ITMI20091807A1 - Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. - Google Patents
Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20091807A1 ITMI20091807A1 IT001807A ITMI20091807A ITMI20091807A1 IT MI20091807 A1 ITMI20091807 A1 IT MI20091807A1 IT 001807 A IT001807 A IT 001807A IT MI20091807 A ITMI20091807 A IT MI20091807A IT MI20091807 A1 ITMI20091807 A1 IT MI20091807A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- mold
- aqueous suspension
- regeneration device
- regeneration
- realization
- Prior art date
Links
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims description 70
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 title claims description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 title 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 46
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 14
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 29
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 29
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 1
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000009442 healing mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
- C12M25/10—Hollow fibers or tubes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
"METODO DI REALI ZZAZIONE DI UN DISPOSITIVO DI RIGENERAZIONE DI TESSUTI BIOLOGICI, PARTICOLARMENTE PER LA RIGENERAZIONE DI TESSUTI APPARTENENTI AL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO"
D E S C R I Z I O N E
Il presente trovato ha come oggetto un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, il rispettivo metodo di realizzazione e lo strumento utilizzato in detto metodo.
Negli ultimi anni la medicina rigenerativa si sta sempre più affermando come metodo terapeutico per il trattamento di diversi tipi di lesioni. In questo moderno approccio, ad esempio, si cerca di richiudere una ferita cutanea favorendo la sintesi di tessuto di cicatrizzazione.
In particolare, nella rigenerazione indotta, una struttura bioattiva à ̈ posizionata nella ferita, modificando l'originario meccanismo di guarigione, o di riparazione, inducendo la rigenerazione del tessuto fisiologico.
In questo processo, un ruolo essenziale à ̈ affidato a dispositivi di rigenerazione, denominati in gergo tecnico con il termine anglosassone "scaffold" , che agiscono sia come supporti fisici e guide per la crescita del tessuto sia come regolatori della funzione cellulare, in quanto forniscono gli stimoli adatti per la ricrescita del tessuto.
Scaffold con appropriate caratteristiche di composizione, di struttura, meccaniche e di degradazione possono dunque consentire un processo di guarigione rigenerativo.
Per ciò che riguarda le lesioni ai nervi del sistema nervoso periferico, si sta affermando come particolarmente efficace la tecnica della tublazione, che sostanzialmente consiste nell 'utilizzo di una struttura tubolare per indurre la rigenerazione della terminazione nervosa perduta fino a ricongiungere le estremità distale e prossimale di un nervo periferico interrotto .
La presenza di una connessione tra le due estremità interrotte à ̈ un primo fattore essenziale per indurre la rigenerazione del nervo lesionato.
Tuttavia, si à ̈ notato che le caratteristiche microstrutturali, meccaniche e di composizione della struttura tubolare stessa e dell'eventuale materiale inserito all'interno della cavità della struttura tubolare influenzano significativamente la qualità della rigenerazione.
Oltre a fornire un supporto alla direzione di crescita degli assoni dalla terminazione prossimale a quella distale, infatti, una struttura tubolare ideale dovrebbe proteggere il sito lesionato dall'infiltrazione dei tessuti circostanti e, allo stesso tempo, mantenere un certo livello di porosità .
In particolare, la struttura tubolare dovrebbe permettere la diffusione della citocinesi e dei metaboliti attraverso la parete del tubo ed influenzare la migrazione e l'organizzazione dei miofibroblasti , che sono i responsabili per la sintesi indesiderata di tessuto di cicatrizzazione.
La struttura tubolare dovrebbe inoltre fornire una adeguata forza meccanica e flessibilità per supportare la rigenerazione delle fibre nervose e dovrebbe essere biocompatibile e biodegradabile.
Nel corso del tempo la qualità della rigenerazione nervosa à ̈ stata migliorata con il controllo e la scelta di parametri relativi al tubo, come la lunghezza e il diametro del tubo, la microgeometria della superficie cava interna, la porosità della parete del tubo, l'idrofilia e la permeabilità .
Strutture tubolari di collagene dotate di una parete porosa, con una microstruttura dei pori casuale che assicura la permeabilità alle proteine e alle cellule, permette di ottenere una rigenerazione del nervo periferico di elevata qualità .
Sono note diverse tecniche per la produzione di strutture con pareti porose. Tuttavia, queste tecniche presentano diversi svantaggi tra i quali: la limitazione nella dimensione degli stampi, la dimensione, la struttura ed il numero dei pori, la necessità di usare un complesso stampo tubolare e, non ultimo, la complessità di molti processi necessari per la realizzazione della struttura.
In particolare, l'impiego di stampi complessi necessita di una attenta manipolazione del prodotto durante tutti gli stadi della produzione ed anche durante la rimozione dei campioni dallo stampo .
Un miglioramento significativo nella realizzazione di scaffold à ̈ illustrato nel brevetto US 2008/0102438. Tale brevetto descrive un metodo di produzione di tubi in collagene in cui una sospensione di collagene viene inserita in uno stampo fino a riempirlo.
Lo stampo viene posto in rotazione intorno al suo asse, dopodiché si crea la porosità attraverso l'immobilizzazione di una parte dei componenti costituenti la sospensione e la loro successiva rimozione .
In particolare nel caso di sospensione di collagene a base acquosa, per l'immobilizzazione e la successiva rimozione dei componenti si utilizza un processo a due stadi: prima la sedimentazione della fase solida (i.e. il collagene) nella soluzione acquosa, controllato da parametri imposti dall'operatore; quindi, un processo di liofilizzazione, denominato in gergo tecnico con il termine anglosassone "freeze-drying" .
Con il metodo descritto in questo brevetto, si ottengono scaffold tubolari di collagene con gradiente di dimensione dei pori decrescente lungo il raggio del tubo, una distribuzione dei pori orientata lungo il raggio e una superficie esterna permeabile alle proteine e alle cellule.
Questo metodo permette di controllare in modo semplice e preciso la geometria e la porosità della struttura tubolare.
Nonostante i buoni risultati ottenuti, il procedimento e il prodotto illustrati in tale brevetto non sono del tutto scevri da inconvenienti .
Compito precipuo del presente trovato à ̈ quello di ottenere un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici ed il rispettivo metodo di realizzazione, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, che migliorino i risultati ottenibili con la tecnica nota.
Nell'ambito di questo compito, uno scopo del presente trovato à ̈ quello di realizzare un dispositivo di rigenerazione in grado di proteggere il sito dell'impianto dall'infiltrazione di tessuto esterno, rimanendo tuttavia permeabile alle cellule dall'interno verso l'esterno.
Un altro scopo del trovato à ̈ quello di ottenere un dispositivo di rigenerazione dalla superficie interna maggiormente liscia, in modo da ottimizzare la ricrescita di un nervo lesionato.
Ancora un altro scopo del trovato à ̈ quello di ottenere un metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione che minimizzi la quantità di collagene o, più generalmente, di materiale biocompatibile da utilizzare.
Non ultimo scopo del trovato à ̈ quello di realizzare un dispositivo di rigenerazione che sia di elevata affidabilità , di relativamente facile realizzazione ed a costi competitivi.
Questo compito, nonché questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, caratterizzato dal fatto di comprendere una struttura tubolare cava a base di materiale biocompatibile dotata di una porosità strutturale con i pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale per consentire la crescita del tessuto biologico all'interno di detti pori ed all'interno del condotto definito da detta struttura tubolare cava, e dal rispettivo metodo di realizzazione, caratterizzato dal fatto di comprendente le seguenti fasi:
- preparazione di una sospensione acquosa di materiale biocompatibile,
- iniezione di detta sospensione acquosa in uno stampo definente una cavità interna di forma sostanzialmente allungata lungo una direzione predeterminata e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare, rotazione di detto stampo intorno ad un asse di rotazione per la sedimentazione di detta sospensione acquosa sulle pareti laterali di detto stampo e la generazione di una struttura tubolare cava coassiale a detto asse di rotazione,
- immersione, in un bagno di azoto liquido, di detto stampo rotante e contenente detta sospensione acquosa lungo una traiettoria di immersione sostanzialmente coincidente con detto asse longitudinale per il congelamento di detta sospensione acquosa, - sublimazione di detta sospensione acquosa contenuta in detto stampo,
- estrazione da detto stampo del dispositivo di rigenerazione per tessuti biologici, come ottenuto al termine di detta fase di sublimazione,
- essiccazione di detto dispositivo di rigenerazione,
caratterizzato dal fatto che in detta fase di iniezione detta cavità interna à ̈ riempita solo parzialmente con detta sospensione acquosa.
Ulteriormente, questo compito, nonché questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, caratterizzato dal fatto di comprendere una struttura tubolare cava a base di materiale biocompatibile dotata di una porosità strutturale con i pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale per consentire la crescita del tessuto biologico all'interno di detti pori ed all'interno del condotto definito da detta struttura tubolare cava, e dal rispettivo metodo di realizzazione, caratterizzato dal fatto di comprendente le seguenti fasi:
- preparazione di una sospensione acquosa di materiale biocompatibile,
- iniezione di detta sospensione acquosa in uno stampo definente una cavità interna di forma sostanzialmente allungata lungo una direzione predeterminata e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare, - rotazione di detto stampo intorno ad un asse di rotazione per la sedimentazione di detta sospensione acquosa sulle pareti laterali di detto stampo e la generazione di una struttura tubolare cava coassiale a detto asse di rotazione,
- immersione in un bagno di azoto liquido di detto lungo una traiettoria di immersione sostanzialmente coincidente con detto asse longitudinale per il congelamento di detta sospensione acquosa,
- sublimazione di detta sospensione acquosa contenuta in detto stampo,
- estrazione da detto stampo del dispositivo di rigenerazione per tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, ottenuto al termine di detta fase di sublimazione,
- essiccazione di detto dispositivo di rigenerazione in un essiccatore,
caratterizzato dal fatto che detto stampo comprende, in corrispondenza della sua superficie esterna, un rivestimento esterno di materiale ad alta conducibilità termica per il miglioramento delle proprietà di scambio termico tra la regione interna definita da detta cavità interna e detta superficie esterna.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato risulteranno maggiormente dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, del dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici e del rispettivo metodo di realizzazione, secondo il trovato, illustrata, a titolo indicativo e non limitativo, negli uniti disegni, in cui:
la figura 1 Ã ̈ una vista prospettica di un dispositivo di rigenerazione secondo il trovato; la figura 2 mostra un diagramma di flusso del metodo di realizzazione del dispositivo di rigenerazione secondo il trovato;
la figura 3 Ã ̈ una vista prospettica dello stampo secondo il trovato;
la figura 4 Ã ̈ una vista prospettica di una struttura, in cui inserire lo stampo, di supporto per la rotazione;
la figura 5 mostra in dettaglio un apparato per la rotazione durante la fase di rotazione;
la figura 6 mostra in dettaglio un apparato durante la fase di congelamento.
Con riferimento alla figura 1, il dispositivo di rigenerazione secondo il trovato, indicato globalmente con il numero di riferimento 1, comprende una struttura tubolare cava 2 a base di materiale biocompatibile come, ad esempio, collagene ed interponibile tra le due estremità del tessuto biologico da rigenerare.
La struttura tubolare cava 2 à ̈ dotata di una porosità strutturale i cui pori sono orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale 3 per consentire la crescita del tessuto biologico all'interno di detti pori ed all'interno del condotto 4 definito da detta struttura tubolare cava 2.
La parete interna 5 della struttura tubolare cava 2 presenta una minore frazione volumetrica di solido e, di conseguenza, una minore densità relativa di collagene, ed una maggiore dimensione media dei pori in modo da costituire una regione permeabile alle cellule presenti all'interno del condotto 4.
Opportunamente, come anticipato, al fine di permettere una migrazione preferenziale delle cellule all'interno del condotto 4 in direzione della parete esterna 6 i pori della parete interna 5 sono orientati in direzione sostanzialmente radiale rispetto all'asse longitudinale 3.
Differentemente dalla parete interna 5, la parete esterna 6 Ã ̈ permeabile alle proteine ed impermeabile alle cellule esterne al fine di proteggere il sito di impianto dall'infiltrazione di tessuto biologico esterno.
Il metodo di realizzazione 100, per la realizzazione del dispositivo di rigenerazione 1, secondo il trovato, comprende i passi riportati nel diagramma di flusso di figura 2.
Più dettagliatamente, il metodo di realizzazione 100 comprende una fase di preparazione 101 nella quale avviene la preparazione della sospensione acquosa 21 di materiale biocompatibile. Preferibilmente questo materiale biocompatibile à ̈ collagene fibrillare di Tipo I, derivato, ad esempio, da pelle bovina, e contente un elevato contenuto di solido, ad esempio, pari al 3% in peso.
Nel metodo 100 solamente il collagene à ̈ immerso nella soluzione acquosa, senza l'aggiunta di altri componenti.
Tuttavia, la consistenza e la densità del collagene all'interno della sospensione liquida può variare al fine di produrre una specifica struttura porosa, necessaria in un particolare utilizzo, nelle modalità che sono note ad un esperto del settore.
Vantaggiosamente detta fase di preparazione 101 comprende una centrifugazione della sospensione acquosa 21 al fine di eliminare l'aria presente nella sospensione acquosa 21 stessa.
Più particolarmente, ad esempio, detta sospensione acquosa 21 può essere centrifugata per un tempo di 12 minuti a 6000 giri al minuto.
Successivamente, la sospensione acquosa 21 à ̈ mantenuta ad una temperatura di circa 4°C e, prima dell 'utilizzo, à ̈ lasciata per alcune ore a temperatura ambiente, compresa tra 18°C e 20°C, in modo da ridurre la sua viscosità e favorire così la successiva fase di iniezione 102.
Nella fase di iniezione 102, la sospensione acquosa 21 Ã ̈ iniettata per mezzo, ad esempio, di una pipetta graduata in uno stampo 11.
Con riferimento alla figura 3, lo stampo 11, che può essere realizzato in PVC (polivinilcloruro) o silicone, definisce una cavità interna 12 di forma sostanzialmente allungata lungo una direzione predeterminata 9, coincidente con il suo asse longitudinale, e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare.
Più precisamente, la superficie laterale 14 della cavità interna 12 definisce la forma della parete esterna 6 del dispositivo di rigenerazione 1 e può avere dimensioni, diametro interno e lunghezza, variabili a seconda della particolare applicazione .
Una peculiarità del trovato consiste nel fatto che lo stampo 11 in corrispondenza della sua superficie laterale esterna 15 può presentare un rivestimento esterno 16 di materiale ad alta conducibilità termica con lo scopo di migliorare le proprietà di scambio termico tra la regione interna definita da detta cavità 12 e l'ambiente esterno .
Preferibilmente, il rivestimento esterno 16 à ̈ realizzato in rame o in altro materiale di analoga conducibilità termica.
Un'altra peculiarità del trovato consiste nel fatto che la cavità interna 12 dello stampo 11 à ̈ riempita solo parzialmente e non completamente con la sospensione acquosa 21. Preferibilmente il volume definito dalla cavità 12 dello stampo 11 può essere riempita sostanzialmente per metà del volume disponibile con detta sospensione acquosa 21. In questo modo si ottimizza e si minimizza la quantità di materiale biocompatibile, in particolare di collagene, da utilizzare per la realizzazione del dispositivo di rigenerazione 1, ottenendo una parete interna dello scaffold particolarmente liscia, ben definita e simmetrica.
Successivamente, nella fase 103 lo stampo 11 presentante il rivestimento esterno 16 viene prima chiuso ad un'estremità da un tappo 17, ad esempio in materiale plastico, ed in seguito viene inserito all'interno di un corpo cilindrico 19, preferibilmente in rame o in altro materiale di analoga conducibilità termica. L'estremità inferiore del corpo cilindrico 19 à ̈ dotata di una porzione filettata atta ad essere avvitata all'interno della parte controfilettata di una base 18, anch’essa realizzata in rame o in altro materiale di analoga conducibilità termica.
La base 18 à ̈ accoppiata con il corpo cilindrico 19 in modo tale da costituire la base di quest'ultimo e formare così un supporto rotante 22 .
In questo modo il rivestimento esterno 16 in rame della superficie laterale esterna 15 dello stampo in silicone 11 funge da intercapedine tra 10 stampo in silicone 11 e il corpo cilindrico in rame 19; in particolare, la funzione del rivestimento esterno 16 Ã ̈ quella di garantire una buona adesione tra lo stampo in silicone 11 ed il corpo cilindrico in rame 19, ed un'ottima distribuzione del calore, permettendo quindi di ottenere una distribuzione ottimale dei pori che si formeranno.
Con riferimento alle figure 5 e 6, il supporto rotante 22, comprendente al suo interno lo stampo 11 che contiene la sospensione di collagene 21, viene montato su una struttura motorizzata 23 mediante un astina 20, ad esempio, di materiale metallico uscente dalla parte superiore del corpo cilindrico 19.
Detta struttura motorizzata à ̈ in grado di produrre una rotazione 24, indicata in gergo tecnico con il termine anglosassone "spinning" , intorno ad un asse di rotazione 13 sostanzialmente coincidente con detta direzione predeterminata 9 dello stampo 11.
In una configurazione particolarmente vantaggiosa, come quella rappresentata nelle figure 5 e 6, la struttura motorizzata 23 Ã ̈ fissata su una barra orizzontale 26 che si accoppia con un pilastro verticale 27 disposto perpendicolarmente rispetto ad un basamento 28.
L'accoppiamento tra la barra orizzontale 26 ed il pilastro 27 Ã ̈ atto a permettere il movimento 29 della barra orizzontale 26 lungo una direzione sostanzialmente parallela rispetto all'asse di rotazione 13 .
Un bagno di azoto liquido 30 Ã ̈ posto sulla faccia superiore della basamento 28 in una posizione tale che l'asse di rotazione 13 dello stampo attraversa internamente il volume definito da detto bagno di azoto liquido 30.
Nella fase di rotazione 104 la struttura motorizzata 23 sottopone il supporto rotante 22, con all'interno lo stampo 11 contenente la sospensione acquosa di collagene 21, alla rotazione 24 intorno all'asse di rotazione 13 ad una velocità e ad un tempo prestabiliti al fine di causare un fenomeno di sedimentazione della sospensione acquosa di collagene 21 sulla parete interna dello stampo 11 generando così una struttura tubolare cava coassiale all'asse di rotazione 13 .
In particolar modo, regolando la velocità della rotazione 24 del supporto rotante 22 à ̈ possibile regolare il diametro interno della cavità 4 del dispositivo di rigenerazione 1.
Il fatto che il collagene sia in una sospensione acquosa e, quindi, il fatto di avere componenti di sufficiente diversa densità , permette la generazione di una struttura tubolare cava coassiale a detto asse di rotazione 13.
Nella fase di immersione 105, il supporto rotante 22, con all'interno lo stampo 11 contenente la sospensione acquosa di collagene 21, ancora sottoposto alla rotazione 24 viene immerso in un bagno di azoto liquido 30, mediante il movimento 29 di abbassamento della barra orizzontale 26.
In questa fase 105 la sospensione acquosa di collagene 21 contenuta nello stampo 11 viene congelata per un tempo prestabilito al termine del quale il supporto rotante 22 viene estratto dal bagno di azoto liquido 30 e la rotazione 24 viene arrestata .
L'immersione nel bagno di azoto liquido 30 provoca il congelamento della sospensione acquosa di collagene 21 e, più particolarmente, la componente acquosa, solidificandosi, forma dei cristalli di ghiaccio all'interno della struttura tubolare cava ottenuta dalla sedimentazione della sospensione di collagene 21 sulla parete interna 5 dello stampo 11.
Vantaggiosamente il fatto che la rotazione 24 continui anche durante la fase di immersione 105 permette la creazione di una struttura tubolare cava dotata di una porosità strutturale con pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto all'asse di rotazione 13.
Una volta rimosso il supporto rotante 22 dal bagno di azoto liquido 30, lo stampo 11 viene estratto da detto supporto rotante 22 e viene introdotto in un liofilizzatore dove ha luogo la fase di pre-sublimazione 106.
In questa fase 106, lo stampo 11 Ã ̈ mantenuto ad una temperatura predefinita preferibilmente pari a 40°C per un tempo prestabilito pari a 1 ora.
Successivamente, sempre all'interno del liof ilizzatore avviene la fase di sublimazione 107 in cui prima avviene l'abbassamento della pressione interna del liofilizzatore ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 200 mTorr con il mantenimento della temperatura preferibilmente pari a -40°C e poi, una volta raggiunto detto valore di pressione, avviene l'innalzamento della temperatura interna del liofilizzatore ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 0°C.
Lo stampo 11 Ã ̈ mantenuto a detta temperatura per un tempo prestabilito preferibilmente pari a 17 ore per poi innalzare la temperatura interna del liofilizzatore ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 20°C e sciogliere i cristalli precedentemente ottenuti.
Successivamente , una volta insufflata aria all'interno del liofilizzatore per il ripristino della pressione atmosferica al suo interno, si rimuove lo stampo 11 dal liofilizzatore .
Nella fase seguente di estrazione 108 il dispositivo di rigenerazione 1 così ottenuto viene rimosso dallo stampo 11.
Infine, nella fase 109 il dispositivo di rigenerazione 1 viene posizionato in un essiccatore per la sua essiccazione.
In questo modo rimuove la componente acquosa della sospensione e si ottiene la struttura porosa desiderata del dispositivo di rigenerazione 1 con pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale 3.
L’asse longitudinale 3 del dispositivo di rigenerazione 1 così ottenuto à ̈ sostanzialmente coincidente con l'asse di rotazione 13.
Come già detto, il diametro interno della struttura tubolare cava 2 del dispositivo di rigenerazione 1 ed il gradiente dei pori dipendono dalla velocità ed il tempo della rotazione 24.
Il gradiente nel numero e nella dimensione dei pori lungo il raggio della struttura tubolare cava 2, sono ottenuti come risultato dell'effetto combinato della sedimentazione e del gradiente di trasferimento di calore.
Il controllo preciso della temperatura e della pressione all'interno del liofilizzatore durante le fasi 106 e 107 consente di modulare le dimensioni dei cristalli di ghiaccio che si generano all'interno della struttura tubolare cava 2 in seguito all'immersione nel bagno di azoto liquido 30. Modulando la dimensione dei cristalli permette di intervenire sulla dimensione dei pori a valle della fase di essiccazione 109.
La dimensione dei pori ha bisogno di un controllo molto preciso per favorire la migrazione di un determinato tipo di cellule, i miof ibroblasti , al fine di eliminarli dal sito della lesione.
Come già detto, la superficie esterna 6 del dispositivo di rigenerazione 1 così ottenuta à ̈ dotata di una piu alta densità relativa di collagene, ed una ridotta dimensione media dei pori, così da essere una regione permeabile alle proteine ed impermeabile alle cellule.
Differentemente, la parete interna 5 del dispositivo di rigenerazione 1 presenta una minore frazione volumetrica di solido e, di conseguenza, una minore densità relativa di collagene, ed una maggiore dimensione media dei pori in modo da costituire una regione permeabile alle cellule all’interno della cavità 4 del dispositivo di rigenerazione 1. Preferibilmente, il dispositivo di rigenerazione 1 così ottenuto può subire una fase di stabilizzazione 110 con lo scopo di diminuire la velocità di degradazione quando impiantato .
Questa fase di stabilizzazione 110 avviene per mezzo di un trattamento di reticolazione che agisce sulla densità dei legami di reticolazione esistenti tra le macromolecole del collagene.
Più specificatamente, la procedura utilizzata può essere il DeHydroThermal Cross -Linking (DHT), il quale à ̈ un trattamento di reticolazione chimica che non prevede l'utilizzo di agenti reticolanti ed, in particolare, viene condotto in stufa da vuoto per un tempo variabile da 24 a 48 ore ad una temperatura preferibilmente pari a 121°C con una pressione preferibilmente pari a 100 mTorr.
Infine, vantaggiosamente, il dispositivo di rigenerazione 1 subisce una fase di sterilizzazione 111 a calore a secco che permette di non danneggiare e degradare l'integrità strutturale del dispositivo di rigenerazione 1. Questo trattamento di sterilizzazione con calore a secco (Dry-Heat Sterilization, DHS) à ̈ preferibilmente condotto in una stufa da vuoto in condizioni standard ossia per un tempo preferibilmente pari a 2 ore e ad una temperatura preferibilmente pari a 160°C.
Si à ̈ in pratica constatato come il metodo secondo il trovato assolva pienamente il compito prefissato in quanto permette di realizzare un dispositivo di rigenerazione in grado di facilitare la ricrescita del tessuto biologico.
In particolare, il dispositivo di rigenerazione, prevedendo una struttura tubolare cava, à ̈ in grado di essere interposto da due estremità del tessuto biologico da rigenerare, in particolare tra le due estremità lesionate del nervo periferico.
Inoltre, il fatto che la struttura tubolare del dispositivo di rigenerazione sia dotata di una porosità strutturale con pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale consente la ricrescita del tessuto biologico all'interno di detti pori e all'interno del condotto definito dalla struttura tubolare cava 2.
Ulteriormente, il fatto che la parete esterna del dispositivo di rigenerazione sia dotata di una più alta densità relativa di collagene e che presenti una ridotta dimensione media dei pori, la rende una regione permeabile alle proteine ed impermeabile alle cellule presenti all'esterno del dispositivo .
Non trascurabile à ̈ anche il fatto che la parete interna del dispositivo di rigenerazione, presentando una minore densità relativa di collagene ed una maggiore dimensione media dei pori, permetta di costituire una regione permeabile alle cellule presenti all'interno del condotto definito dalla struttura tubolare cava 2.
Ancora, il fatto che i pori della parete interna siano orientati in direzione sostanzialmente radiale rispetto all'asse longitudinale del dispositivo di rigenerazione permette una migrazione cellulare preferenziale dal condotto nella direzione della parete esterna della struttura tubolare cava.
Inoltre, il fatto che lo stampo sia dotato di un rivestimento esterno con un materiale ad alta conducibilità termica, come ad esempio il rame, permette di migliorare l'adesione tra il cilindro esterno in rame e lo stampo in silicone e permette di migliorare le proprietà di scambio termico e di distribuzione di calore tra la regione interna definita dalla cavità interna dello stampo e l'ambiente esterno.
Ancora, il fatto che la sospensione acquosa di collagene riempia solo parzialmente lo stampo permette di ottenere, già durante la fase di rotazione, la sedimentazione della sospensione acquosa di collagene sulla parete interna dello stampo generando una struttura tubolare cava coassiale all'asse di rotazione. Inoltre questa caratteristica permette di minimizzare ed ottimizzare la quantità di collagene da utilizzare per la realizzazione del dispositivo di rigenerazione .
Ulteriormente, la regolazione della velocità ed il tempo di rotazione permettono il controllo del diametro interno del tubo e il gradiente dei pori .
Ancora, combinando la sedimentazione e il gradiente di trasferimento di calore à ̈ possibile ottenere un gradiente nel numero e nella dimensione dei pori lungo il raggio della struttura tubolare cava del dispositivo di rigenerazione .
Ulteriormente il controllo preciso della temperatura e della pressione nelle fasi che si svolgono all'interno del liofilizzatore consente di modulare le dimensioni dei cristalli di ghiaccio che si generano durante l'immersione nel bagno di azoto liquido e, di conseguenza, si modula la dimensione dei pori a valle dell'essiccazione .
Il controllo preciso della dimensione dei pori permette di ottenere una dimensione dei pori dì circa 20 micrometri che risulta essere ottimale nella rigenerazione del nervo periferico in quanto favorisce la migrazione cellulare e l'eliminazione dei miofibroblasti dal sito della lesione.
Non ultimo, il fatto che l'elemento di supporto ottenuto subisca una fase di stabilizzazione in grado di diminuire la velocità di degradazione dell'elemento di supporto in vivo aumentando la densità dei legami di reticolazione esistenti tra le macromolecole del collagene.
Non ultimo ancora, à ̈ il fatto che l'elemento di supporto subisca una fase di sterilizzazione a calore secco permette di evitare il danneggiamento e la degradazione delle proprietà chimiche e fisiche dell'elemento di supporto.
Benché il metodo secondo il trovato sia stato concepito in particolare per la realizzazione di dispositivi di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, con forma tubolare e con pattern di porosità radiale, potrà comunque essere utilizzato ed adattato, piu generalmente, per la realizzazione di dispositivi di rigenerazione con altre forme ed altri pattern di porosità .
Il dispositivo di rigenerazione ed il relativo metodo di realizzazione, nonché lo stampo utilizzato, così concepiti, sono suscettibili di numerose modifiche e varianti, tutte rientranti nell'ambito del concetto inventivo; inoltre, tutti i dettagli potranno essere sostituiti da altri elementi tecnicamente equivalenti.
Inoltre, tutti i dettagli potranno essere sostituiti da altri elementi tecnicamente equivalenti .
In pratica, i materiali impiegati, nonché le dimensioni, potranno essere qualsiasi secondo le esigenze e lo stato della tecnica.
Claims (15)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1. Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, comprendente le seguenti fasi: - preparazione (101) di una sospensione acquosa (21) di materiale biocompatibile, - iniezione (102) di detta sospensione acquosa (21) in uno stampo (11) definente una cavità interna (12) di forma sostanzialmente allungata lungo una direzione predeterminata (9) e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare, - rotazione (104) di detto stampo (11) intorno ad un asse di rotazione (13) per la sedimentazione di detta sospensione acquosa (21) sulla parete interna (5) di detto stampo (11) e la generazione di una struttura tubolare cava coassiale a detto asse di rotazione (13), immersione (105) in un bagno di azoto liquido (30) di detto stampo (11) rotante e contenente detta sospensione acquosa (21) lungo una traiettoria di immersione sostanzialmente coincidente con detto asse longitudinale (13) per il congelamento di detta sospensione acquosa (21), ~ sublimazione (107) di detta sospensione acquosa (21) contenuta in detto stampo (11), - estrazione (108) da detto stampo del dispositivo di rigenerazione per tessuti biologici come ottenuto al termine di detta fase di sublimazione, - essiccazione (109) di detto dispositivo di rigenerazione, caratterizzato dal fatto che in detta fase di iniezione (102) detta cavità interna (12) à ̈ riempita solo parzialmente con detta sospensione acquosa (21).
- 2. Metodo di realizzazione, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto stampo (11) comprende, in corrispondenza della sua superficie esterna (15) , un rivestimento esterno (16) di materiale ad alta conducibilità termica per il miglioramento delle proprietà di scambio termico tra la regione interna definita da detta cavità interna (12) e detta superficie esterna (15) .
- 3. Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, comprendente le seguenti fasi: - preparazione (101) di una sospensione acquosa (21) di materiale biocompatibile, - iniezione (102) di detta sospensione acquosa (21) in uno stampo (11) definente una cavità interna (12) di forma sostanzialmente allungata lungo detta direzione predeterminata (9) e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare, rotazione (104) di detto stampo (11) intorno ad un asse di rotazione (13) per la sedimentazione di detta sospensione acquosa (21) sulla parete interna (5) di detto stampo (11) e la generazione di una struttura tubolare cava coassiale a detto asse di rotazione (13), - immersione (105) in un bagno di azoto liquido (30) di detto stampo (11) rotante e contenente detta sospensione acquosa (21) lungo una traiettoria di immersione sostanzialmente coincidente con detto asse longitudinale (13) per il congelamento di detta sospensione acquosa (21), - sublimazione (107) di detta sospensione acquosa (21) contenuta in detto stampo (11), - estrazione (108) da detto stampo del dispositivo di rigenerazione per tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, ottenuto al termine di detta fase di sublimazione, essiccazione (109) di detto dispositivo di rigenerazione in un essiccatore, caratterizzato dal fatto che detto stampo (11) comprende, in corrispondenza della sua superficie esterna (15) , un rivestimento esterno (16) di materiale ad alta conducibilità termica per il miglioramento delle proprietà di scambio termico tra la regione interna definita da detta cavità interna (12) e detta superficie esterna (15).
- 4. Metodo di realizzazione, secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che in detta fase di iniezione (102) detta cavità interna (12) à ̈ riempita parzialmente con detta sospensione acquosa (21) .
- 5. Metodo di realizzazione, secondo la rivendicazione 2 o 4, caratterizzato dal fatto che detta fase di preparazione (101) comprende una centrifugazione di detta sospensione acquosa (21) per l'eliminazione dell'aria presenta in detta sospensione acquosa.
- 6. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni 2 o 4 e 5, caratterizzato dal fatto che detta fase di preparazione (101) comprende il mantenimento di detta sospensione acquosa (21) centrifugata a temperatura ambiente per un tempo predeterminato per la riduzione della sua viscosità .
- 7. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e 5 e 6, caratterizzato dal fatto che detto rivestimento esterno (16) à ̈ realizzato in rame.
- 8. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e da 5 a 7, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di pre- sublimazione (106) di detta sospensione acquosa (21) contenuta in detto stampo (11) ad una temperatura predefinita preferibilmente pari a -40°C e per un tempo prestabilito preferibilmente pari a 1 ora, detta fase di pre-sublimazione (106) essendo effettuata tra detta fase di immersione (105) e detta fase di sublimazione (107).
- 9. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e da 5 a 8, caratterizzato dal fatto che detta fase di sublimazione (107) comprende: - abbassamento della pressione interna di un liofilizzatore contenente detto stampo ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 200 mTorr con il mantenimento di detta temperatura preferibilmente pari a -40°C, - innalzamento della temperatura interna di detto liofilizzatore ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 0°C, - mantenimento di detta temperatura interna per un tempo prestabilito preferibilmente pari a 17 ore, - innalzamento della temperatura interna di detto liofilizzatore ad un valore prestabilito preferibilmente pari a 20°C, - insufflazione di aria all'interno di detto liofilizzatore e ripristino della pressione atmosferica all'interno di detto liofilizzatore.
- 10. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e da 5 a 9, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di stabilizzazione (110) di detto dispositivo di rigenerazione (1) per la diminuzione della velocità di degradazione di detto dispositivo di rigenerazione (1) in vivo per mezzo di un trattamento di reticolazione, detta fase di stabilizzazione (110) essendo effettuata successivamente a detta fase di estrazione (109).
- 11. Metodo di realizzazione, secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e da 5 a 10, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di sterilizzazione (111) con calore a secco di detto dispositivo di rigenerazione (1).
- 12. Stampo per la realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, con un metodo di realizzazione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, definente una cavità interna (12) di forma sostanzialmente allungata lungo una direzione predeterminata (9) e con una sezione trasversale sostanzialmente circolare, caratterizzato dal fatto di comprendere, in corrispondenza della sua superficie esterna (15), un rivestimento esterno (16) di materiale ad alta conducibilità termica per il miglioramento delle proprietà di scambio termico tra la regione interna definita da detta cavità interna (12) e detta superficie esterna (15).
- 13. Dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico, ottenibile da un metodo di realizzazione secondo una o più delle rivendicazioni tra 2 o 4 e da 5 a 11, caratterizzato dal fatto di comprendere una struttura tubolare cava (2) a base di materiale biocompatibile dotata di una porosità strutturale con i pori orientati sostanzialmente radialmente rispetto al suo asse longitudinale (3) per consentire la crescita del tessuto biologico all'interno di detti pori ed all'interno del condotto (4) definito da detta struttura tubolare cava {2).
- 14. Dispositivo di rigenerazione, secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che detta struttura tubolare cava (2) comprende una parete interna (5) permeabile alle cellule interne a detto condotto (4).
- 15. Dispositivo di rigenerazione, secondo le rivendicazioni 13 o 14, caratterizzato dal fatto che detta struttura tubolare cava (2) comprende una parete esterna (6) permeabile alle proteine ed impermeabile alle cellule esterne a detta parete esterna (6) per la protezione del sito di impianto dall'infiltrazione di tessuto biologico esterno.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2009A001807A IT1396210B1 (it) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. |
| EP10768907A EP2491110A1 (en) | 2009-10-20 | 2010-10-07 | Method for manufacturing a device for regenerating biological tissues |
| CA2778237A CA2778237A1 (en) | 2009-10-20 | 2010-10-07 | Method for manufacturing a device for regenerating biological tissues |
| US13/503,134 US20120226363A1 (en) | 2009-10-20 | 2010-10-07 | Method for manufacturing a device for regenerating biological tissues |
| PCT/EP2010/065046 WO2011047969A1 (en) | 2009-10-20 | 2010-10-07 | Method for manufacturing a device for regenerating biological tissues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2009A001807A IT1396210B1 (it) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20091807A1 true ITMI20091807A1 (it) | 2011-04-21 |
| IT1396210B1 IT1396210B1 (it) | 2012-11-16 |
Family
ID=42256133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI2009A001807A IT1396210B1 (it) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120226363A1 (it) |
| EP (1) | EP2491110A1 (it) |
| CA (1) | CA2778237A1 (it) |
| IT (1) | IT1396210B1 (it) |
| WO (1) | WO2011047969A1 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2086734A4 (en) * | 2006-11-03 | 2011-05-04 | R & D Green Materials Llc | PROCESS FOR PREPARING BIODEGRADABLE ARTICLES |
| CN103892937B (zh) * | 2014-04-21 | 2016-08-17 | 清华大学 | 一种医用生物组织结构及其制备方法和专用设备 |
| CN110501202B (zh) * | 2019-08-27 | 2022-02-08 | 焦作大学 | 一种生物切片干燥防腐处理装置 |
| CN115869466B (zh) * | 2021-09-27 | 2024-08-13 | 中国科学院理化技术研究所 | 神经修复管、其制备、应用和制备该神经修复管的模具 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080102438A1 (en) * | 2004-10-27 | 2008-05-01 | Yannas Ioannis V | Novel Technique to Fabricate Molded Structures Having a Patterned Porosity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4280954A (en) * | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
-
2009
- 2009-10-20 IT ITMI2009A001807A patent/IT1396210B1/it active
-
2010
- 2010-10-07 WO PCT/EP2010/065046 patent/WO2011047969A1/en active Application Filing
- 2010-10-07 CA CA2778237A patent/CA2778237A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 US US13/503,134 patent/US20120226363A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-07 EP EP10768907A patent/EP2491110A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080102438A1 (en) * | 2004-10-27 | 2008-05-01 | Yannas Ioannis V | Novel Technique to Fabricate Molded Structures Having a Patterned Porosity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HARLEY ET AL.: "Fabricating tubular scaffolds with a radial pore size gradient by a spinning technique", BIOMATERIALS, vol. 27, 22 August 2005 (2005-08-22), pages 866 - 874, XP002588535 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011047969A1 (en) | 2011-04-28 |
| CA2778237A1 (en) | 2011-04-28 |
| EP2491110A1 (en) | 2012-08-29 |
| US20120226363A1 (en) | 2012-09-06 |
| IT1396210B1 (it) | 2012-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1322834C (en) | Biocompatible microporous polymeric materials and methods of making same | |
| Lee et al. | Rapid and repeatable fabrication of high A/R silk fibroin microneedles using thermally-drawn micromolds | |
| CN111803711B (zh) | 冷冻干燥工艺制备的复合组织修复补片及其制备方法 | |
| Dinis et al. | 3D multi-channel bi-functionalized silk electrospun conduits for peripheral nerve regeneration | |
| EP3490624B1 (en) | Nerve guidance conduits, methods of production and uses thereof | |
| Davidenko et al. | Biomimetic collagen scaffolds with anisotropic pore architecture | |
| ITMI20091807A1 (it) | Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso periferico. | |
| CA2906074A1 (en) | Core-sheath fibers and methods of making and using same | |
| CN104888284A (zh) | 溶胀型空心丝素蛋白微针给药系统及其制备方法 | |
| CN109316633A (zh) | 一种丝素蛋白微纳米纤维多孔支架及其应用 | |
| CN106236323B (zh) | 一种具有接触性引导功能的神经导管及其制备方法和装置 | |
| CN107737371B (zh) | 化学梯度 | |
| CN108310461A (zh) | 具有定向释放功能的多孔丝素脊髓支架及其制备方法、制备模具和应用 | |
| ITMI20091804A1 (it) | Metodo di realizzazione di un dispositivo di rigenerazione di tessuti biologici, particolarmente per la rigenerazione di tessuti appartenenti al sistema nervoso centrale. | |
| WO2009125196A1 (en) | Neural circuits and stereotactic apparatus | |
| CN103877623B (zh) | 一种组织工程化的人工神经及其制备方法 | |
| CN113304320B (zh) | 载药诱导细胞网架型生长脱细胞心脏瓣膜支架及其制备方法 | |
| KR20200032461A (ko) | 미세 구조체 기반 약물 주입장치 및 이의 제조 방법 | |
| CN108742750B (zh) | 组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 | |
| CN109364307A (zh) | 一种梯度多孔骨支架材料及其制备方法 | |
| KR101644828B1 (ko) | 조직 재생용 3차원 구조체의 제조 방법, 제조 장치 및 이에 따른 구조체 | |
| Sannino et al. | Tuning the porosity of collagen-based scaffolds for use as nerve regenerative templates | |
| CN116139336B (zh) | 一种多通道生物支架及其制备方法与应用 | |
| IT202100011297A1 (it) | Canale guida per dispositivo di interfaccia nervo rigenerativa | |
| KR20180118986A (ko) | 신경도관 제조장치 |