ITMI20102009A1 - Composizioni per il trattamento di ulcere periferiche di varia origine - Google Patents

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Description

“COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DI ULCERE PERIFERICHE DI VARIA ORIGINEâ€
Riassunto dell’invenzione
La presente invenzione riguarda composizioni comprendenti una combinazione di un agente stimolante la proliferazione cellulare con proprietà vasocinetica con un agente antimicrobico, antifungino ed antivirale con un antiinfiammatorio/analgesico, utile nel trattamento di ulcere periferiche di varia origine, come ulcere diabetiche, da stasi venosa degli arti, ulcere da decubito e delle infezioni cutanee collegate. Più particolarmente, la presente invenzione riguarda composizioni comprendenti polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti di Aesculus hippocastanum, di Vitis vinifera o di Ericaceae che li contengono, ed estratto lipofilo di Echinacea sp.
Tali composizioni potranno essere destinate all’uso topico o sistemico.
Sfondo tecnico
Le patologie come le ulcere periferiche, siano esse ulcere diabetiche o da stasi venosa degli arti, le ulcere da decubito e le infezioni cutanee connesse hanno un’eziologia diversa pur presentando sintomi comuni. Alcune vedono implicata la circolazione e microcircolazione periferica ed in buona parte sono collegate all’arteriosclerosi che causa occlusione delle arterie di medio e piccolo calibro con conseguente edema che, per cause accidentali o per grattamento in seguito a prurito, può portare ad una lesione difficilmente rimarginabile per successiva infezione batterica e/o fungina.
Le ulcere legate ad insufficienza venosa cronica richiedono trattamenti lunghi e con una combinazione di sostanze ad azione diversa e sinergica. Le ulcere di origine diabetica hanno origine simile alle prime e sono accompagnate da dolore periferico e porpora.
I vasocinetici e i protettori vasali in genere migliorano la cicatrizzazione soprattutto nelle ulcere da decubito. Per questo à ̈ opportuno disporre di sostanze che abbiano un’azione cicatrizzante e vasocinetica unitamente a sostanze che rapidamente eliminino l’infezione ed il dolore. Mantenendo attiva la microcircolazione arteriosa e rimuovendo il travaso proteico dalla zona ulcerosa attraverso il drenaggio linfatico si accelera ulteriormente la riepitelizzazione tissutale.
Descrizione dell’invenzione
Si à ̈ trovato che la combinazione di polifenoli catechici o antocianosidi con estratto lipofilo di Echinacea sp, induce una cicatrizzazione sorprendentemente rapida delle ferite, con riduzione dell’edema circostante e riepitelizzazione, grazie a un’azione di riduzione immediata della produzione di fibrina e di travaso proteico, che permette la pulizia della piaga e la rapida proliferazione del tessuto di granulazione.
Pertanto la presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti come componenti attivi:
a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono, e
b) estratto lipofilo di Echinacea sp,
per il trattamento delle ulcere periferiche di varia origine, come ulcere da stasi o di origine diabetica, ulcere da decubito, e delle infezioni cutanee collegate.
I polifenoli di tipo catechico sono notoriamente dotati di attività in vitro sulla proliferazione fibroblastica, antiproteasica sui costituenti fondamentali del tessuto connettivo e vasocinetica a livello venoso e linfatico. Secondo la presente invenzione, tali polifenoli possono essere presenti sia come molecole singole, sia sotto forma di estratti che le contengono. Quando presenti sotto forma di estratti, saranno utilizzati preferibilmente estratti di Aesculus hippocastanum, o di Vitis vinifera. Tali estratti saranno ottenuti preferibilmente per estrazione delle parti aeree di dette piante.
Secondo un aspetto preferito, i polifenoli catechici saranno presenti sotto forma di estratto di corteccia, rami e pericarpo dei frutti di Aesculus hippocastanum. Questo estratto contiene fondamentalmente due classi di sostanze: la Procianidina A2, che oltre essere un potente inibitore delle proteasi à ̈ anche un agente attivo come microvasculocinetico sul versante venoso e linfatico, e quantità rilevanti di esculoside, un potente vasocinetico sul versante arterioso.
Secondo un aspetto preferito, i polifenoli catechici saranno scelti tra estratto alcolico di Aesculus hippocastanum, Proantocianidina A2, oligomeri procianidolici estratti da semi di Vitis vinifera.
Secondo un aspetto preferito, il termine antocianosidi comprende sia gli antocianosidi propriamente detti sia i loro agliconi (antocianidine).
Preferibilmente gli antocianosidi derivano da estratti di Ericacea in particolare di vari specie di Vaccinium.
Secondo un aspetto preferito gli antocianosidi derivano da estratti di frutti e foglie di Cranberry (Vaccinium macrocarpon, V. oxycoccus, V. erythrocarpum, V. macrocarpon, V. microcarpum, V. oxycoccos).
Secondo un ulteriore aspetto preferito gli antocianosidi derivano da un estratto di Vaccinium myrtillus. L’estratto di mirtillo (Vaccinium myrtillus), com’à ̈ noto, à ̈ un prodotto a marcata attività antiinfiammatoria, in particolare a livello topico, grazie alla sua attività sulla permeabilità e sulla fragilità capillare. La preparazione degli estratti di mirtillo contenente antocianosidi à ̈ nota. Inoltre, gli antocianosidi del mirtillo come pure le procianidine hanno un’azione batteriostatica che impedisce l’adesione batterica e fungina.
L’estratto lipofilo di Echinacea esercita attività analgesica, antivirale, antiinfiammatorio e antimicrobica portando a un miglioramento globale della cicatrizzazione; inoltre ha un effetto importante su ogni forma di prurito, condizione che spesso accompagna la formazione di piaghe da venostasi, risultando utile nella guarigione e soprattutto nella prevenzione della piaga.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, l’estratto lipofilo di Echinacea sp à ̈ un estratto lipofilo di Echinacea angustifolia o purpurea.
Le percentuali di componenti attivi possono variare dallo 0,05 al 2% per i polifenoli catechici, o antocianosidi, o estratti che li contengono, mentre per l’estratto lipofilo di Echinacea sp. le concentrazioni possono variare dallo 0,01 all’1%.
Secondo un aspetto preferito, pertanto, le composizioni dell’invenzione conterranno i componenti attivi entro i seguenti intervalli percentuali:
a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono: da 0,05 a 2%;
b) estratto lipofilo di Echinacea sp.: da 0,01 a 1%.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, le composizioni conterranno i componenti attivi entro i seguenti intervalli percentuali (indicare un range più ristretto):
a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono:
da 0,1 a 1%;
b) estratto lipofilo di Echinacea sp.: da 0,05 a 0,5%.
Le composizioni dell’invenzione potranno essere somministrate per via topica o sistemica, per esempio come emulsioni acqua/olio, polveri asettiche aspersorie o formulazioni occlusive.
Secondo un aspetto preferito, le formulazioni occlusive saranno in forma solida da idratare al momento dell’applicazione, contenente acido alginico come polisaccaride gelificante.
Eccipienti preferiti per uso nelle formulazioni sono i polisaccaridi, quali l’acido ialuronico ed il condroitinsolfato o l’acido alginico, che contribuiscono alla formazione di un film protettivo e stimolante la cicatrizzazione.
Nel trattamento farmacologico nell’uomo le formulazioni sono applicate alla ferita lasciando assorbire il formulato. Per ferite particolarmente infette à ̈ opportuno applicare un cerotto realizzando un’occlusiva. Il trattamento della ferita viene ripetuto da una a tre volte al giorno avendo cura di proteggere la ferita o la piaga da insulti meccanici.
Le composizioni dell’invenzione saranno preparate secondo metodi convenzionali ben noti, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook†, Mack Publishing Co., N.Y., USA, insieme a opportuni eccipienti.
Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione in dettaglio.
ESEMPI DI PREPARAZIONE
Esempio 1 - Preparazione dell’estratto da corteccia di Aesculus hippocastanum
5 Kg di corteccia dei rami di Aesculus hippocastanum finemente macinati vengono estratti ripetutamente con etanolo 95% fino all’esaurimento in procianidina A2 ed in esculoside. Si concentra il solvente di estrazione a pari peso della biomassa di partenza e si filtra il concentrato per l’eliminazione di sostanze indesiderate. Si concentra il filtrato a secco sotto vuoto ad una temperatura non superiore a 40°C. Si ottengono 570 g di un estratto beige avente un titolo in esculoside del 35% e un titolo in Procianidina A2 dell’11,2%. Questo estratto può essere usato come tale nelle formulazioni dell’invenzione.
Esempio 2 - Preparazione dell’estratto lipofilo di Echinacea angustifolia radici
2 Kg di radici finemente macinate di radici di Echinacea angustifolia vengono estratti con etanolo 95% ad una temperatura di 50°C fino all’esaurimento in echinacoside, acidi caffeoilchinici ed isobutilammidi. Si controlla l’esaurimento per cromatografia su strato sottile usando come marker l’echinacoside. Si concentra sotto vuoto il solvente di estrazione ad una temperatura di 25°C, avendo cura di non distillare in corrente di vapore l’olio essenziale contenente le isobutilammidi. Per concentrazione a secco del solvente si ottengono 150 g di estratto avente un titolo in echinacoside del 4% ed un titolo in isobutilammidi dello 0,5%. Questo estratto può essere usato come tale nelle formulazioni dell’invenzione.
ESEMPIO FARMACOLOGICO
Esempio 3 - Effetto sulle ulcere da stasi venosa degli arti inferiori 50 pazienti (10 per ogni gruppo) affetti da ulcere da stasi venosa degli arti inferiori, non complicate da altre patologie vascolari sono stati inclusi nello studio.
I pazienti sono stati trattati con la preparazione dell’esempio 7 applicata alla lesione in quantità di due volte al giorno. Le lesioni trattate sono state successivamente coperte con un bendaggio per evitare che la crema venisse rimossa e per proteggerle da agenti esterni e/o insulti meccanici. Le lesioni sono state tenute sotto controllo per 21 giorni valutando la riepitelizzazione attraverso la misura dei due diametri. I risultati sono stati espressi come media dei due diametri misurati.
I risultati vengono riportati nella seguente tabella.
TRATTAMENTO RIEPITELIZZAZIONE
7 giorni 14 giorni 28 giorni Controllo 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,01 ± 0,01 Placebo 0,02 V 0,01 0,01 ± 0,01 0,03 ± 0,02 Preparazione es.7 2,14 ± 0,73** 4,9 ± 1,01** 8,30 ± 1,10** Placebo Vaccinium
mirtyllus 0,3%0,10 ± 0,03 0,23 ± 0,13* 0,50 ± 0,23* Placebo Echinacea
angustifolia 0,3%0,01 ± 0,01 0,20 ± 0,02* 0,35 ± 0,02*
* P<0,05; **P<0,001 STUDENT “T†TEST
Si riportano di seguito alcuni esempi di formulazione.
ESEMPI DI FORMULAZIONE
Esempio 4 - Granulato per bustine per la preparazione di un gel acquoso estemporaneo
Aesculus hippocastanum (estratto da corteccia) 0,5 g Echinacea angustifolia (estratto da radici) 0,1 g Acido alginico come sale di calcio 0,5 g Carbossimetilcellulosa sodica 0,3 g Sorbitolo 1,2 g
Esempio 5 - Gel acquoso
Aesculus hippocastanum (estratto da corteccia) 0,5 g Echinacea angustifolia (estratto da radici) 0,1 g Acido alginico come sale di calcio 0,5 g Glicole propilenico 5,0 g Carbossimetilcellulosa sodica 3,5 g Potassio sorbato 0,1 g Acqua purificata q.b. a 100,0 g
Esempio 6 - Polvere aspersoria
Vitis vinifera (estratto da semi) 1,0% Echinacea angustifolia (estratto da radici) 0,2% Silice precipitata 2,0% Talco q.b. a 100,0% Esempio 7 - Gel acquoso
Vitis vinifera 0,50 g Echinacea angustifolia (estratto da radici) 0,10 g Polietilenglicole 400 5,00 g Glicerina 5,00 g Carbomer 1,00 g Sodio idrossido soluzione 10% 2,00 g Metilparaben 0,20 g Propilparaben 0,05 g Potassio sorbato 0,15 g Acqua purificata q.b. a 100 g
Esempio 8 - Crema (emulsione O/A)
Vaccinium myrtillus estratto secco 0,300 g Echinacea angustifolia (estratto da radici) 0,300 Paraffina liquida 8,000 g Acido stearico 10,000 g Metile para-idrossi benzoato 0,028 g Propile para-idrossi benzoato 0,012 g Polisorbato 80 2,000 g Glicerina 12,000 g Acqua depurata q.b. a 100,000 g

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti: a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono, e b) estratto lipofilo di Echinacea sp.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui gli estratti che contengono polifenoli catechici sono estratti di Aesculus hippocastanum o di Vitis vinifera.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui gli estratti che contengono antocianosidi sono estratti di Ericaceae.
  4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 2, in cui l’estratto di Aesculus hippocastanum à ̈ un estratto alcolico di corteccia, rami e pericarpo dei frutti.
  5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 2, in cui l’estratto di Vitis vinifera à ̈ un estratto di semi.
  6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui l’estratto di Ericaceae à ̈ un estratto di V. mirtyllus, V. macrocarpon, V. oxycoccus, V. erythrocarpum, V. macrocarpon, V. microcarpum, o V. oxycoccos.
  7. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui l’estratto lipofilo di Echinacea sp à ̈ un estratto lipofilo di Echinacea angustifolia o purpurea.
  8. 8. Composizioni secondo la rivendicazione 1, contenenti i componenti attivi entro i seguenti intervalli percentuali: a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono: da 0,05 a 2%; b) estratto lipofilo di Echinacea sp.: da 0,01 a 1%.
  9. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8, contenenti i componenti attivi entro i seguenti intervalli percentuali: a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono: da 0,1 a 1%; b) estratto lipofilo di Echinacea sp.: da 0,05 a 0,5%.
  10. 10. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, per la somministrazione topica o sistemica.
  11. 11. Composizioni comprendenti: a) polifenoli catechici, o antocianosidi o estratti che li contengono, e b) estratto lipofilo di Echinacea sp, per il trattamento di ulcere periferiche di varia origine, e delle infezioni cutanee collegate.
  12. 12. Composizioni secondo la rivendicazione 11, in cui le ulcere sono ulcere diabetiche, da stasi venosa degli arti, ulcere da decubito.
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