ITMI20121916A1 - Formulati a cessione intra-gastrica ritardata a base di derivati della glycyrrhiza glabra - Google Patents
Formulati a cessione intra-gastrica ritardata a base di derivati della glycyrrhiza glabra Download PDFInfo
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Description
“FORMULATI A CESSIONE INTRA-GASTRICA RITARDATA A BASE DI DERIVATI DELLA GLYCYRRHIZA GLABRAâ€
La presente invenzione riguarda formulati a cessione intra-gastrica ritardata a base di derivati della Glycyrrhiza glabra.
Stato della tecnica
L’estratto di Glycyrrhiza glabra (la comune liquerizia) à ̈ un noto dolcificante, antinfiammatorio topico e citoprotettore-antiulcera (Asl MN et al., Phytother Res. 2008 Jun;22(6):709-24). L’attività “dolcificante†à ̈ strettamente correlata con la presenza di un’unica molecola nota come acido glicirrizico la cui idrolisi genera, per distacco della quota zuccherina, acido 18-beta-glicirretinico (AG). Quest’ultimo à ̈ invece responsabile sia dell’azione antinfiammatoria, se applicato topicamente, che dell’azione citoprotettiva. Ed infatti preparazioni di liquerizia radice deprivati di AG o del suo pro-drug (l’acido glicirrizico) non hanno funzionalità biologica (Engqvist A. at el., Gut. 1973 Sep;14(9):711-5).
L’effetto anti-ulcera delle preparazioni a base di liquerizia si evidenzia per dosaggi di AG intorno ai 400-500 mg/die, o per dosaggi del suo pro-drug tra 750 e 1000 mg/die (Ferrari P et al.; 38:1330-1336). A questi dosaggi il preparato però induce nella maggior parte delle persone rialzo pressorio, ipokaliemia (perdita di potassio con ritenzione di sodio) ed aumento ponderale. Ovviamente questi effetti collaterali rendono difficilmente impiegabili queste preparazioni. Questo effetto compare inoltre a partire già da 100 mg di acido glicirrizico (pro-drug del AG) che corrispondono a 50 mg di GA circa, dosaggio circa 8-10 inferiore al dosaggio richiesto per un effetto antiulcera (Stà ̧rmer FC et al. 1993 Apr;31(4):303-12). Il rialzo pressorio, l’ipokaliemia e l’aumento ponderale sono tutti fenomeni legati alla ritenzione di sodio (Na+) che l’uso di queste preparazioni produce. Il GA tal quale, una volta assorbito, oppure ancor di più se metabolizzato in sede epatica come composto glucuronidato, espleta una importante inibizione dell’11-Beta-HSD del nefrone. Questo enzima, deputato tra l’altro alla metabolizzazione del cortisolo, conduce alla sovra-stimolazione del recettore per i mineral-corticoidi tramite l’eccesso di cortisolo non metabolizzato con conseguente ipertensione sodio-dipendente (e aumento di peso) e ipokaliemia (Kato H et al., J Clin Endocrinol Metab. 1995 Jun;80(6):1929-33).
Il meccanismo tramite il quale l’AG espleta la sua azione antiulcera à ̈ invece sostanzialmente diverso. Raggiunta la circolazione ematica, questo si distribuisce ai vari organi tra i quali la parete gastrica dove inibisce la 15-OH-PG-deidrogenasi (enzima a struttura simile a quella dell’11-Beta-HSD e con il quale condivide un gene ancestrale comune) normalmente deputata a commutare, inattivandole, la PGE2 e la PGF2-alfa, prostaglandine gastriche ad elevata azione cito-protettiva. La liquirizia ha benefici effetti in quanto prolunga la permanenza di tali prostaglandine nella mucosa gastrica (Baker ME. Steroids. 1994 Feb;59(2):136-41).
Non à ̈ però necessario che il GA sia assorbito per esercitare la sua azione di inibizione enzimatica. È noto infatti come il GA sia in grado di inibire la 11-Beta-HSD cutanea per semplice applicazione topica (Li S, et al., Skin Pharmacol Physiol. 2012;25(5):257-68). Il fenomeno compare su cute non lesa ma cheratinizzata, situazione a penetrabilità certamente più difficoltosa di quella osservabile su di un epitelio mucoso e non cheratinizzato come quello gastrico. E compare anche su mucosa (Mainini G, et al. Clin Exp Obstet Gynecol. 2011; 38(3):243-6). Come in ogni preparazione topica però l’attivo necessita di tempi lunghi per penetrare. Per esplicare quindi i suoi effetti locali, senza assorbimento sistemico, il GA deve permanere sull’epitelio gastrico per almeno due ore. I tempi di transito di un bolo alimentare a stomaco vuoto sono tuttavia di solo circa 35-45 minuti. A stomaco pieno i tempi di transito sono più lunghi ma la presenza del cibo risulterebbe di ulteriore ostacolo per il contatto fisico tra l’AG e l’epitelio gastrico. In base a queste considerazioni derivano forti limitazioni allo sviluppo di un preparato orale a funzione “topico-locale†di AG, in particolare se utilizzato a bassissimi dosaggi fondamentali per limitare al massimo gli effetti sistemici avversi (pressori).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato che à ̈ possibile prolungare per almeno due ore la permanenza dell’acido glicirretinico (AG) grazie ad una miscela con un polimero gel e con una base. Tale miscela, in forma micronizzata, assicura un rilascio costante dell’AG che esercita pertanto una duratura inibizione della 15-OH-PG-deidrogenasi con conseguente prolungamento dell’emivita delle due prostaglandine citoprotettive, anche impiegando dosaggi di AG estremamente più bassi (25 mg) di quelli necessari in vivo ad esercitare il medesimo effetto.
In un suo primo aspetto, l’invenzione fornisce pertanto una miscela micronizzata di un polimero gel, bicarbonato di sodio e acido glicirretinico in rapporti ponderali rispettivamente di 50-200:50-100:2.5-10, preferibilmente in rapporto ponderale 100:50:5. Il polimero gel à ̈ scelto fra quelli di grado alimentare o farmaceutico, ad esempio alginato, pluronico e ialuronato. L’acido alginico à ̈ particolarmente preferito.
L’invenzione, in un suo secondo aspetto, riguarda anche composizioni farmaceutiche comprendenti detta miscela micronizzata come ingrediente attivo, eccipienti ed eventualmente altri ingredienti attivi quali estratti di mirtillo nero, mirtillo rosso, malva e/o timo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La miscela dell’invenzione à ̈ preparata mescolando e micronizzando a temperatura ambiente Acido Glicirretinico (AG), il polimero e bicarbonato di sodio. Usando ad esempio un miscelatore biconico si protrae la miscelazione per almeno 6 ore ottenendo un preformulato che non demiscela. Tale preformulato vieni quindi micronizzato in modo da ottenere particelle tra 5 e 20 micron.
Il prodotto ottenuto, a contatto con qualunque liquido, ad esempio il succo gastrico, gelifica. Il processo di gelificazione à ̈ favorito dalla presenza di acqua. Il gel risultante à ̈ stabile per qualche minuto e poi, in maniera lenta e progressiva, de-gelifica nell’arco di circa 2-2.5 ore. Durante tale tempo, l’AG viene rilasciato a stretto contatto con la parete gastrica dove esplica la sua azione gastro-protettiva penetrando dentro la cellula e metabolizzandosi al suo interno. Si riduce così al minimo la possibilità di eventi sistemici. Se anche questi fossero possibili la dose sufficiente ad esercitare l’effetto citoprotettivo à ̈ più bassa della minima mai osservata indurre effetti sistemici. Inoltre l’assorbimento gastrico dell’AG a livello cellulare by-passa interamente il fegato. Questo à ̈ un dato estremamente importante essendo il metabolita, glucuronidato in sede epatica, il più importante induttore di effetti sistemici negativi.
La miscela micronizzata dell’invenzione à ̈ formulata in composizioni farmaceutiche orali, ad esempio in forma di capsule, compresse, granulati o simili, utilizzando tecniche ed eccipienti convenzionali. La dose unitaria di AG à ̈ preferibilmente di 25 mg. Le composizioni dell’invenzione sono particolarmente utili nel trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale in soggetti ipertesi o in soggetti normotesi che sviluppano ipertensione in seguito a somministrazione di liquerizia o suoi derivati.
Il miscelato-micronizzato sopra descritto contenente acido alginico, bicarbonato di sodio e AG in rapporto 100:50:5, con l’AG alla dose di 4 mg/kg, à ̈ stato testato sul ratto per dimostrare l’effetto anti-ulcera in un modello di induzione con indometacina a 100 mg/kg/dose. Il gruppo trattato (n=12 verso 16 di controllo) ha dimostrato un indice di ulcera di 9.9 (controllo=33.9) con una variazione quindi del 70% circa. Nel test inoltre si à ̈ dimostrato come la percentuale di stomaci non ulcerati era del 50% (controllo=10%). In assenza di alginato e bicarbonato, la dose necessaria per indurre il medesimo effetto antiulcera era di circa 100 volte maggiore (400 mg/kg). Ai medesimi animali ai quali l’AG era stato somministrato a 4 mg/kg, à ̈ stato prelevato il sangue per la ricerca dell’AG o del suo metabolita glucuronidato. Questo si à ̈ rivelato inferiore al limite di rivelabilità del test. Il test rilevava però una concentrazione plasmatica media di 0.2 ng/ml di AG e di 0.05 ng/ml per il derivato glucuronidato somministrando una dose di AG 10 volte maggiore (40 mg/kg). L’assenza di AG in quantità rilevabili permette di escludere un effetto sistemico a livello renale.
Nell’uomo, volontario sano, à ̈ stato poi somministrato il medesimo miscelato-micronizzato (nei medesimi rapporti descritti prima e con l’AG a 25 mg/dose) per tre mesi tutti i giorni senza rilevare rialzi pressori superiori allo 0.1%.
Si riportano di seguito alcuni esempi di formulazione.
Esempi formulativi (mg/dose)
1) Bustine
Acido alginico: 500 mg Bicarbonato di sodio: 250 mg
Acido 18-beta glicirretinico: 25 mg
2) Bustine
Acido alginico: 500 mg Bicarbonato di sodio: 250 mg
Acido 18-beta glicirretinico: 25 mg Antocianosidi del mirtillo: 20 mg
3) Bustine
Acido alginico: 500 mg Bicarbonato di sodio: 250 mg
Acido 18-beta glicirretinico: 25 mg Proantocianidine del mirtillo rosso: 10 mg
Malva estratto secco: 200 mg
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Miscela micronizzata di un polimero gel, bicarbonato di sodio e acido glicirretinico in rapporto ponderale rispettivamente di 50-200:50-100:2.5-10.
- 2. Miscela secondo la rivendicazione 1 in cui la dimensione delle particelle à ̈ compresa fra 5 e 20 micron.
- 3. Miscela secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il polimero gel à ̈ acido alginico.
- 4. Miscela delle rivendicazioni 1-3 per uso nel trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale in soggetti ipertesi o in soggetti normotesi che sviluppano ipertensione in seguito a somministrazione di liquerizia o suoi derivati.
- 5. Composizioni farmaceutiche comprendenti come ingrediente attivo la miscela delle rivendicazioni 1-3 in miscela con eccipienti ed eventualmente altri ingredienti attivi.
- 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5 comprendenti inoltre ingredienti attivi scelti fra estratti di mirtillo nero, mirtillo rosso, malva e/o timo.
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- 2012-11-09 IT IT001916A patent/ITMI20121916A1/it unknown
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