ITMI931730A1 - Tioazasteroidi, loro uso come antiandrogeni e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "TIOAZASTEROIDI , LORO OSO COME ANTIANDROGENI E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
La presente invenzione si riferisce a nuovi 3-oxo- e 3-tioxo-4-aza-Sot-androstenoni e androsfanoni sostituiti in posizione 17, aventi attivit? inibitrice dell'enzima 5?-riduttasi del testosterone, al loro uso terapeutico e a acmposizicni farmaceutiche che li contengono. In particolare, l'invenzione si riferisce a ccnposti di formula generale (A):
(A)
nella quale :
il legame carbonio-carbonio nelle posizioni 1-2 pu? essere seirplice o doppio;
X pu? essere un atomo di O oppure S;
R1 ? un atemo di H eppure un gruppo C1-C4 alchile lineare o ramificato; RII ed RIII possono essere:
un gruppo -CH2- ed un atemo di ossigeno che formano assieme all'atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo ? o ? epossido; oppure:
RII ? un gruppo 17? o 17? idrossi, eventualmente esterificato con un acido C1-C6 carbossilico lineare o ramificato, e RIII ? un atomo di idrogeno;
oppure:
RII e RIII formano assieme all'atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo chetonico;
oppure:
RII e RIII formano assieme all'atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo metilenico;
od ancora,
RII pu? essere un gruppo carbossile, eventualmente salificato, un gruppo acetile, un gruppo 17? o 17? carbossammide (CONHR1V) con C1-C4 alchile lineare o ramificato e RIII ? un atemo di idrogeno;
con la condizione che quando X ? 0, RII e RIII possalo essere solo gruppo metilenico.
La presente invenzione comprende anche le forme diastereomere, enantiamere e relative miscele dei conposti (A).
Sono preferiti conposti che rientrano nella formula generale descritta in cui RI ? H.
Con riferimento agli schemi di pagine 6 e 8 della descrizione, sono particolarmente preferiti i conposti della formula generale sopra descritta nei quali:
X ? ossigeno e RII, RIII sono gruppo inetilenico (coirposti 5 e 8)j
X ? zolfo e RII, RIII saio gruppo chetonico (coirposti 1 e 3);
X ? zolfo e RII, RIII sono gruppo metilenico (conposti 6 e 9);
X ? zolfo e RII, RIII sono gruppo ? o ? epossido (composti 7 e 10);
X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ? idrossile e atomo di idrogeno (composti 2 e 4);
X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ?carbossaitmide e atomo di idrogeno (composti 13 e 14);
X ? zolfo e RII, RIII sono gruppo ?o ? acetile e atomo di idrogeno (composto 11);
X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? ? ? carbossile e atomo di idrogeno (composto 12);
E' noto che molecole in grado di inibire specificamente il processo di riduzione del testosterone a diidrotestostercne , agendo sull'enzima 5?-riduttasi sono utilizzate o potenzialmente utilizzabili come farmaci per patologie associate ad iperattivit? dell'enzima 5?-riduttasi quali, ad esempio: ipertrofia prostatica benigna, acne vulgaris, seborrea, ir? sutismo femninile, calvizie maschile (R.E. Gloyna, J.D. Wilson, J. Clin. Endocr., 29^, 970 (1969); G.H. Jacobi, J.D. Wilson, J. Clin. Endocr. Metab., 44, 107 (1977); F.K. Habib, A.L. Tesdale, G.H. Chisholm, A. Busuttil, J. Endocrinol., 91, 23 (1981)). Attualmente sono note numerose molecole in grado di inibire in varia misura questo enzima, conprendenti sia molecole a struttura steroidea (J. Med. Chem., 2T_, 1690 (1984); 29, 2298 (1986); Endocrinology, 130, 685-694 (1992); E.P. 0155096, US 4,377,584 e 4,220,775), sia inibitori non steroidei (E.P. 0291245A2; J. Med. Chem., 36, 421 (1993)).
Recentemente l'attivit? di ricerca in questo canpo ha ricevuto ulteriori nuovi inpulsi dalla scoperta dell'esistenza di due differenti geni che codificano per due tipi diversi di 5?-riduttasi: una di tipo I ed una di tipo II, il cui ruolo fisiologico non ? ancora del tutto chiaro ma che potrebbero agire su recettori differentemente localizzati nel corpo umano (Andersson, S; Russel, D.W. , Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. (1990, 87^, 3640-3644; Jenkins, E.P. ; Andersson, S. ; Iirperato-Mc Ginley, J. ; Wilson, J.D. ; Russel, D.W. , J. Clin. Invest. (1992) , 89, 293-300) .
E' stato ora trovato, e costituisce oggetto della presente invenzione, che i composti di formula (A) sono dotati di attivit? inibitrice della 5-?-riduttasi.
Alcuni dei composti oggetto della presente invenzione, sebbene si possano considerare isosteri di note molecole gi? dotate di spiccate propriet? inibitrici della 5-?-riduttasi, sono, rispetto a queste, dotati di una maggiore 1ipofilia. Questo parametro ? in grado di alterare in modo drastico le caratteristiche farmacocinetiche di queste molecole rispetto ai composti non ticnati.
I composti dell'invenzione 1110 sono stati sintetizzati seguendo il metodo di seguito descritto a partire dai noti azasteroidi di formula I e II, (J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)), secondo lo schema 1 sotto ri? portato.
La serie di composti (A) 3-tioxo-4-aza-androstani (1, 2, 5, 6, 7) viene ottenuta a partire da 3-oxo-4-azaandrostan-17-one (I), il quale viene dapprima ticnato alla posizione 3- a dare il composto (1), del quale, successivamente, viene ridotto il chetane in 17, a dare l'idrossi-derivato (2). In altro modo, il composto di partenza (I) viene trasformato nel composto dell'invenzione (5) mediante reazione di Wittig sul carbonile in 17. A sua volta, (5) viene ticnato a dare (6), il quale, per trasformazione del doppio legame in 17, d? luogo all?epossiderivato (7).
La corrispondente serie Al insatura (3, 4,-8, 9, 10) viene ottenuta sottoponendo (I) e (5) a deidrogenazione secondo metodi convenzionali nella chimica degli steroidi, ottenendo rispettivamente il composto noto (II) e il composto dell'invenzione (8) e quindi procedendo come sopra descritto per la trasformazione in tioderivati (3) e (9) e loro rispettiva riduzione ed epossidazicne (4) e (10).
I composti 11, 12, 13 e 14 sono stati sintetizzati a partire dal noto azasteroide (III) (J. Med. Chem., 2?), 2298 (1986)); e, in modo alternativo, i composti 13 e 14 possano anche essere sintetizzati dai noti azasteroidi (IV) e (V) (EPO155096), secondo lo schema di sintesi 2.
In tale schema, le reazioni di ticnazicne, di deidrogenazicne, sono come descritte per lo schema 1.
Le restanti reazioni, ovvero l'ottenimento del gruppo 17-carbossile e la sua trasformazione in ammide, sono note all'esperto del settore.
Tra i passaggi chimici utilizzati per giungere ai prodotti oggetto della presente invenzione, il procedimento di tionazione utilizzato merita alcune considerazioni. E' noto che il reattivo di Lawesson ? un efficace agente tionante di carbossanmidi, chetoni, lattoni e lattami e derivati 3-cheto-carbossilici [Reviews: R.A. Cherkascv, G.A. Kutyrev, A.N. Pudvik, Tetrahedron (1985), 41 (13), 2567-2624; 41 (22), 5061-5087].
Per quanto noto ai presenti inventori dall'attuale stato della tecnica, i corposti della presente invenzione costituiscano il primo esempio di tiolattami steroidei.
Rispetto ad altre metodiche di tionazione [Steliu, Mrami, J. Am. Chem. Soc., 104, 3104 (1982): D.H.R. Bartcn, L.S.L. Choi, R.H. Hesse, M.H. Pahet, C. Wilshire, J.C.S. Perkin I, (1979), 1166] questo reattivo si ? dimostrato in grado di portare ai prodotti desiderati oon elevate percentuali di conversione ed elevato grado di chemoselettivit?.
Di seguito sono illustrate alcune realizzazioni preferite dell'invenzione.
I ccnposti di formula (A), dove X ? S, sono ottenuti trattando con reattivo di Lawesson gli opportuni conposti di partenza, ovvero i cotrposti (I), (II), (5), (8), (III), (IV), (V). A una soluzione del lattarne, in concentrazione variabile da 0,2 a 1 molare, in un solvente anidro apolare, preferibilmente THF o dielorcmetano, sotto agitazione a temperatura variabile da 0?C a 60?C viene aggiunto il reattivo di Lawesson (2,4-bis[4-metossifenil]-l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disolfuro) in rapporti variabili da 1 a 2 equivalenti per mole di substrato. Si lascia la reazione sotto agitazione per un tenpo variabile tra 1 e 12 ore. La reazione viene quindi concentrata sotto vuoto ed il residuo purificato per cromatografia su silice (rapporto 1:60, eluizione in gradiente di diclorometano/metanolo); il prodotto cos? recuperato (con rese variabili dell 30 all'80%) pu? essere ulteriormente purificato per cristallizzazione da metanolo/acqua o acetonitrile.
I composti di formula (A), dove RII e RIII sono gruppo idressile e atomo di idrogeno, X ? zolfo, sono ottenuti per riduzione ccn NaBH4 dai conposti (1) e (3). Ad una soluzione in concentrazione variabile da 0,1 a 1 molare del substrato in un solvente alcolico, preferibilmente metanolo, sotto agitazione a temperatura variabile tra i 5 ed i 25?C viene aggiunto NaBH4, solido od in soluzione di soda 1M, in rapporti vari?bili tra 1 e 3 equivalenti per mole di substrato. Si lascia la reazione sotto agitazione per un tenpo variabile tra i 30' e 2 ore, quindi, si acidifica (pH 4) con HC1 IN e si evapora il solvente organico. La fase acquosa viene estratta tre volte ccn una pari quantit? di diclorometano, anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata a secchezza a dare il prodotto desiderato, con rese superiori al 90%. Questi prodotti possono essere successivamente cristallizzati da acetonitrile.
I composti di formula (A), dove X ? zolfo, RII e RIII formano un gruppo epossi, sono ottenuti trattando i composti (6) e (9), sciolti in concentrazione variabile da 0,05 a 0,1 molare, in dielorometano sotto agitazione ad una temperatura variabile tra i -5 e i 25?C con da 1 a 2 equivalenti di un peracido organico, o preferibilmente l'acido 3-cloroperbenzoico. Dopo un tenpo variabile da 30' a 2 ore la reazione si lavora lavando la fase organica con una pari quota di NH3 acquosa al 5% e quindi, con una soluzione satura di tiosolfato di sodio. La fase organica viene, quindi anidrificata su Na2S04, filtrata ed evaporata a secchezza a dare un grezzo che viene purificato per cromatografia su silice (rapporto 1:60 eluizione in gradiente di dielorometano/metanolo) a dare, con rese variabili dal 50 al 77%, il prodotto desiderato.
I composti di formula (A), dove X ? O e RII e RIII formano un gruppo metilene vengono ottenuti mediante reazione di Wittig sul oorrposto (I); per cui ad una sospensione sotto agitazione ed una temperatura variabile tra -20 e 0?C di una base forte, quale nBuLi,NaCH o, preferibilmente, potassio t-butilato in concentrazioni variabili tra 0,5 e 0,05 molare in un solvente anidro e aprotico, preferibilmente diglime, viene aggiunto metil-trifenilfosfonio bromuro (da 1 a 0,5 mmol per rmol di base). Dopo 30' viene aggiunta una sospensione del chetcne (I) (da 1 a 0,4 mmol per mmol di sale di fosfenio) in diglime in concentrazione variabile tra 0,5 e 0,2 molare. La reazione viene mantenuta sotto agitazione in atmosfera di N2 per un tempo variabile da 4 a 18 ore. Quindi, dopo neutralizzazione con HCl 6N, la reazione viene estratta con diclorametano e le fasi organiche anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza. Il grezzo cos? ottenuto viene cristallizzato da metanolo/acqua a dare il prodotto desiderato con rese vari?bili tra il 60 e il 75%.
Nell'ambito della presente invenzione, il passaggio da nucleo androstanico a nucleo androst-l-enico viene condotto in via generale mediante noti metodi di ?1 deidrogenazione di steroidi.
In particolare, la ? 1 deidrogenazione dei composti (5) e (13) pu? essere condotta ad esempio, trattando una soluzione del substrato, in concentrazioni variabili tra 0,02 e 0,1 molare in un solvente anidro e aprotico, quale il toluene, il diglime o, preferibilmente, il clorobenzene, oon anidride fenilselenica (da 1 a 1,5 equivalenti per mole di substrato). La reazione viene riscaldata a 110 ?C per un tenpo variabile da 6 a 18 ore, quindi il solvente ? rimosso per evaporazione sotto vuoto. Il grezzo cos? ottenuto ? purificato per cromatografia su silice (rapporto 1:60 eluizione in gradiente di diclorametano/acetcne) a dare, con rese variabili tra il 50 e l'85%, il prodotto desiderato.
Alternativamente, una sospensione del substrato in diossano anidro, in concentrazioni variabili tra 0,1 e 0,4 molare,.viene aggiunto DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzochinone) (da 1 a 1,5 limoli per irmeli di substrato), viene trattata con ?,?-Bis(trimetilsilil)trifluoroacetanimide (da 4 a 6 mnoli per limoli di substrato). La reazione si lascia a tenperatura ambiente sotto agitazione per 4 ore, quindi a 110?C per un tempo variabile tra 8 e 24 ore. La reazione si lavora diluendola 1 a 2 con diclorometano e lavandola con b?solfito d? sodio all'1%. Il precipitato formatosi viene allantanato per filtrazione e la fase organica lavata con HC12N, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza. Il grezzo cos? ottenuto pu? essere purificato per cristallizzazione da acetonitrile o metanolo/acqua a dare il prodotto desiderato, con rese variabili tra il 60 e 1*85%,
I composti (A), in cui X ? zolfo, RIIeRIIIsono un gruppo carbossile e un atomo di idrogeno, sono ottenuti trattando una soluzione di concentrazione variabile tra 1 e 2 molare del composto (11), il quale ? stato ottenuto per tionazione dell'azasteroide noto (III), in piridina sotto agitazione alla temperatura di 90?C con una lenta aggiunta (301) di iodio (da 1 a 1,2 limoli per mmoli di substrato). La reazione viene, quindi, posta a ricadere per un periodo variabile da 1 a 2 ore e quindi raffreddata a 10?C. Il precipitato cos? formatosi viene recuperato per filtrazione e lavato con piridina ed etere. Il complesso cos? ottenuto viene, quindi, sciolto in una soluzione di metanolo/H2O 1/1 al 10% di KOH ad una concentrazione conpresa tra il 5 ed il 20% e posto sotto agitazione per un periodo variabile tra 10' ed 1 ora. Il solvente organico viene, quindi, evaporato sotto vuoto ed il residuo ripreso con acqua sino ad una concentrazione variabile tra il 10 ed il 20% ed acidificato con HC16N. Il precipitato formatosi viene recuperato per filtrazione ed essiccato a 80?C (12 nmHg) per 12 ore a dare, con rese variabili dal 65 al 78%, il prodotto desiderato (12).
A sua volta, il composto (12) pu? essere utilizzato per ottenere i composti dell'invenzione nei quali X ? zolfo e RII e RIII sono un gruppo cartaanmoilico e un atomo di idrogeno.
Pertanto, ad una soluzione di substrato (12) in concentrazione variabile da 0,1 a 0,3 molare in un solvente anidro ed aprotico quale THF, etere, preferibilmente toluene, viene aggiunta piridina (da 1,2 a 1,6 limoli per untoli di substrato). Quindi, ad una temperatura variabile tra -5 e 10?C, viene aggiunto cloruro di ossalile (da 1,1 a 1,3 mmoli per untoli di substrato). Si mantiene la temperatura di reazione per un tempo variabile tra 30' e 2 ore, quindi si aggiunge l'anmina di formula RIVNH2, dove RIV ? cane sopra definito, (in rapporto da 2 a 7 limoli per nmoli di substrato). La reazione viene, quindi scaldata ad una tenperatura variabile tra 40 e 70?C per 30'. La reazione si lavora diluendola da 1 a 2 con acqua e correggendo il pH alla neutralit?. La fase organica viene separata e la fase acquosa estratta due volte con un pari volume di diclorcmetano. Le fasi organiche riunite vengono quindi essiccate su solfato di sodio, filtrate ed evaporate a secchezza a dare un grezzo successivamente purificato per cromatografia su SiO2 (rapporto 1:60 eluizione in gradiente di diclorcmetano/metanolo) a dare, aon rese variabili tra il 30 ed il 70%, il prodotto desiderato.
Alternativamente, i composti (13) e (14) sono ottenuti per tzonazione con il reattivo di Lawesscn dei composti (IV) e (V), descritti nel citato EP0155096.
I composti (A) della presente invenzione sono inibitori della 5 -?riduttasi del testosterone,pertanto sono utili come agenti terapeutici.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? costituito dall'uso di tali composti per la fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento delle condizioni iperandrogeniche, in particolare, ipertrofia prostatica, acne vulgaris, seborrea, irsutismo femminile, calvizie maschile.
La capacit? di inibizione del 50% dell'attivit? di 5-?-riduttasi sul [14C]-testosterone (1??) in omogenati di prostata di ratto od umana, secondo il metodo di Liang T.et al., (Endocrinology, 117, 571, 1985), ? risultata paragonabile o superiore rispetto a quella della finasteride (descritta in EP0155096).
Ulteriori indagini in vitro hanno dimostrato che, cerne gli androgeni, i oemposti in studio, a concentrazioni comprese tra 10-9 e 10-5 M, non spiazzano il diidrotestosterone marcato (1 nM) dal legame con il proprio recettore specifico ottenuto da prostata di ratto.
Al fine di ottenere in vivo ed in ragione delle caratteristiche lipofile dei composti in esame, sono stati eseguiti studi su ratti e cani.
Quando somministrati a cani adulti alla dose di 1 mg/kg/die per 6 settimane, i composti (A) hanno indotto un sensibile decremento del volume prostatico analogo ed in alcuni casi superiore a quello ottenibile con finasteride utilizzata alla medesima posologia.
In ratti prepuberi castrati, i composti A si sono dimostrati attivi nel ridurre l'ipertrofia prostatica e delle vescichette seminali, indotta da trattamento con testosterone (Di Salle E. et al., J. Steroid Biochem. Biol. 41 (3-8), 765-768, 1992).
La presente invenzione comprende anche composizioni farmaceutiche topiche, orali e parenterali contenenti un composto dell1invenzione in qualit? di principio attivo in miscela con eccipienti noti.
Esempi di composizioni orali sono compresse, capsule, soluzioni e sospensioni. Esenpi di composizioni parenterali sono fiale liofilizzate o soluzioni sterili. Le composizioni oggetto dell'invenzione sono preparate con metodi noti, cerne ad esempio descritto in Remingtcn's Pharmaceutical Sciences Handbook,Mack Pub.XVII Ed.N.Y.; USA.
Il dosaggio giornaliero varia da 0,5 a 50 mg; le unit? di dosaggio possano contenere da 0,5 a 10 mg di principio attivo.
La somministrazione topica pu? essere fatta sotto forma di crema, unguento, gel, formulazione aerosolioa o schiuma per uso dermico. La concentrazione del principio attivo varia da 0,1% a 15%, preferibilmente il 5%.
I seguenti eserpi illustrano ulteriormente l'invenzione
ESEMPIO 1 - SINTESI COMPOSTI 1 E 2
Ccnposto 1
578 mg (2 umol) del carposto (I) sono sciolti a temperatura ambiente in diclorcmetano anidro (5 mi). Quindi, sotto agitazione a temperatura ambiente si aggiungono 455 mg (1,03 mmol) di reattivo di Lawesscn. La reazione viene lasciata sotto agitazione al riparo dalla luce per 4 ore, quindi, viene lavorata: si concentra sotto vuoto ad un volume d? ~ 1 mi e si carica su di una colonna di silice (20 g) eluendo oon diclorcmetano/metanolo 95/5 si ottiene un olio che cristallizza da acetonitrile a dare 300 mg di prodotto (0,98 irmol).
(s, sovrapposto al sistema complesso)
Composto 2
600 mg (1,96 mmol ) del composto 1 sono sciolti sotto agitazione a temperatura ambiente in metanolo (10 mi). Quindi, si aggiunge NaBH4 (2,94 irmol; 112 mg) e si lascia la reazione sotto agitazione a teirperatura ambiente per 3 ore . La reazione viene scaricata neutralizzando con HCl IN evaporando il solvente organico ed estraendo la fase acquosa con diclorometano. La fase organica, essiccata su solfato di sodio, viene evaporata sotto vuoto a dare un grezzo che cristallizza da acetosiitrile a dare 550 mg di prodotto (1,79 mmol).
ESEMPIO 2 - SINTESI DEI COMPOSTI 3 E 4
Composto 3
Si procede come da metodica descritta per il composto 1: partendo da 800 mg (2,78 mmol ) di composto (II) si ottengono dopo cristallizzazione 500 mg (1,65 mmol) di prodotto.
Composto 4
Si procede cane da metodica descritta per il composto 2 : partendo da 700 mg (2,29 mol) di composto 3 si ottengono, dopo cristallizzazione, 560 mg (1,83 nrnol) di prodotto.
ESEMPIO 3 - SINTESI DEI COMPOSTI 5, 6 E 7
Ccnposto 5
Ad una sospensione sotto agitazione alla temperatura di 0?C e sotto atmosfera di N2 costituita da diglime (15 mi), tert-butilato di K (800 mg; 7,13 nrol) e metil trifenilfosfonio bromuro (1,51 g; 4,23 nrnol) vengano aggiunti 5 mi di una sospensione in diglime di composto (I) (500 mg; 1,73 nrnol). La reazione viene mantenuta sotto agitazione a 0?C sotto flusso di N2 per 2 ore, quindi a temperatura ambiente per 8 ore. Si lavora portando il pH di reazione alla neutralit? con HC16N ed estraendo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Le fasi organiche riunite vengalo essiccate su ?a2S?4 ed evaporate a secchezza sotto vuoto a dare un grezzo da cui per cristallizzazione da metanolo/acqua si recuperano 350 mg (1,22 nrnol) di prodotto.
Composto 6
Si procede come da metodica descritta per il composto 1: partendo da 700 mg (2,44 nrnol) di composto 5 si recupera, dopo cristallizzazione, 450 mg (1,57 nrnol) di composto 6.
Composto 7
800 mg di (2,64 mmol) di composto 6 vengono sciolti sotto agitazione a temperatura ambiente in diclorcmetano anidro (30 ml). Quindi, vengono aggiunti 959 mg (5,5 nrnol) di acido 3 cloroperbenzoico. La reazione viene mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Quindi, la reazione viene lavata con NH35% (3.x 20 mi) e con una soluzione satura di tiosolfato di sodio (1 x 20 mi). La fase organica ani
drificaia su Na2S04 viene cautamente evaporata sotto vuoto a dare un gre zzo purificato per cromatografia su silice: per eluizione con diclorcmetano metanolo 95/5 si recuperano 650 mg (2,03 mmol) di prodotto.
ESEMPIO 4 - SINTESI DEI COMPOSTI 8, 9 E 10
Composto 8
623 mg (2,17 mnol) di composto 5 vengono dispersi in diossano (10 mi) con DDQ (494 mg, 2,17 nmol) sotto agitazione a temperatura ambiente . Quindi, N,0-Bis(trimetilsilil)trifluoro acetaumide (2,29 g, 8,89 nmol) viene aggiunta alla reazione sotto vigorosa agitazione. Dopo 4 ore sotto agitazione a temperatura ambiente la reazione viene riscaldata a 110?C e mantenuta sotto agitazione a questa teiperatura per 16 ore . La reazione viene quindi lavorata diluendola con diclorometano (12 mi) ed aggiungendo una soluzione acquosa di bisolfito di sodio all'1% (1 mi): il precipitato cos? formatosi viene separato per filtrazione, la fase organica lavata con HC12N (3,8 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza. Si recupera un grezzo che viene successivamente purificato per cristallizzazione da metanolo/acqua (550 mg, 1,93 nmol).
Composto 9
Si procede care da metodica descritta per il carposto 1: partendo da 600 mg (2,1 mmol) di composto 8 si recupera, dopo cristallizzazione, 420 mg (1,39 mmol) di carposto 9.
Conposto 10
Si procede come da metodica descritta per il composto 6: partendo da 1 g (3,3 mmol) di conposto 9 si recuperano, dopo pulizia cromatografica, 450 mg (1,42 irmol) di prodotto desiderato.
ESEMPIO 5 - SINTESI DEI COMPOSTI UL, 12, 13 E 14
Composto 11
Si procede carie da metodica descritta per il composto 1: partendo da 800 mg (2,52 mnol) di composto (III) si recuperano, dopo cristallizzazione, 460 mg (1,38 mnol) di composto 11.
Composto 12
Ad una soluzione di ccrposto 11 (2,1 g, 6,3 nmol) in piridina (5,4 mi) sotto agitazione alla temperatura di 90?C vengono aggiunti lentamente (nel giro di 15') 1,74 g (6,85 mmol) di iodio. La reazione viene quindi posta a ricadere per 1 ora e quindi raffreddata a tenperatura ambiente. Il precipitato cos? formatosi viene recuperato per filtrazione e lavato con piridina (4 mi) ed etere etilico (4 mi). Successivamente, il solido viene sciolto in una soluzione metanolo/acqua (20 mi), contenente il 10% di KCH ed agitata per 101 . Il metanolo viene quindi evaporato sotto vuoto ed il residuo ripreso con acqua (20 mi) ed acidificato (pH 2) ccn HCl 6N. Il precipitato cos? formatosi (1,47 g, 4,41 mnol) viene recuperato per filtrazione ed Essiccato per 16 ore a 60 ?C.
MS m/e: 335 (M+) , 320 (M-15) , 317 (M-18) , 305 (M-30) , 290 (M-45) Composto 13
1,135 g (3,38 nmol) del carposto 12 saio sciolti in toluene anidro (17 mi) e piridina (375 ??). La reazione viene quindi raffreddata alla tertperatura di 10?C ed una soluzione di cloruro di ossa]ile (0,537 g, 4,23mmol) in toluene (3 mi) viene aggiunta lentamente. Si lascia la reazione sotto agitazione a 10?C per 1 ora e quindi si aggiunge una soluzicne di t-Butilamina (1,78 mi) in toluene. Si porta la temperatura di reazione a 40 ?C e la si mantiene per 30'. Dopo questo periodo la reazione viene versata il ghiaccio (16 g) e neutralizzata. La fase organica viene quindi separata e la fase acquosa estratta con dicloremetano (2 x 15 mi). Le fasi organiche riunite vengono essiccate su Na2 SO4 ed evaporate sotto vuoto a dare un grazzo successivamente purificato per cromatografia su silice (50 g): per eluizione ccn CH2Cl2/CH3OH 95/5 si recupera il prodotto desiderato (1,05 g, 2,7 mmol).
Composto 14
Si procede cane da metodica descritta per il corpo sto 8: partendo da 500 mg (1,28 irmol) di composto 13 si recuperano, dopo cristallizzazione da acetonitrile, 273 mg (0,7 itmol) di carposto 14.
ESEMPIO 6 - SINTESI DEI COMPOSTI13 E 14
In modo alternativo all'esenpio 5, si pu? giungere ai ccnposti 13 e 14 direttamente dai noti prodotti IV e V, utilizzando la metodica descritta per il composto 1 con rese globali, dopo purificazione cromatografica su silice e successiva cristallizzazione da acetonitrile, rispettivamente dell'80 e del 65%.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (A) nella quale:il legame carbonio-carbonio nelle posizioni 1-2 pu? essere serpiice o doppio;1 X pu? essere un atomo di 0 oppure S; R1 ? un atomo di H oppure un grippo C1~C4 alchile lineare o ramificato; RII ed RIII possono essere: un gruppo -CH2- ed un atomo di ossigeno che formano assieme all'atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo ?(o ? epossido; eppure: RII ? un gruppo 17?- o 17?-idrossi eventualmente esterificato con un acido C1-C6 carbossilico lineare o ramificato, e RIII ? un atomo di idrogeno; eppure: RII e RIII formano assieme all1atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo chetonico; oppure: RII e RIII formano assieme all'atomo di carbonio nella posizione 17 un gruppo inetilenico; od ancora, RII pu? essere un gruppo carbossile, eventualmente salificato, un gruppo acetile, un gruppo 17?- o ?-carbossaitmide (CONHRIV) con C1-C4 alchile lineare o ramificato e RIII ? un atomo di idrogeno; con la condizione che quando X ? 0, RII e RIII possono essere solo gruppo metilenico, loro forme diasterecmere, enantianere e relative miscele.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, nei quali R1 ? idrogeno.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1, nei quali X ? ossigeno e RII, RIII sono gruppo inetilenico; X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo chetonico; X ? zolfo e RII, RIII sono gruppo metilenico; X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ? epossido; X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ? idrossile e atomo di idrogeno; X ? zolfo e RII, RIII sono gruppo ? o ? carbossanmide e atomo di idrogeno; X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ? acetile e atomo di idrogeno; X ? zolfo e RII,RIII sono gruppo ? o ? carbossile e atomo di idrogeno;
- 4. Procedimento per la preparazione dei composti della rivendicazione 3, secondo il seguente schema:
- 5. Procedimento per la preparazione dei composti della rivendicazione 3, nei quali X ? zolfo, RII e RIII sono ? o ? carbossammide CONHRIV, dove RIV e come sopra definito, secondo il seguente schema:
- 6. Uso dei conposti delle rivendicazioni 1-3 come agenti inibitori della testosterone-5-?-riduttasi.
- 7. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-3 come agenti terapeutici.
- 8. Uso dei conposti delle rivendicazioni 1-3 come principi attivi per la fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento delle condizioni iperandrogeniche.
- 9. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-3 come principi attivi per la fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento dell'acne vulgaris, della seborrea, dell'irsutismo femminile , della calvizie maschile.
- 10. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-3 corte principi attivi per la fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento dell'ipertrofia prostatica.
- 11. Composizioni farmaceutiche contenenti almeno un conposto delle rivendicazioni 1-3 come principio attivo in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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