IT201700012195A1 - Composizione per il trattamento dell'iperuricemia - Google Patents

Composizione per il trattamento dell'iperuricemia

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Description

Composizione per il trattamento dell’iperuricemia
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente quercetina, prunus cerasus e vitamina C. L’uso di tale composizione nel mantenimento dell’uricemia e/o nella prevenzione e/o nel trattamento dell’iperuricemia, in particolare nella prevenzione e/o trattamento dell’iperuricemia idiopatica o primaria presenta un ulterione oggetto dell’invenzione.
TECNICA DI FONDO
Con il termine iperuricemia si intende una condizione caratterizzata, in assenza di qualsiasi sintomo, da valori di acido urico nel sangue tali da indurre il rischio di deposizione di urati nelle articolazioni o nei tessuti: la soglia di valore ottimale è fissata a 7 mg/dl nell’uomo e 6,5 mg/dl nella donna, valori al di sopra dei quali è possibile la saturazione nel sangue dell’acido urico e quindi la sua precipitazione sotto forma di cristalli. Alcune indicazioni recenti di letteratura suggeriscono che i valori ottimali siano tuttavia notevolmente inferiori, almeno inferiori a 6 mg/dL.
In condizioni normali, la quantità totale di acido urico presente in forma diffusibile, a scambio rapido, nel plasma e nei liquidi interstiziali (il cosiddetto pool miscibile) è di circa 1000 mg, con oscillazioni che vanno dai 500 ai 1300 mg. Tale pool è mantenuto in equilibrio tra le “entrate” e le “uscite”: le prime (input) sono rappresentate dall’immissione in circolo di acido urico proveniente in maggior parte dalla produzione endogena di purine (pari a 600-700 mg) e in minor misura dall’apporto esogeno alimentare (200 mg) e da quello conseguente al catabolismo degli acidi nucleici tissutali (100 mg); le seconde (output) sono rappresentate in buona parte dall’escrezione urinaria (400-600 mg), in misura minore dall’eliminazione per via intestinale (100-200 mg). Considerato questo meccanismo di regolazione, un aumento dell’uricemia può riconoscere fondamentalmente due cause, vale a dire un aumento della sintesi o una ridotta eliminazione urinaria di acido urico. L’apporto alimentare invece non costituisce una causa importante di iperuricemia, in quanto il massimo incremento di acido urico ottenibile con una dieta ricca in purine, così come la massima riduzione dell’uricemia conseguente a una restrizione alimentare di purine, è di circa 1 mg/dl. Tale constatazione, unita al fatto che gli atomi che costituiscono l’anello purinico riconoscono un’origine molto semplice e varia (CO2, glicina, glutammina, acido aspartico ecc.), è tra l’altro il motivo della limitata utilità delle diete ipopuriniche nel trattamento delle iperuricemie e della gotta.
L’iperuricemia è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, sempre più riconosciuto dalla comunità medico-scientifica. Dati recenti suggeriscono che l’iperuricemia sia anche fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale, diabete di tipo 2 e demenza. L’iperuricemia è considerata un fattore di rischio di mortalità soprattutto nelle donne, negli anziani e nei soggetti ad elevato rischio cardiovascolare o affetti da preesistenti malattie cardiovascolari (Grassi D et al., High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention (2014), 21(4), 235-242). Alcuni studi sperimentali hanno dimostrato che il danno cellulare determina l’aumento dell’acido urico citoplasmatico, e questo stimolerebbe la risposta infiammatoria sia attivando la maturazione delle cellule dendritiche che promuovendo la risposta immunitaria mediata dai linfociti T CD8+. Malgrado queste evidenze, pochi studi hanno indagato la relazione tra acido urico e marker pro-infiammatori. In un precedente studio è stata dimostrata l’esistenza di un’associazione positiva tra acido urico e marker pro-infiammatori in un’ampia coorte di soggetti anziani, molti dei quali erano normo-uricemici. Data la natura trasversale dello studio, non è stato possibile verificare la relazione tra i livelli circolanti di acido urico e le modificazioni longitudinali dei marker infiammatori. Alti livelli di acido urico nell’anziano si associano alla presenza di più alti livelli di proteina C reattiva, interleuchine 1, 6, 10, 18 e del recettore della interleuchina 6, come anche del Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-alfa); inoltre l’acido urico fa aumentare i livelli di endotelina e stimola la risposta immune innata, che sembra avere un ruolo fondamentale nel determinismo della ipertensione e delle malattie cardiovascolari (C. Ruggiero C, et al., Eur Hearth J (2006), 27(10), 1174-1181). La prevalenza dell’iperuricemia nei Paesi occidentali si attesta tra l’8-10% della popolazione adulta con picchi fino al 25-30% delle persone in sovrappeso o affetti da Sindrome Metabolica. L'iperuricemia è la causa della gotta. Circa il 10% delle persone con iperuricemia sviluppano, a un certo punto della vita, la gotta. Il rischio, tuttavia, varia a seconda del grado di iperuricemia. Quando i livelli sono compresi tra 415 e 530 micromol/l (7 e 8,9 mg/dL), il rischio è dello 0,5% all'anno, mentre in quelli con un livello superiore a 535 mmol/l (9 mg/dL), il rischio è di 4,5% all'anno. La prevalenza della gotta nei Paesi occidentali si attesta tra l’1-3% della popolazione adulta.
Tra i farmaci noti per il trattamento dell’iperuricemia cronica si annoverano gli inibitori aspecifici della xantina-ossidasi che agiscono inibendo la sintesi di acido urico a partire dalle purine, quali per esempio allopurinolo e febuxostat. Allopurinolo è generalmente somministrato per 2-3 settimane dopo il trattamento per fase acuta di gotta e la somministrazione va protratta per un tempo indefinito, stabilito dal medico sulla base della gravità della malattia e sulla risposta del paziente. Si assumono inizialmente 100 mg al dì di farmaco, dopo il pasto; successivamente, la dose va adeguata sulla base dei livelli di concentrazione plasmatica di acido urico. Per le forme lievi di gotta, la dose di mantenimento è 100-200 mg di farmaco al dì; questa aumenta fino a 300-600 mg/die nelle forme medie e a 700 mg/die per quelle gravi. In caso di insufficienza renale la posologia deve essere ridotta. Gli effetti collaterali dell’allopurinolo consistono in diarrea, senso di malessere generale, mal di stomaco (meno frequente se si assume a stomaco pieno); mal di testa, vertigini, sonnolenza; sapore metallico in bocca; formicolii o "addormentamento" delle mani o dei piedi; prurito, orticaria, formazione di scaglie, mal di gola o febbre inspiegabile, colorazione giallastra della pelle o degli occhi. Febuxostat è disponibile in compresse da 80 e 120 mg, è più efficace e meglio tollerabile di allopurinolo, ma anche molto più costoso. Gli effetti collaterali più frequenti di Febuxostat consistono in aumento delle transaminasi 3 volte superiore i limiti di normalità (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutanei (1,5%). Negli studi di estensione in aperto tra gli effetti collaterali si è verificata anche l'ipertensione arteriosa. Inoltre, nei pazienti trattati con febuxostat si è osservata una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari rispetto al gruppo trattato con allopurinolo sia negli studi registrativi (1,3 vs 0,3 eventi per 100 pazienti/anno) che in quelli di estensione a lungo termine (1,4% vs 0,7 eventi per 100 pazienti/anno); pertanto il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sconsiglia febuxostat nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio.
Altri farmaci noti per il trattamento dell’iperuricemia cronica sono gli uricosurici, che portano all'abbassamento della concentrazione di acido urico nel sangue, incrementandone l'eliminazione urinaria, quali per esempio probenecid e sulfinpirazone. In particolare, probenecid è un agente bloccante il trasporto tubulare renale che deve essere assunto inizialmente a 250 mg per os ogni 12 ore per 7 gg. La posologia di mantenimento è 500 mg per os ogni 12 ore. La dose può essere modificata in base ai livelli di acido urico nel sangue. Gli effetti collaterali più comuni sono basso numero di globuli bianchi, mal di testa, nausea, vomito, presenza di proteine nelle urine, aumento della creatinina nel sangue (una misura della funzionalità renale), perdita di capelli, eruzione cutanea, debolezza, stanchezza e febbre. infiammazione dell’occhio, pressione oculare ridotta, respirazione difficoltosa o faticosa, respiro corto, diarrea e brividi. Sulfinpirazone è un uricosurico, generalmente utilizzato come sostituto all'allopurinolo e in caso di ricadute di gotta particolarmente difficili da trattare. Si inizia la terapia con 100-200 mg al dì, a stomaco pieno. Ogni 2-3 settimane, è possibile modificare la dose: 600-800 mg al dì. Anche in questo caso, la posologia va modulata sul controllo dell'uricemia. Gli effetti collaterali più comuni del sulfinpirazone sono dispnea, respiro sibilante, costrizione o dispnea, febbre o mal di gola, piaghe, ulcere o macchie bianche in bocca o delle labbra, gonfiore delle ghiandole o loro dolenzia, sanguinamento insolito o ferita. Dolore comune nella parte bassa della schiena o laterale, minzione dolorosa, eruzioni cutanee, feci sanguinolente, febbre, aumento della pressione sanguigna, piccole macchie rosse sulla pelle, anuria, gonfiore viso, gambe, piedi, e dita dei piedi, stanchezza o debolezza, aumento di peso. Anche la colchicina, un alcaloide tossico con azione antimitotica, è utile per favorire l'eliminazione di acido urico; l'efficacia di questo farmaco è paragonabile a quella dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). La colchicina è preferibile ai FANS per i pazienti cardiopatici, dato che non genera ritenzione idrica. La colchicina va assunta alla posologia d'attacco di 500 mcg ogni 4 ore, fino alla riduzione dei prodromi. Non superare i 6 mg per ciclo. Utile anche per la prevenzione delle ricadute: la dose di mantenimento è 1 mg al dì. Fra gli effetti collaterali più frequenti, soprattutto nel trattamento degli attacchi di gotta acuta, è molto frequente la comparsa di disturbi gastro-intestinali quali nausea, dolori addominali e diarrea. La somministrazione prolungata di questo principio attivo, alla luce della sua attività biologica, potrebbe invece determinare agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, neuriti e deficit di vitamina B12. Solo raramente si è osservata la presenza di emorragie gastrointestinali, danno epatico, renale e miopatie.
E’ altrsì noto che diverse sostanze naturali ad azione antiossidante possono proteggere il collagene dei tessuti connettivi difendendoli dagli attacchi provocati dall’infiammazione che si verifica nei soggetti iperuricemici e soprattutto durante gli attacchi di gotta. Tra queste sostanze naturali è nota la quercetina che appartiene a un gruppo di pigmenti vegetali chiamati flavonoidi, i quali esercitano attività antiossidante eliminando i radicali liberi che danneggiano le membrane cellulari. Precisamente, la quercetina è un flavonolo che esercita un effetto protettivo contro l’ateroscerosi interferendo con l’attività proaterogenica dei macrofagi e la risposta pro-ossidante/pro-infiammatoria (Lara-Guzman OJ, et al., J Pharmacol Exp Ther (2012), 343(2), 296-306); la quercetina aumenta l’efflusso di colesterolo dai macrofagi e pertanto il consumo di quercetina può diminuire il rischio di aterosclerosi (Sun L, et al., Int J Clin Exp Pathol (2015), 8(9), 10854-60); inoltre la quercetina protegge i cardiomiociti dallo stress ossidativo (Ozbek N, et., Gen Physiol Biophys (2015), 34(4), 407-14). La quercetina in studi preclinici ha dimostrato di ridurre l’espressione della proteina C reattiva e i fattori di rischio cardiovascolare (SAA, fibrinogeno); tali effetti sistemici insieme all’attività antiproliferativa e antiinfiammatoria locale a livello dell’aorta possono contribure all’attenuazione dell’aterosclerosi (Kleemann R, et al., Atherosclerosis (2011), 218(1), 44-52). Sebbene la biodisponibilità dei polifenoli rappresenti un problema che ancora non ha trovato una risposta univoca e convincente, studi epidemiologici hanno evidenziato che, all’aumento del consumo di polifenoli, si associa una riduzione del rischio di malattie cardiovascolari (Egert S, et al., Br J Nutr (2009), 102(7), 1065-74), di tumori (Ren, W et al., Med Res Rev (2003), 23(4), 519–534) e di disordini neurodegenerativi (Cho J et al., Neurosciences Letters (2006), 404(3), 330-335) suggerendo che gli effetti benefici siano da attribuirsi, soprattutto, alla capacità dei polifenoli di combattere lo stress ossidativo che caratterizza e accomuna queste patologie. Inoltre in studi sperimentali, la quercetina si è dimostrata la più efficace fra i flavonoli nel ridurre i parametri indotti da una dieta ad alto contenuto di grassi (Hoek-van den Hil et al., Genes Nutr (2015), 10(4), 469). I flavonoli sono i flavonoidi più abbondanti nei cibi e sono presenti per lo più in forma glicosilata e a concentrazioni relativamente basse, circa 15-30 mg/Kg. Gli alimenti più ricchi sono le cipolle, il cavolo riccio, i porri, i broccoli e i mirtilli. Anche il vino rosso e il tè sono fonti di flavonoli e contengono fino a 45 mg/Kg di flavonoli. Studi preclinici hanno dimostrato che la quercetina è ben tollerata anche a dosi elevate e ciò consente di superare il problema della bassa biodisponibilità di questi composti e raggiungere le concentrazioni ematiche necessarie a garantire l’azione clinica. (Hoek-van den Hil et al., Genes Nutr (2015), 10(4), 469). La quantità di quercetina assunta giornalmente con la dieta (25-30 milligrammi) è molto lontana dal poter svolgere una qualsivoglia attività biologica. Anche dopo un pasto ricco di alimenti contenenti la molecola, dunque, le concentrazioni ematiche sarebbero troppo basse per giustificarne l’attività che invece è associabile all’assunzione di dosi farmacologiche. La quercetina è inibitore di xantina ossidasi ed agisce pertanto inibendo la sintesi di acido urico a partire dalle purine (Bindoli A et al., Pharmacol Res Commun. (1985); 17(9):831-9) In uno studio in doppio cieco, cross-over vs placebo, effettuato su 22 pazienti pre-iperuricemici, la quercetina é stata somministrata alla dose di 500 mg/die per 4 settimane. L’obiettivo primario dello studio era la riduzione dell’acido urico dopo 2 e 4 settimane rispettivamente. Il trattamento con quercetina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di acido urico mediamente di 26.5 micromol/L (p<0.0008) (Shi Y, et al., Br J Nutr (2016), 115(5), 800-6). Inoltre la quercetina in uno studio su di un modello in vivo di ratto iperuricemico (Huang J, et al., Pharm Pharmacol (2012), 64(8), 1119-27) ha mostrato di possedere una elevata azione antinfiammatoria che potrebbe risultare particolarmente utile nel trattamento degli attacchi acuti di gotta. La nefropatia diabetica è una delle principali cause di insufficienza renale terminale nei pazienti diabetici, lo stress ossidativo determinato dalla iperglicemia ne rappresenta la causa principale (Zahedi M et al., Int J Prev Med (2013), 4(7), 777-85). Gli effetti reno-protettivi anti-ossidativi e anti-apoptosici di una bassa dose orale di quercetina sono stai studiati in un modello di nefropatia diabetica in ratti. In tale studio la quercetina ha causato una riduzione della poliuria (~45%) e della glicemia (~35%), ha ridotto la ipertrigliceridemia esercitando un effetto significativo sulla funzionalità renale attraverso la diminuzione della proteinuria e dei livelli elevati di acido urico, urea e creatinina, che si accompagnavano ad un miglioramento della glomerulo-sclerosi renale (Gomes I, et al., Lipids in Health and Disease (2014), 13, 84).
Anche le ciliegie (Prunus Cerasus), contengono flavonoidi, in particolare antociani e catechina, e possiedono attività antiossidante. Uno studio clinico ha valutato gli effetti della assunzione di ciliegie sulla funzione vascolare di soggetti affetti da ipertensione borderline (Keane KM, et al., AM J Clin Nutr (2016), 103(6), 1531-9). In un altro studio in cieco randomizzato, sono stati somministrati a 12 volontari sani (età media 26 anni), 2 dosi di succo concentrato di ciliegie: circa 1 oncia (30 ml) del succo concentrato miscelato con 100 ml di acqua (equivalente a 90 ciliege intere) o 2 once (60 ml) di succo concentrato mescolate con 100 ml di acqua. Tale studio ha evidenziato che il succo di ciliegia ha ridotto i livelli ematici di acido urico e della proteina C-reattiva e la relativa infiammazione (Bell P, et al., J Functional Food (2014), 82-90). In un altro studio più ampio su 633 soggetti affetti da gotta il consumo di estratto di ciliegie per due giorni ha determinato la riduzione del 35% del rischio di un attacco gottoso acuto, riduzione che arrivava al 75% quando il consumo di ciliege veniva associato ad Allopurinolo (Zhang Y, et al., Arthritis Rheum (2012), 64(12), 4004-4011). Inoltre uno studio su 10 donne volontarie sane ha documentato una riduzione degli urati plasmatici dopo somministrazione di ciliegie (280 g) per 6 giorni (Jacob R, at al., J Nutr (2003), 133(6), 1826-1829). Nel ratto reso iperuricemico il succo di ciliegie ha ridotto l’attività della xantina ossidasi epatica e della infiammazione (Haidari F, et al., Mal J Nutr (2009), 15(1), 53-64).
La vitamina C è il più potente antiossidante idrosolubile presente nel plasma sanguigno e agisce anche come rigeneratore di vitamina E e di specie cationiche radicaliche di carotenoidi. Le piante ed alcuni organismi animali sono in grado di sintetizzarla a partire dai glucidi, mentre l’uomo non è capace di sintetizzarla e deve introdurla con gli alimenti. E’ noto l’effetto sinergico delle vitamine E, C e del βcarotene come “scavengers” nei confronti di specie reattive dell’azoto. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo la Vitamina C somministrata alla dose di 500 mg per due mesi in 184 pazienti affetti da iperuricemia ha determinato una significativa riduzione (p<0,0001) dell’acido urico (Huang H, et al., Arthritis and Rheumatism (2005), 52(6), 1843-1847). In uno studio osservazionale della durata di 20 anni la Vitamina C ha ridotto il rischio di gotta in modo dose-dipendente. In tale studio osservazionale prospettico su 1317 pazienti iperuricemici, la Vitamina C ha confermato la riduzione significativa del rischio di insorgenza di gotta (Choi H, et al., Arch Intern Med (2009), 169 (5), 502-507). Inoltre in tale studio, è stata valutata l’associazione tra il consumo di vitamina C e la concentrazione di acido urico nel sangue in più di 1300 uomini non ipertesi e con un indice di massa corporea (BMI) inferiore a 30. Un consumo maggiore di vitamina C si è rivelato associato in modo significativo a una minore concentrazione di acido urico, dopo aver tenuto conto di diversi fattori tra cui fumo, etnia, BMI, pressione sanguigna, presenza di gotta, assunzione di aspirina, introito calorico. Non solo, in chi assumeva più vitamina C è stata evidenziata una minore prevalenza di iperuricemia. Secondo gli autori della ricerca questi dati supporterebbero un potenziale ruolo della vitamina C nella prevenzione dell’iperuricemia e della gotta. Diversi studi hanno esaminato l'impatto della vitamina C sulla pressione arteriosa, dove livelli subottimali di uricemia sono spesso associati a livelli subottimali di pressione arteriosa. Gli antiossidanti, tra i quali per esempio la vitamina C, possono aiutare a ridurre la pressione arteriosa elevata mediante stimolazione della produzione di ossido nitrico, una molecola vasodilatatrice. Una metanalisi (Juraschek S, et al., Am J Clin Nutr (2012), 95(5), 1079-1088) ha messo in evidenza come la pressione sistolica e diastolica siano risultate inversamente associate con livelli di acido ascorbico. In particolare, le donne con i più alti livelli di acido ascorbico hanno presentato un calo di circa 4,6 mm Hg nella pressione sistolica e poco più di 6 mm Hg della pressione diastolica, rispetto alle donne con i più bassi livelli di acido ascorbico. Questo risultato contribuirebbe a confermare l’effetto protettivo della Vitamina C nei pazienti a rischio cardiovascolare.
La domanda di brevetto WO0064472 descrive un complesso antiossidante polifenolico a base di frutti comprendente estratto di ciliegia, quercetina e vitamina C.
La domanda di brevetto US 2011262595 descrive una composizione antiossidante comprendente polvere di succo di ciliegia, quercetina e sodio ascorbato.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
I presenti inventori si sono posti il problema di rendere disponibile una composizione farmarceutica utile nel trattamento di soggetti affetti da iperuricemia. In particolare i presenti inventori si sono posti il problema di trattare l’iperuricemia borderline senza ricorrere a farmaci aventi notevoli effetti collaterali e/o molto costosi.
Pertanto, i presenti inventori hanno studiato le terapie a base di sostanze naturali con lo scopo di controllare i livelli serici dell’acido urico in soggetti con iperuricemia asintomatica.
Come sarà discusso nella parte sperimentale, i presenti inventori hanno trovato che una composizione comprendente quercetina, prunus cerasus e vitamina C, particolarmente una composizione in cui gli ingredienti sono presenti in specifiche quantità e/o rapporti ponderali reciproci, è efficace nel ridurre l’uricemia. Inoltre i presenti inventori hanno trovato che tale composizione è efficace nel ridurre in modo significativo i valori di pressione arteriosa sistolica (PAS) e di pressione arteriosa diastolica (PAD) e, nel sottogruppo di pazienti che presentavano segni di Sindrome Metabolica associati all’iperuricemia, tale composizione è efficace e nel ridurre significativamente i livelli delle citochine pro-infiammatorie IL-6 e TNF-alfa. Infine i presenti inventori hanno trovato che il trattamento con tale composizione non altera la glicemia dei pazienti.
Pertanto, un primo oggetto della presente invenzione è una composizione comprendente
(i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione.
Un secondo oggetto della presente invenzione è un metodo di preparazione della composizione in accordo al primo oggetto dell’invenzione.
Un terzo oggetto della presente invenzione è la composizione in accordo al primo oggetto dell’invenzione per uso come medicamento.
Un quarto oggetto della presente invenzione è una composizione comprendente (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C per uso nella prevenzione e/o nel trattamento dell’iperuricemia.
Un quinto oggetto della presente invenzione è l’uso di una composizione in accordo al quarto oggetto dell’invenzione nella preparazione di un medicamento per la prevenzione e/o il trattamento dell’iperuricemia.
Un sesto oggetto della presente invenzione è un metodo per la prevenzione e/o il trattamento dell’iperuricemia comprendente la fase di somministrare a un soggetto che ne necessita, una quantità efficace di una composizione in accordo al quarto oggetto dell’invenzione.
Un settimo oggetto della presente invenzione è l’uso di una composizione in accordo al quarto oggetto dell’invenzione come integratore alimentare per il mantenimento dei livelli di uricemia.
DEFINIZIONI
Come qui usato il termine “mantenere” o “mantenimento” significa conservare una condizione o capacità fisiologica, nel presente caso i livelli fisiologici di uricemia. Come qui usata, la soglia di valore ottimale di uricemia è fissata a un valore uguale o inferiore 7 mg/dl nell’uomo e a un valore uguale o inferiore a 6,5 mg/dl nella donna. Come qui usato il termine “prevenire” o “prevenzione” significa ridurre l’incidenza di tale patologia.
Come qui usato il termine “trattare” o “trattamento” significa rallentarne, fermarne o invertirne la progressione. Nella realizzazione preferita, il trattamento di un soggetto affetto da una patologia significa invertirne la progressione, idealmente al punto da eliminare la patologia stessa.
Come qui usata l’espressione “somministrare” o “somministrazione” riferita alla composizione significa che tale composizione è stata introdotta nel soggetto da trattare per via orale.
Come qui usato il termine “quantità efficace” è la quantità di composizione che, quando somministrata ad un soggetto è efficace a mantenere una condizione o capacità fisiologica, e/o a ridurre l’incidenza di una patologia, e/o a rallentare, fermare o invertire la progressione di una patologia.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra i valori di uricemia del campione complessivo, espressi in mg/dL, misurati al tempo T0 e al tempo T1.
La Figura 2 mostra i valori di Pressione Arteriosa Sistolica (PAS) e di Pressione Arteriosa Diastolica (PAD) del campione complessivo, espressi in mm/hg, misurati al tempo T0 e al tempo T1.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il primo oggetto della presente invenzione è una composizione comprendente (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione.
Preferibilmente, in accordo al primo oggetto della presente invenzione, è utilizzato estratto secco di prunus cerasus; ancora più preferibilmente è utilizzato estratto secco di peduncolo del frutto.
Preferibilmente, in accordo al primo oggetto della presente invenzione, la composizione comprende (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 2,5% e il 15%, preferibilmente tra il 3% e il 10%; e/o (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 3% e il 25%, preferibilmente tra il 3,5% e il 20%; e/o (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 45%, preferibilmente tra il 5,5% e il 40% rispetto al peso totale della composizione.
In una realizzazione in accordo al primo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 2,5% e il 15%, preferibilmente tra il 3% e il 10%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 3% e il 25%, preferibilmente tra il 3,5% e il 20%, ancor più preferibilmente tra il 3,5% e il 15%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 45%, preferibilmente tra il 5,5% e il 40%, ancor più preferibilmente compresa tra il 5,5% e il 20% rispetto al peso totale della composizione.
In una realizzazione preferita in accordo al primo oggetto della presente invenzione, la composizione comprende (i) 4,4% di quercetina; (ii) 6, 7 % di prunus cerasus; (iii) 11,1% vitamina C rispetto al peso totale della composizione.
In una realizzazione preferita in accordo al primo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende
((i) almeno 100 mg, preferibilmente almeno150 mg e/o da 100 mg a 300 mg, preferibilmente tra 150 mg e 250 mg, più preferibilmente 200 mg di quercetina; (ii) almeno 200 mg, preferibilmente almeno 250 mg e/o da 200 mg a 400 mg, preferibilmente tra 250 mg e 350 mg, più preferibilmente 300 mg di prunus cerasus; (iii) almeno 400 mg, preferibilmente almeno 450 mg e/o da 400 mg a 600 mg, preferibilmente tra 450 mg e 550 mg, più preferibilmente 500 mg di vitamina C. In una realizzazione ulteriormente preferita in accordo al primo oggetto dell’invenzione, il rapporto in peso tra (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C è 1:1,4-1,6:2,2-4; preferibilmente è 1: 1,5: 2,5.
In una realizzazione ulteriormente preferita in accordo al primo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende
(i) 200 mg di quercetina;
(ii) 300 mg di prunus cerasus;
(iii) 500 mg di vitamina C.
In accordo all’invenzione, la composizione come sopra descritta può comprendere almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Veicoli accettabili per composizioni orali sono quelli comunemente impiegati e noti all’esperto del ramo, quali per esempio carrier, diluenti, eccipienti, agenti sospendenti, agenti agglomeranti, lubrificanti, adiuvanti, veicoli, sistemi a rilascio, emulsificanti, disintegranti, adsorbenti, conservanti, surfattanti, coloranti, aromatizzanti e dolcificanti .
In accordo all’invenzione, la composizione come sopra descritta è adatta per la somministrazione orale in forma di polvere da sciogliere in acqua, compressa, capsula di gelatina molle, capsula di gelatina dura o altra forma di dosaggio nota all’esperto del settore. Preferibilmente, la composizione della presente invenzione è in forma di polvere da sciogliere in acqua
Un secondo oggetto della presente invenzione è un metodo di preparazione della composizione in accordo al primo oggetto dell’invenzione.
La composizione della presente invenzione può essere preparata secondo metodi convenzionali noti all’esperto del settore, per esempio mescolando meccanicamente le polveri dei principi attivi ed eventualmente degli eccipienti farmaceuticamente accettabili mediante l’uso di un miscelatore, la miscela risultante può essere agitata fino ad ottenere uniformità. La miscela ottenuta può essere compattata per ottenere una compressa, opzionalmente un rivestimento può essere applicato alla compressa. In alternativa, la miscela ottenuta può essere introdotta in una capsula di gelatina, molle o dura, o in un’altra forma di dosaggio nota all’esperto del settore.
Un terzo oggetto della presente invenzione è la composizione in accordo al primo oggetto dell’invenzione per uso come medicamento.
Un quarto oggetto della presente invenzione è una composizione comprendente (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C per uso nella prevenzione e/o nel trattamento dell’iperuricemia; preferibilmente nella prevenzione e/o trattamento della iperuricemia idiopatica o primaria.
Un quinto oggetto della presente invenzione è l’uso di una composizione in accordo al quarto oggetto dell’invenzione nella preparazione di un medicamento per la prevenzione e/o il trattamento dell’iperuricemia; preferibilmente nella prevenzione e/o trattamento della iperuricemia idiopatica o primaria.
Un sesto oggetto della presente invenzione è un metodo per la prevenzione e/o il trattamento dell’iperuricemia, preferibilmente la prevenzione e/o il trattamento dell’iperuricemia idiopatica o primaria, comprendente la fase di somministrare a un soggetto che ne necessita, una quantità efficace di una composizione in accordo al quarto oggetto dell’invenzione.
Un settimo oggetto della presente invenzione è l’uso di una composizione in accordo al quanto oggetto dell’invenzione come integratore alimentare per il mantenimento dei livelli di uricemia.
Preferibilmente in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende (i) quercetina (i) in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; e/o (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e/o (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione.
Preferibilmente in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende (i) quercetina (i) in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35% ; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione.
Preferibilmente in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 2,5% e il 15%, preferibilmente tra il 3% e il 10%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 3% e il 25%, preferibilmente tra il 3,5% e il 20%, ancor più preferibilmente tra il 3,5% e il 15%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 45%, preferibilmente tra il 5,5% e il 40%, ancor più preferibilmente compresa tra il 5,5% e il 20% rispetto al peso totale della composizione.
In una realizzazione preferita in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende (i) 4,4% di quercetina; (ii) 6, 7 % di prunus cerasus; (iii) 11,1% vitamina C rispetto al peso totale della composizione. In una realizzazione preferita in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende
(i) almeno 100 mg, preferibilmente almeno150 mg e/o da 100 mg a 300 mg, preferibilmente tra 150 mg e 250 mg, più preferibilmente 200 mg di quercetina; (ii) almeno 200 mg, preferibilmente almeno 250 mg e/o da 200 mg a 400 mg, preferibilmente tra 250 mg e 350 mg, più preferibilmente 300 mg di prunus cerasus; (iii) almeno 400 mg, preferibilmente almeno 450 mg e/o da 400 mg a 600 mg, preferibilmente tra 450 mg e 550 mg, più preferibilmente 500 mg di vitamina C. In una realizzazione ulteriormente preferita in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, il rapporto in peso tra (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C è 1:1,4-1,6:2,2-4; preferibilmente è 1: 1,5: 2,5.
In una realizzazione ulteriormente preferita in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione comprende
(i) 200 mg di quercetina;
(ii) 300 mg di prunus cerasus;
(iii) 500 mg di vitamina C.
Preferibilmente in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione è per uso orale; più preferibilmente è in forma di miscela omogenea di polveri da sciogliere in acqua.
Preferibilmente in accordo al quarto, quinto, sesto e settimo oggetto dell’invenzione, la composizione è somministrata una volta al giorno.
PARTE SPERIMENTALE
Preparazione di composizioni rappresentative dell’invenzione
Secondo metodi convenzionali noti all’esperto del settore sono stati preparati 4500 mg di una composizione (1) rappresentativa dell’invenzione in forma di miscela omogenea di polveri, comprendente: (i) 200 mg di quercetina; (ii) 300 mg di prunus cerasus; (iii) 500 mg di vitamina C; eccipienti farmaceuticamente accettabili, quanto basta a 4500 mg.
Selezione dei Soggetti
Criteri di inclusione
• Uomini con acido urico sierico maggiore di 7 mg/dL o donne con acido urico sierico maggiore di 6.5 mg/dl di età compresa tra 25 e 65 anni;
• BMI (Body Mass Index) maggiore di 25 e 32 kg/m<2>;
• Livelli di pressione arteriosa borderline o ipertensione di primo grado: PAS maggiore o uguale a 40 mm/Hg e inferiore a 150mm/Hg e/o PAD maggiore o uguale a 90 mm/Hg e inferiore a 95 mm/Hg.
Criteri di esclusione
• Pazienti affetti da iperuricemia sintomatica;
• Pazienti in prevenzione secondaria per patologia cardiovascolare o diabetica;
• Pazienti con insufficienza epatica o renale;
• Soggetti in gravidanza o sospetta gravidanza.
Sono stati arruolati 154 soggetti (90 M e 64 F) di età compresa tra 25 e 65 anni affetti da iperuricemia idiopatica o primaria, sovrappeso e livelli pressori subottimali. Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad un periodo di dieta di stabilizzazione di 4 settimane, finalizzata alla standardizzazione delle abitudini alimentari ed alla correzione degli eccessi. La pressione arteriosa è stata valutata secondo linee guida come media di 3 misurazioni consecutive intervallata di due minuti l’una, in posizione seduta. Glicemia ed uricemia a digiuno da 12 ore sono state dosate con metodica standard da sangue periferico.
Le caratteristiche dei soggetti alla baseline (T0) dopo il periodo di stabilizzazione dietetica e prima del trattamento sono riportate nella tabella 1.
Tabella 1: caratteristiche del campione dei soggetti alla baseline (T0)
Totale n= 154 Uomini n=90 Donne n=64 Media DS Media DS Media DS Età (anni) 49.3 10.5 51.3 10.2 47.4 10.6 BMI (Kg/m<2>) 30.6 3.2 31.1 2.8 30.2 3.1 PAS (mm/hg) 144.1 7.1 145.3 6.4 141.8 4.2 PAD (mm/hg) 93.3 4.7 94.1 3.5 92.3 3.3 Acido urico (mg/dL) 7.9 0.8 8.2 1.1 7.5 1.0 Glucosio (mg/dl) a 78.6 8.1 83.9 7.2 82.1 6.7 digiuno
Trattamento
Tutti i 154 soggetti hanno quindi assunto la composizione (1) rappresentativa dell’invenzione in forma di miscela omogenea di polveri da sciogliere in acqua, 4500 mg/die per un periodo di 4 settimane al termine del quale (T1), sono stati rivalutati per tutti i pazienti i parametri analizzati alla baseline. Inoltre in un sottogruppo di soggetti che presentavano anche segni di Sindrome Metabolica, sono stati valutati gli effetti del trattamento su citochine pro-infiammatorie (IL-6 e TNF-alfa), misurate nel plasma mediante metodica ELISA e analisi spettro-fotometrica validate.
Statistica
I dati sono stati espressi come medie. I parametri analizzati sono stati confrontati tramite ANCOVA seguita da test post-hoc di Tukey. La soglia di significatività è stata posta a p<0,05.
Risultati
Il trattamento con la composizione (1) rappresentativa dell’invenzione 4500 mg/die per un mese ha determinato una significativa riduzione dei valori di uricemia a digiuno. Come mostrato in Fig. 1, nel campione complessivo l’uricemia è passata da 7,9 mg/dL (T0, basale) a 6,9 mg/dL (T1) (p<0,02 vs T0, basale).
Nei soggetti di sesso maschile l’uricemia si è ridotta da 8.2 mg/dL (T0, basale) a 6.9 (T1) (p<0,01) mentre nelle femmine da 7.5 mg/dL (basale) a 6.5 mg/dL (T1) (p<0,03).
Il trattamento con la composizione (1) rappresentativa dell’invenzione 4500 mg/die per un mese ha determinato inoltre nel campione complessivo una diminuzione significativa dei valori di Pressione Arteriosa Sistolica (PAS, p <0,04 vs T0, basale) e di Pressione Arteriosa Diastolica (PAD, p<0,05 vs T0, basale), (vedere Fig.2). Come si può vedere dalla Tabella 2, anche la riduzione di PAS e di PAD nei due sessi dopo somministrazione di 4500 mg/die per un mese della composizione (1) rappresentativa dell’invenzione sono risultate essere statisticamente significative.
Tab.2: Riduzione pressoria nei due sessi
Uomini n=90 Donne n=64
T0 (basale) T1 T0 (basale) T1
PAS 145.3 138.3* 141.8 134.2* (mm/hg)
PAD 93.3 88.4§ 92.3 87.2§ (mm/hg)
Legenda: * p < 0,03 vs basale, T0; § p<0,04 vs basale, T0
Inoltre, come si può vedere in Tabella 3, in un sottogruppo di 54 soggetti che presentavano i segni di Sindrome Metabolica associati ad iperuricemia, dopo somministrazione di 4500 mg/die per un mese della composizione (1) rappresentativa dell’invenzione anche la riduzione delle citochine IL-6 che TNF-alfa sono risultati essere significativamente ridotti.
Tab. 3 – Riduzione dei livelli delle citochine plasmatiche
N=54 IL-6 TNF-alfa
(pg/ml) (pg/ml)
T0 (basale) 6,38 7,98
T1 4,21 3,8 **
Legenda: * p<0,03 ** p<0,01
Infine, è stato verificato che la glicemia dei pazienti non è risultata alterata dopo somministrazione di 4500 mg/die per un mese della composizione (1) rappresentativa dell’invenzione.
Nel complesso, fatta eccezione per 3 casi di epigastralgia risoltisi spontaneamente, la tollerabilità del trattamento è risultata ottima.
I dati sopra riporati dimostrano che la composizione (1) in accordo all’invenzione in cui (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C sono presenti in specifiche quantità e/o rapporti ponderali reciproci, è in grado di ridurre i livelli plasmatici di acido urico in soggetti iperuricemici.
Inoltre i dati sopra riportati dimostrano che la composizione (1) in accordo all’invenzione è molto ben tollerata.
Pertanto, i dati sopra riportati dimostrano che la somministrazione della composizione (1) in accordo all’invenzione, a pazienti affetti da iperuricemia idiopatica o primaria, rappresenta una valida alternativa alla terapia tradizionale con farmaci anche in presenza di comorbilità, quali un rialzo pressorio sisto/diastolico borderline o la concomitanza di un substrato infiammatorio aspecifico, poiché si dimostra efficace e nello stesso tempo è priva degli effetti collaterali che si verificano con la terapia tradizionale con farmaci.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione.
  2. 2. Composizione in accordo alla rivendicazione 1 comprendente (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 2,5% e il 15%, preferibilmente tra il 3% e il 10%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 3% e il 25%, preferibilmente tra il 3,5% e il 20%, ancor più preferibilmente compresa tra il 3,5% e il 15%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 45%, preferibilmente tra il 5,5% e il 40%, ancor più preferibilmente compresa tra il 5,5% e il 20% rispetto al peso totale della composizione.
  3. 3. Composizione in accordo ad ognuna delle rivendicazioni precedenti comprendente (i) 4,4 % di quercetina; (ii) 6, 7 % di prunus cerasus; (iii) 11,1 % vitamina C rispetto al peso totale della composizione.
  4. 4. Composizione in accordo ad ognuna delle rivendicazioni precedenti comprendente (i) almeno 100 mg, preferibilmente almeno150 mg e/o da 100 mg a 300 mg, preferibilmente tra 150 mg e 250 mg, più preferibilmente 200 mg di quercetina; (ii) almeno 200 mg, preferibilmente almeno 250 mg e/o da 200 mg a 400 mg, preferibilmente tra 250 mg e 350 mg, più preferibilmente 300 mg di prunus cerasus; (iii) almeno 400 mg, preferibilmente almeno 450 mg e/o da 400 mg a 600 mg, preferibilmente tra 450 mg e 550 mg, più preferibilmente 500 mg di vitamina C.
  5. 5. Composizione in accordo ad ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui il rapporto in peso tra (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C è 1:1,4-1,6:2,2-4; preferibilmente è 1: 1,5: 2,5.
  6. 6. Composizione come definita in ognuna delle rivendicazioni precedenti per uso come medicamento.
  7. 7. Composizione comprendente (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C per uso nella prevenzione e/o nel trattamento dell’iperuricemia; preferibilmente nella prevenzione e/o trattamento della iperuricemia idiopatica o primaria.
  8. 8. Uso di una composizione comprendente (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C come integratore alimentare per il mantenimento dei livelli di uricemia.
  9. 9. Composizione per uso in accordo alla rivendicazione 7 o uso in accordo alla rivendicazione 8 comprendente (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; e/o (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e/o (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione; oppure (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 1% e il 30%, preferibilmente compresa tra il 2% e il 25%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 2% e il 40%, preferibilmente compresa tra il 2,5% e il 35%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 60%, preferibilmente compresa tra il 4,5% e il 55%; rispetto al peso totale della composizione; oppure (i) quercetina in percentuale in peso compresa tra il 2,5% e il 15%, preferibilmente tra il 3% e il 10%; (ii) prunus cerasus in percentuale in peso compresa tra il 3% e il 25%, preferibilmente tra il 3,5% e il 20%, ancor più preferibilmente tra il 3,5% e il 15%; e (iii) vitamina C in percentuale in peso compresa tra il 5% e il 45%, preferibilmente tra il 5,5% e il 40%, ancor più preferibilmente compresa tra il 5,5% e il 20% rispetto al peso totale della composizione; oppure (i) 4,4% di quercetina; (ii) 6, 7 % di prunus cerasus; (iii) 11,1% vitamina C rispetto al peso totale della composizione; oppure (i) almeno 100 mg, preferibilmente almeno150 mg e/o da 100 mg a 300 mg, preferibilmente tra 150 mg e 250 mg, più preferibilmente 200 mg di quercetina; (ii) almeno 200 mg, preferibilmente almeno 250 mg e/o da 200 mg a 400 mg, preferibilmente tra 250 mg e 350 mg, più preferibilmente 300 mg di prunus cerasus; (iii) almeno 400 mg, preferibilmente almeno 450 mg e/o da 400 mg a 600 mg, preferibilmente tra 450 mg e 550 mg, più preferibilmente 500 mg di vitamina C oppure in cui il rapporto in peso tra (i) quercetina, (ii) prunus cerasus e (iii) vitamina C è 1:1,4-1,6:2,2-4; preferibilmente è 1: 1,5: 2,5.
  10. 10. Composizione per uso in accordo a ognuna delle rivendicazioni 7 o 9 o uso in accordo ad ognuna delle rivendicazioni 8 o 9 per uso orale, preferibilmente in forma di miscela omogenea di polveri da sciogliere in acqua.
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