.5 g).
Si aggiunse, goccia a goccia, acqua (600 g) sotto vigorosa agitazione.Si filtrò il prodotto cristallino precipitato che fu lavato con acqua (100 g) ed essiccato sotto vuoto (15 mmHg)alla temperatura di 60"C.
Si ottennero 8,2 g di oxatomide con resa dell'82%.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1.' Procedimento per la preparazione del (l-[3-[4-(difenilmetil)-lpiperazinil ]propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazolo-2-one) (Oxatomide), che comprende gli stadi seguenti: a) la reazione dell'isopropen-2-il benzimidazolone di formula (II) con un sale di una 3-alogeno-propil-4-(difenilmetil)piperazina di formula (III) in presenza di alcali e la successiva idrolisi acida, a dare l'oxatomide sotto forma di sale; b) la trasformazione di (IV) in oxatomide base libera (I) per mezzo di alcali in soluzione idro-organica.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nello stadio a) gli alcali sono scelti nel gruppo comprendente idrossidi alcalini o alcalino-terrosi , idruri alcalini o alcalino-terrosi e alcolati alcalini.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nello stadio a) l'idrolisi acida viene effettuata in presenza di acidi scelti tra gli acidi alogenidrici, l'acido solforico e l'acido nitrico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione dello stadio a) è realizzata in un solvente organico scelto tra idrocarburi aromatici e alifatici, idrocarburi alogenati, eteri alitatici ciclici quali diossolano e diossano, alcoli, ammidi, acqua o miscele di essi, ad una temperatura conpresa tra -10°C e 120 °C.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il composto di formula (II) è la 3-cloropropil-piperazina dicloridrato.
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