ITMI20130576A1 - Composizione comprendente un poliamminoglicoside - Google Patents

Description

COMPOSIZIONE COMPRENDENTE UN POLIAMMINOGLICOSIDE

DESCRIZIONE

Il presente trovato riguarda una composizione comprendente un poliamminoglucosano ed un acido organico fosforilato che comprende nella sua struttura almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 à ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario, una compressa o capsula o granulato comprendente detta composizione e detta composizione per uso nella prevenzione dell’assorbimento intestinale degli acidi grassi.

I sali biliari, o sali degli acidi colici, sono sostanze contenute nella bile secreta dagli epatociti del fegato e accumulata nella cistifellea, una ghiandola strutturalmente e funzionalmente collegata al fegato. In particolare, nell’epatocita avviene la fase di coniugazione degli acidi colici con la L-Glicina e la Taurina, per dare vita rispettivamente agli acido glicocolici e taurocolici, sostanze ad azione surfattante dopo salificazione nell’ambiente enterico (duodeno) in cui il pH à ̈ maggiore o uguale a 6. La funzione della bile à ̈ quella di emulsionare i grassi assunti con gli alimenti all’interno di micelle idrosolubili, che favoriscono l’azione degli enzimi del tipo lipasi nell’ambiente intestinale. La bile favorisce, in particolare l’assorbimento di acidi grassi, colesterolo e suoi esteri e gliceridi, delle vitamine e dei farmaci liposolubili. La bile comprende acqua (85%), colesterolo (1%), lecitina, cioà ̈ fosfatidilcolina (1-2%), pigmenti biliari come bilirubina (1-2%) ed acidi biliari coniugati (10%) come acido taurocolico, glicocolico, tauroursodesossicolico, colico, desossicolico, ursodesossicolico e/o chenodesossicolico.

L’intervento degli acidi biliari salificati, cioà ̈ sotto forma ionica (carbossilato), à ̈ necessario per l’assorbimento dei grassi e, in particolare, del colesterolo alimentare. Gli acidi biliari sono secreti nel duodeno dalla cistifellea, attraverso il coledoco, in risposta all’ingresso nell’intestino del chimo proveniente dal tratto gastrico. Gli acidi colici, in forma coniugata con L-glicina e L-taurina, diventano efficaci agenti detergenti in grado di emulsionare i grassi, sotto forma di micelle idro-dispersibili, e metterli quindi in contatto con gli enzimi digestivi presenti nell’orletto a spazzola dei villi. Gli acidi colici posso esercitare la loro azione detergenteemulsionante solo se salificati, e tale salificazione avviene ad un pH superiore alla loro pKa (intervallo di pH tra 6,5-7,0, cioà ̈ quello del primo tratto intestinale).

Sono note sostanze, note come sequestranti degli acidi biliari, che sono in grado di complessare gli acidi colici in forma ionizzata, inibendo così il riassorbimento enteroepatico degli stessi. Questi agenti sequestranti sono fondamentalmente resine a scambio anionico comprendenti un sale di ammonio quaternario in forma cloridrata, come colestiramina o colestipolo, che legano gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile, che viene poi escreto tramite le feci. Tuttavia, l’uso terapeutico di queste sostanze comporta effetti collaterali quali: stipsi, anche grave, che può arrivare fino al blocco intestinale, decolorazione e indebolimento dei denti a seguito di esposizione prolungata alla sospensione per l’assunzione orale, dolori addominali, flatulenza, senso di gonfiore, pirosi e steatorrea (con perdita di vitamine liposolubili). L’assunzione di questa sostanza può anche portare a colelitiasi intraluminale, cioà ̈ accumulo di residui solidi insolubili nel lume intestinale che possono dare fenomeni di prurito e colecistiti nei casi più gravi.

Inoltre, in seguito alla terapia con colestiramina si registra un aumento dei trigliceridi ematici, ma anche della fosfatasi alcalina e delle transaminasi. L’uso di queste resine ioniche, infine, à ̈ controindicato nell'ulcera peptica in fase attiva e può elevare il rischio di calcoli alla cistifellea.

Uno scopo del presente trovato à ̈ quello di fornire una composizione per uso come medicamento nella prevenzione e trattamento dell’ipercolesterolemia che non presenti gli inconvenienti dell’arte nota.

In compito del presente trovato à ̈ quello di fornire una composizione per la prevenzione dell’assorbimento di sostanze grasse a livello intestinale che sia priva degli effetti collaterali associati ai sequestranti degli acidi biliari noti.

Un altro compito del presente trovato à ̈ quello di fornire un metodo efficiente, pratico ed economico per la prevenzione dell’assorbimento di sostanze grasse a livello intestinale, interagendo con il processo di emulsionamento di questi con i sali biliari.

In accordo con il presente trovato, questi scopi, ed altri che saranno meglio evidenti di seguito, vengono conseguiti tramite una composizione comprendente un poliamminoglicoside ed un acido organico fosforilato che comprende nella sua struttura almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 Ã ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario.

In accordo con il presente trovato, questi scopi sono stati inoltre conseguiti tramite una formulazione farmaceutica in forma di una compressa o granulato o capsula comprendente:

a) un nucleo interno comprendente la composizione secondo una della composizioni precedenti; e

b) un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente e liberamente solubile in ambiente enterico e in genere a pH>6.

Questi scopi sono stati inoltre raggiunti tramite detta composizione per uso nella prevenzione dell’assorbimento intestinale degli acidi grassi, in particolare del colesterolo alimentare, e di patologie e disturbi ad esso correlati, in cui l’uso comprende la somministrazione di detta composizione in una forma farmaceutica gastroresistente per via orale ed il suo rilascio nel primo tratto dell’intestino.

Questi scopi sono stati inoltre raggiunti tramite un integratore alimentare, dispositivo medico, medical food, o specialità medicinale che comprende la composizione come sopra descritta.

Nell’ambito della presente invenzione, con poliamminoglicoside si intende un omo- o eteropolisaccaride o GAG, lineare o ramificato, la cui struttura monomerica comprenda uno o più gruppi amminici, liberi o parzialmente acilati, ad esempio come N-acetile. Nell’ambito della presente invenzione, con “funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 à ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario†si intende un gruppo amminico primario (-NH2), secondario (-NHR) o terziario (NR2), che in una soluzione acquosa a pH compreso tra 6,0 e 7,0 può essere protonato, completamente o almeno parzialmente (e.g. più del 20% o più del 50% dei gruppi) formando il rispettivo ione ammonio (-NH3<+>, -NRH<2+>, -NR2H<+>).

Nell’ambito della presente invenzione, con sale si intende un composto ionico (Figura 5), cioà ̈ formato dal legame esclusivamente ionico tra un anione carico negativamente (es. un carbossilato) e un catione carico positivamente (es. un ammonio), e non un complesso o una molecola derivante dall’unione per mezzo di un legame covalente di due unità che portano gruppi ionizzati o ionizzabili.

Nell’ambito della presente invenzione, con acido organico fosforilato si intende un acido, carbossilico o non carbossilico, che porta un gruppo fosfato, ad esempio sotto forma di estere fosfato (-O-PO3R2) o di N-fosforammidato (-N-PO3R2) dove R possono essere uguali o diversi e scelti tra H o gruppi alchilici, arilici, alchenilici o arilalchilici), in cui detta funzione fosfato enfatizzi il carattere acido della sostanza o sia essa stessa fonte di acidità.

Nell’ambito della presente invenzione, con “medical food†si intende un alimento a fini medici speciali, categoria riconosciuta da diversi ministeri della salute, tra qui quello italiano ed FDA (5(b) of the Orphan Drug Act (21 U.S.C. 360ee (b) (3)), e destinato a pazienti affetti da particolari patologie metaboliche o genetiche che necessitano di trattamenti o pasti sostitutivi in uso cronico. Possono anche essere definiti “novel foods†o “alimenti a fini medici specialiâ€

Se non altrimenti specificato, nell’ambito della presente invenzione le percentuali si intendono riferite al peso di un componente sul peso totale della composizione.

La figura 1 illustra una soluzione limpida ottenuta salificando 10 grammi di Acido Tauroursodesossicolico con Sodio bicarbonato in soluzione fisiologica con (fase 2 dell’esempio 1).

La figura 2 illustra il sistema bifasico ottenuto aggiungendo Delios<®>V prodotto da Cognis (Trigliceride Caprilico/Caprico) e colesterolo ad una soluzione mimante una soluzione intestinale (pH = 6,8).

La figura 3 illustra (a destra) l’emulsione ottenuta aggiungendo la soluzione della figura 1 alla soluzione della figura 2.

La figura 4 illustra la precipitazione di sali di acidi colici (Acido Tauroursodesossicolico), ottenuta aggiungendo all’emulsione della figura 3 la composizione secondo l’invenzione.

La figura 5 illustra un esempio non limitativo di formula generale di un sale tra un poliamminoglicoside (in particolare chitosano) ed un acido organico fosforilato (in particolare fosfoserina) che può derivare dalla composizione secondo l’invenzione.

In un aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente un poliamminoglicoside ed un acido organico fosforilato che comprende nella sua struttura almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 Ã ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario (prego di vedere sopra).

Si à ̈ infatti trovato che utilizzando i sali di poliamminoglicoside con un acido organico con una struttura che comprende un gruppo fosfato ed una funziona amminica in forma protonabile al pH a cui si quaternizza anche un poliamminoglicoside come chitosano si ottiene una migliore complessazione dei sali biliari (Fig. 5). Tale evidenza permette di ridurre il dosaggio del principio attivo e può minimizzare o eliminare gli effetti collaterali osservati con i sequestranti degli acidi biliari dell’arte nota. In particolare, il chitosano, in forma salificata, quindi idrosolubile e gelificata, agisce come agente lenitivo ed epiteliorigenerante, inoltre la sua attività antisettica, legata alla presenza di un sale di ammonio, può risultare utile nel ridurre la presenza di specie batteriche patogene. L’acido organico nella composizione secondo l’invenzione à ̈ facilmente idrosolubile (solubilità minima di 5 g/100 ml di acqua) e dà una decisa reazione acida, una volta disciolto in acqua, con pH della soluzione acquosa all’1% compreso tra 2 e 3.

Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione il rapporto stechiometrico tra poliamminoglicoside ed acido organico fosforilato à ̈ tra 1:2,00 e 1:0,75, preferibilmente 1:1,5.

Si à ̈ sorprendentemente trovato che anche l’acido organico nella composizione secondo l’invenzione agisce in modo sinergico con il poliamminoglicoside.

L’acido organico fosforilato della composizione secondo l’invenzione può derivare, ad esempio, da un alfaamminoacido o da un beta-amminoacido, in forma otticamente attiva (ad esempio non limitativo in forma enantiomericamente pura) o una forma racemica (DL), o da un altro acido organico come la creatina.

Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione, l’acido organico fosforilato, comprendente almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 à ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario, à ̈ almeno uno tra DL-fosfoserina, D-fosfoserina, L-fosfoserina e fosfocreatina.

Per nessuno di questi acidi à ̈ nota un’azione, in vivo o in vitro, sugli acidi biliari o sui loro sali. Quest’azione à ̈ invece particolarmente vantaggiosa per lo scopo della presente invenzione, anche tenendo conto del fatto che non sono segnalati casi di intolleranza o di tossicità collegate all’impiego di questi acidi.

Più preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione l’acido organico fosforilato à ̈ DL-fosfoserina.

Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione, il poliaminoglicoside à ̈ chitosano o un altro polimero, parzialmente o completamente N-deacetilato, comprendente catene lineari o ramificate di D-glucosamina e N-acetil-D-glucosamina. Più preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione il poliaminoglicoside à ̈ chitosano. Il chitosano nella composizione secondo l’invenzione può essere di origine naturale (ad esempio dall’esoscheletro di crostacei) o semi-sintetica, può avere un peso molecolare variabile tra 1000 e 1.000.000 D, più preferibilmente tra 5000 e 500.000 D e può avere diversi gradi di deacetilazione.

Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione, il chitosano ha un grado di deacetilazione superiore o uguale all’85%, più preferibilmente superiore al 90%, cioà ̈ non più del 15% o, meglio, non più del 10% dei gruppi amminici di chitosano à ̈ acetilato.

Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione il chitosano ha un peso molecolare superiore a 2000 Dalton e preferibilmente superiore a 5000 Dalton.

Si à ̈ trovato che l’utilizzo di chitosano ad alto peso molecolare e basso grado di acetilazione permette una efficiente complessazione degli acidi biliari nel tratto intestinale anche somministrando bassi dosaggi della composizione secondo l’invenzione, purché sia efficientemente trasformato in forma cationica, cioà ̈ protonato, nell’ambiente intestinale con un acido in grado di introdurre ulteriori gruppi amminici.

In un altro aspetto, la presente invenzione comprende una formulazione farmaceutica in forma di compressa, capsula o granulato comprendente:

a) un nucleo interno comprendente la composizione sopra descritta; e

b) un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente che risulti istantaneamente solubile a pH>6 del primo tratto enterico.

È vantaggioso che la salificazione, cioà ̈ la formazione di un sale ionico (non un complesso o un composto con legami covalenti) del poliamminoglicoside con l’acido organico fosforilato nella composizione dell’invenzione avvenga solo nel primo tratto dell’intestino tenue, dove gli acidi colici contenuti nella bile vengono salificati a pH>6 e nell’intorno di 6,8. La composizione come sopra descritta à ̈ maggiormente efficace per la complessazione dei sali biliari se la salificazione del poliamminoglicoside da parte dell’acido organico fosforilato avviene solo a livello intestinale e non nel tratto gastrico, cioà ̈ a monte del punto di secrezione dei sali biliari. Per conseguire questo obiettivo, la compressa, la capsula o il granulato secondo l’invenzione permettono il rilascio della composizione sopra descritta e la formazione del sale tra il poliamminoglicoside e l’acido organico fosforilato solo nel primo tratto intestinale, cioà ̈ al primo contatto con le secrezioni acquose intestinali a pH = 6,8. Il poliamminoglicoside in forma policationica così generato si lega agli acidi colici salificati (in forma anionica) formando un complesso insolubile, che precipita. L’ambiente acido che si forma localmente per azione dell’acido organico fosforilato comprendente almeno una funzione amminica, che al pH intestinale à ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario, favorisce ulteriormente la rottura delle micelle e la precipitazione di acidi colici.

La somma di questi due fenomeni ha come risultato la rottura dell’emulsione lipidica, che normalmente si forma a livello intestinale, ed il mancato assorbimento di colesterolo e di trigliceridi di origine alimentare.

Si à ̈ trovato tramite prove sperimentali in vivo che questi vantaggi sono stati conseguiti senza gli effetti collaterali di resine come colestiramina e colestipolo, in particolare senza dare luogo a stipsi riflessa né all’accumulo di sali biliari in forma solida, potenzialmente fastidiosi, nel lume intestinale (colelitiasi intraluminale).

Preferibilmente, nella compressa, capsula o granulato secondo l’invenzione il contenuto della composizione comprendente detto poliamminoglicoside e detto acido organico fosforilato à ̈ compreso tra 20 e 80 % in peso/peso totale della compressa, capsula o granulato e preferibilmente tra 50 e 70 %.

Preferibilmente, nella formulazione secondo l’invenzione il rapporto stechiometrico tra poliamminoglicoside ed acido organico fosforilato à ̈ tra 1:2,00 e 1:0,75, più preferibilmente 1:1,5.

Preferibilmente, il rivestimento gastroresistente (b) comprende almeno uno o una combinazione di derivati dell’acido metacrilico e metilmetacrilato (come esempi non limitativi: Eudragit L100, Eudragit L12,5, Eudragit S100, Eudragit S12,5), gomma lacca (Shellac) o Metilcellulosa e suoi derivati.

Tale rivestimento si può ottenere filmando il nucleo a) con una dispersione di polimeri sopra indicati, presi singolarmente o in miscela, ad esempio in bassina o tramite altre tecniche comunemente usate e note al tecnico del ramo.

In un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione come sopra descritta per uso nella prevenzione dell’assorbimento intestinale dei grassi, in particolare del colesterolo alimentare, e di patologie e disturbi ad esso correlati, in cui l’uso comprende la somministrazione di detta composizione in forma farmaceutica gastro-resistente per via orale ed il suo rilascio nell’intestino.

Detta composizione può essere utile nella prevenzione e/o nel trattamento di disturbi e patologie come ipercolesterolemia, obesità, aterosclerosi, sindrome metabolica, e iperlipidemia.

Preferibilmente, la composizione secondo l’invenzione à ̈ per uso nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

Preferibilmente, la composizione per uso secondo la presente invenzione à ̈ assunta sotto forma di una compressa o capsula filmata o di un granulato filmato con rilascio nell’intestino tenue.

La composizione per l’uso secondo l’invenzione può essere vantaggiosamente assunta in concomitanza con i pasti o subito dopo la loro assunzione senza indurre effetti collaterali o intolleranze di rilievo.

Preferibilmente, la composizione per uso secondo la presente invenzione à ̈ assunta una o più volte al giorno durante i pasti principali.

In un altro aspetto, la presente invenzione comprende un integratore alimentare, dispositivo medico, medical food, o specialità medicinale che comprende la composizione come sopra descritta.

La composizione secondo la presente invenzione può essere somministrata ad un essere umano o ad un animale vertebrato diverso dall’uomo.

Preferibilmente, la composizione secondo l’invenzione à ̈ somministrata ad un mammifero, più preferibilmente ad un essere umano.

Una forma di realizzazione della presente invenzione à ̈ di seguito descritta in un esempio a titolo illustrativo e non limitativo.

Esempio 1

Fase 1: si prepara una soluzione mimante le secrezioni intestinali duodenali con soluzione fisiologica e soluzione tampone intestinale (tampone fosfato, pH=6,8). Fase 2: si prepara in un becher una soluzione mimante la secrezione biliare sciogliendo in soluzione fisiologica (0,9% NaCl q.b. 100 ml), acido tauroursodesossicolico (10% p/v), soluzione di NaOH o Sodio Bicarbonato 10% per neutralizzazione (q.b. pH=6,8) ottenendo una soluzione limpida (Figura 1).

Fase 3: simulazione dell’emulsionamento dei grassi.

Alla «soluzione intestinale» della fase 1 sotto agitazione magnetica moderata e mantenuta a 37°C, à ̈ stata aggiunta una miscela costituita da 3,8 grammi di DELIOS<®>V, fornito da Cognis (trigliceride caprilico/caprico), e da 40 mg di colesterolo simulando l’assunzione di grassi presente in 100 grammi di un panino con hamburger del tipo normalmente venduti negli esercizi “fast food†(grassi saturi 3,8 g, colesterolo 36 mg per 100 g).

Si ottiene un sistema bifasico comprendente una soluzione acquosa limpida, in cui sono visibili gocce di una seconda fase uniformemente disperse sul fondo e sulla superficie (Figura 2) della fase acquosa.

Fase 4: unione sotto agitazione moderata meccanica della fase emulsionante (secrezione biliare, fase 2) alla fase simulante la digestione dei grassi (soluzione intestinale grassi, fase 3) a 0,5 grammi di Fosfatidilcolina (Lecitina da olio di girasole). Si ottiene un’emulsione omogenea con aspetto latteo costituita da soluzione biliare 10 ml (1 grammo di acidi colici) e lecitina da girasole 0,5 gr, con pH = 6,8 (Figura 3)

Fase 5: Unione della composizione secondo l’invenzione composta da chitosano (0,5 g) e fosfocreatina (0,6 g) (simulazione del nucleo della compressa/granulato che si dissolve nell’intestino) alla Fase 4 per verificare l’avvenuta precipitazione dei sali biliari, dell’acidificazione del sistema e della separazione in superficie dei grassi. Si ottiene precipitazione immediata dei sali biliari sul fondo della soluzione (Figura 4), pH della soluzione = 4,00. L’identificazione del precipitato come sali di acidi colici à ̈ eseguita tramite pesatura del precipitato raccolto per centrifugazione ed essiccato in forno ventilato e sotto vuoto e tramite metodiche di spettroscopia UV.

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione comprendente un poliamminoglicoside ed un acido organico fosforilato che comprende nella sua struttura almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 Ã ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario.
2. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l’acido organico fosforilato, comprendente almeno una funzione amminica che a pH compreso tra 6,0 e 7,0 à ̈ in forma di sale di ammonio non quaternario, à ̈ almeno uno tra DL-fosfoserina, D-fosfoserina, L-fosfoserina e fosfocreatina.
3. 3. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui il poliamminoglicoside à ̈ chitosano, preferibilmente con grado di deacetilazione superiore o uguale ad 85%.
4. 4. La composizione secondo la rivendicazione 3, in cui il chitosano ha un peso molecolare superiore a 2000 Dalton e preferibilmente superiore a 5000 Dalton.
5. 5. Una formulazione farmaceutica in forma di compressa, capsula o granulato comprendente: a) un nucleo interno comprendente la composizione secondo una della rivendicazioni precedenti; e b) un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente e liberamente solubile in ambiente enterico e, in genere, a pH>6.
6. 6. La formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 in cui il contenuto della composizione secondo le rivendicazioni 1-4 Ã ̈ compreso tra e 20 e 80 % in peso/peso totale della compressa, preferibilmente tra 50 e 70%.
7. 7. Una composizione secondo una delle rivendicazioni 1-4 per uso nella prevenzione dell’assorbimento intestinale degli acidi grassi, in particolare del colesterolo alimentare, e di patologie e disturbi ad esso correlati, in cui l’uso comprende la somministrazione di detta composizione ad un soggetto in forma farmaceutica gastroresistente per via orale ed il suo rilascio nel primo tratto dell’intestino.
8. 8. La composizione per uso secondo la rivendicazione 7 nella prevenzione e/o nel trattamento dell’ipercolesterolemia.
9. 9. La composizione per uso secondo la rivendicazione 7 o 8 in cui la forma gastro-resistente à ̈ una compressa filmata o capsula gastro-resistente o un granulato filmato gastro-resistente, che sono rilasciati nell’intestino tenue.
10. 10. Un integratore alimentare, dispositivo medico, medical food, o specialità medicinale che comprende la composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti.