ITMI950948A1 - Procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3- - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)-propionico e del suo antipodo ottico (-), partendo dall'acido racemo mediante una prima cristallizzazione da opportuna base chirale ed una seconda cristallizzazione da solvente contenente cicloesilammina. Detto sale è un intermedio nella sintesi di diltiazem, noto farmaco calcio antagonista.
Description
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminof eniltio)-3-(4"-metossifenil)-propionico di formula I, e del suo antipodo ottico(-> di formula II:
COOH COOH
■OH
HO- -H
-H
H- -S
NH2 NH2 Ó
Q Q
0CH3
OCl-b
[2S, 3S] [2R, 3R]
Questi due sali vengono utilizzati secondo il brevetto italiano N. 01237785 come iniziatori di un processo di separazione enantiomerica basato sulla cristallizzazione diretta del sale di cicloesilammina delle forme (+) e (-) dell'acido racemo treo-2-idrossi-3- (2'-amminofeniltio)-3- (4"-metossi-fenil)-propionico, nel seguito denominato "acido treo" per brevità
Il sale dell'acido (+)-treo può essere utilizzato, secondo tecniche note (vedi per es. lo stesso brevetto italiano N. 01237785 ed anche il brevetto italiano N. 01237204) per la sintesi di un farmaco calcio-antagonista usato in varie forme di scompenso e di insufficienza cardiaca avente nome generico Diltiazem, ossia il (+)-2-(4'-metossifenil)-3-acetossi-5- [2-(dimetilammino)etil]-cis-2, 3-diidro-l,5-benzotiazepin-4- (5H)-one cloridrato di formula III
OCHj
OCOCH3
II!
Secondo la tecnica nota, la preparazione di questo sale sarebbe relativamente lunga e laboriosa, poiché comporta una sintesi di quattro passaggi, ossia:
1) Separazione enantiomerica dell'acido treo racemo mediante salificazione con una base chirale selettiva (per esempio con α-feniletilammina) e cristallizzazione frazionata. La resa molare si aggira sul 40-45%.
2) Isolamento dell'acido treo libero mediante acidificazione, rimozione della base chirale e cristallizzazione dell'acido (+)-treo o (-)-treo. La resa complessiva scende al 35-40%. Tuttavia l'acido -treo contiene un gruppo amminico che facilmente dà sali poco solubili in ambiente acido, i quali precipitano come impurezze inquinando il prodotto voluto. Quindi occorre un'ulteriore
3) Ricristallizzazione, che abbassa la resa complessiva al 30-35%. A questo punto si è ottenuto di purificare l'acido' dai suoi sali, ma si è abbassata la sua purezza enantiomerica perchè la solubilità dell'acido enantiomero è di gran lunga maggiore di quella dell'acido racemo. Infine
4) Salificazione dell'acido (+)-treo o (-)-treo con cicloesilammina ed isolamento del prodotto da adatto solvente. La resa complessiva è 25-30% rispetto all'acido treo racemo.
Il prodotto normalmente presenta un rapporto enantiomerico elevato, superiore a 90:10.
Ora lo scopo che la presente invenzione si prefigge è quello di ottenere ‘in modo semplice, rapido e con alta resa un prodotto adatto all'uso descritto nel brevetto italiano N. 01237785. In questo brevetto il sale di cicloesilammina viene usato come iniziatore del processo di separazione dell'acido treo racemo; è richiesto un sale enantiomericamente arricchito, ma un rapporto enantiomerico 60/40 è sufficiente. Quindi l'uso di una base chirale molto selettiva, come per esempio 1'alfafeniletilammina nel caso trattato non è conveniente, perchè dà una resa che è al massimo del 40-45% nel primo passaggio di separazione enantiomerica .
Secondo la presente invenzione, si è ora trovato che la 1-cicloesiletilammina, disponibile in commercio sotto forma di enantiomero (+) o (-), fornisce un prodotto arricchito enantiomericamente (circa 70/30) con una resa ben superiore: circa 70%.
Secondo l'invenzione si è inoltre trovato con sorpresa che, dopo la cristallizzazione frazionata dell'acido treo racemo con la base chirale, è possibile trattare direttamente il sale cosi ottenuto, senza nemmeno essiccarlo, con cicloesilammina in eccesso, in un adatto solvente, ottenendo la cristallizzazione del prodotto voluto, cioè del sale di cicloesilammina dell'acido arricchito (+)-treo o (-)-treo, con una resa che si aggira sull'80%.
La resa complessiva è quindi 50-60% rispetto all'acido treo racemo ed il prodotto presenta un rapporto enantiomerico circa 70/30, perfettamente adatto allo scopo della presente invenzione come sopra riassunto.
Il vantaggio dell'invenzione appare evidente dal fatto che rispetto alla tecnica nota la resa del processo secondo l’invenzione è pressoché raddoppiata, e anziché quattro passaggi di sintesi se ne hanno solo due.
Secondo una tipica forma di realizzazione dell'invenzione, esemplificativa ma non limitativa dell'ambito dell'invenzione stessa, 1 mole di acido treo racemo viene fatta reagire in 3 ÷ 12 volumi (preferibilmente 10 volumi) di alcool o miscela alcool/acqua (preferibilmente alcool etilico denaturato) con 0,5 ÷ 1,5 moli (preferibilmente 1,1 moli circa) di base chirale (+) oppure (-) 1-cicloesiletilammina eventualmente completando la neutralizzazione con una base achirale (per esempio sodio idrossido o trietilammina). La miscela di reazione viene scaldata fino a dissoluzione e quindi raffreddata fino ad ottenere un'adeguata cristallizzazione (per esempio'4-5 ore a 0°C).
Il prodotto così ottenuto viene filtrato e ricristallizzato (preferibilmente senza essiccarlo) da 3 ÷ 12 volumi (preferibilmente 10 volumi) di una miscela alcool/cicloesilammina (preferibilmente 50% alcool metilico e 50% cicloesilammina).
Si raffredda (per esempio 2-3 ore a 0°C), si filtra il prodotto precipitato e lo si essicca/ ottenendo 0,5 ÷ 0,6 moli di sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo oppure (-)-treo a seconda che si sia usata (+)-cicloesiletilammina o (-)-cicloesiletilammina. Il rapporto enantìomerico normalmente varia fra 70/30 e 75/25.
Gli esempi che seguono illustrano l'invenzione senza limitarne in alcun modo-la portata.
Esempio 1
Sale di (+)-cicloesiletilammina dell'acido (+)-treo. In un pallone da 1 litro a 3 colli, munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 320 mi di etanolo denaturato, 32 g di acido treo racemo (di titolo 98%) e 15 mi di (+)-1-cicloesiletilammina. Si scioglie scaldando a riflusso per 30' e si raffredda in 1 ora fino a 0°C. Dopo cristallizzazione si mantiene a 0°C per 5 ore.
Si filtra lavando con 32 mi di etanolo denaturato ottenendo 32,6 g di prodotto umido che viene utilizzato tal quale nell'esempio 2.
La resa è circa 70% ed il rapporto enantìomerico (HPLC) è 75,3/24,7.
Esempio 2
Sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo
In un pallone da 1 litro a 3 colli, munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 32,6 g di prodotto umido proveniente dall'Esempio 1, 150 mi di metanolo e 150 mi di cicloesilammina. Si scioglie scaldando a riflusso e si raffredda fino a 0°C per 2 ore.
Si filtra lavando con 30 mi di miscela metanolo / cicloesilammina in rapporto 1:1 e si essicca ottenendo 22 g di prodotto.
La resa è circa 80% e la resa globale da acido treo racemo è 53,5%.
Il rapporto enantiomerico (HPLC) è 76,7 / 23,3.
Esempio 3
Sale di (-)-cicloesiletilammina dell'acido (-)-treo. In un pallone da 1 litro a 3 colli munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 320 mi di etanolo denaturato, 32 g di acido treo racemo (di titolo 98%) e 15 mi di (-)-1-Cicloesiletilammina. Si scioglie scaldando a riflusso per 30' e si raffredda in 1 ora fino a 0°C. Dopo cristallizzazione e si mantiene a 0°C per 5 ore.
Si filtra lavando con 32 mi di etanolo denaturato ottenendo 35,9 g di prodotto umido che viene utilizzato tal quale nell'esempio 4.
La resa è circa 70% ed il rapporto enantiomerico (HPLC) è 37,5/62,5.
Esempio 4
Sale di cicloesilammina dell’acido (-)-treo.
In un pallone da 1 litro a 3 colli, munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 35,9 g di prodotto umido proveniente dall'esempio 3, 150 mi di metanolo e 150 mi di cicloesilammina. Si scioglie scaldando a riflusso e si raffredda fino a 0°C per 2 ore.
Si filtra lavando con 30 mi di miscela metanolo/cicloesilammina in rapporto 1/1 e si essicca ottenendo 24 g di prodotto.
La resa è circa 80% e la resa globale da acido treo racemo è 58,4%.
Il rapporto enantiomerico (HPLC) è 30,3/69,7.
Esempio 5
Sale di cicloesilammina dell’acido (+)-treo (ricristallizzazione) .
In un pallone da 250 mi a 3 colli, munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 10 g del prodotto dell'esempio 2 e 100 mi di metanolo. Si scioglie scaldando a riflusso, si raffredda a 0°C per due ore, si filtra lavando con 10 mi di metanolo e si essicca. Si ripete la procedura altre 2 volte ottenendo alla fine 2,6 g di prodotto che mostra un rapporto enantiomerico (HPLC) 99,7/0,3.
Esempio 6
Sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo (separazione diretta).
In un pallone da 250 mi a 3 colli, munito di bagno riscaldante, di agitatore, di termometro e di condensatore a bolle si introducono 5,6 g di prodotto dell'esempio 2 e 19,4 g di sale di cicloesilammina dell'acido treo racemo, equivalente ad una miscela di 3 g di sale (+) e 22 g di sale racemo. Si aggiungono 200 mi di DMF e si solubilizza scaldando a 75°C.
Si raffredda a 30°C, si innesca con 0,2 g di prodotto dell'esempio 5 e si porta a 20°C. Dopo il completamento della cristallizzazione si filtra lavando con 10 mi di isopropanolo e si essicca ottenendo 5,9 g di prodotto che mostra un rapporto enantiomerico 99,6/0,4.
Ing. Barzanò & Zanardo Milano S.p.A.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del sale di cicloesìlammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi~3-(2famminofeniltio) -3-(4 "-metossifenil)-propionico e del suo antipodo(-), caratterizzato dal fatto di comprendere i seguenti stadi: a) fare reagire detto acido treo in forma racemica con 1-cicloesiletilammina come enantiomero (+) oppure (-), separandosi così il sale di (+) oppure (-), cicloesiletilammina dell'acido (+)-treo, oppure rispettivamente (-)treo, 2-idrossi-3- (2'-amminofeniltio)-3- (4"-metossifenil)-propionico, b) fare reagire detto sale formato in a) con cicloesìlammina, formandosi così il sale di cicloesìlammina dell'acido (+), oppure rispettivamente (-), treo-2-idrossi-3- (2'-amminofe-niltio)-3-(4"-metossifenil)-propionico.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) viene preparato il sale di (+)-cicloesiletilammina del detto acido (-i-)treo facendo reagire detto acido treo racemo con (+)-1-cicloesiletilammina, e che in detto stadio b) detto sale preparato in a) viene fatto reagire con cicloesìlammina dando luogo al sale di cicloesìlammina dell'acido (+)-treo.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) viene preparato il sale di (-)-cicloesiletilammina di detto acido (-)-treo facendo reagire detto acido treo racemo con (-)-1-cicloesiletilammina, e che in detto stadio b) detto sale preparato in a) viene fatto reagire con cicloesilammina dando luogo al sale di cicloesilammina dell'acido (-)-treo.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che in detto stadio a) detto acido treo racemo viene fatto reagire in alcool o miscela alcool/acqua con (+) oppure (-) 1-cicloesiletilammina, eventualmente completando la neutralizzazione con una base achirale, la miscela di reazione viene scaldata fino a dissoluzione e quindi raffreddata fino ad ottenere una cristallizzazione di detto sale di (+) oppure (-)cicloesiletilammina dell'acido (+) oppure rispettivamente (-), treo e che in detto stadio b) il detto sale viene filtrato e ricristallizzato con una miscela alcool/cicloesilammina, si raffredda, si filtra il prodotto precipitato e lo si essicca ottenendo il sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo oppure (-)-treo a seconda che si sia usata (+)-cicloesiletilammina o (-)-cicloesiletilammina.
- 5. Sale di (+), oppure (-), cicloesiletilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3- (2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil) -propionico,o del suo antipode(-), quale intermedio nella sintesi del sale di cicloesilammina di detto acido (+), oppure (-)treo
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| Publication number | Publication date |
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| IT1274472B (it) | 1997-07-17 |
| US5710321A (en) | 1998-01-20 |
| ITMI950948A0 (it) | 1995-05-11 |
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