KR20180118986A - 신경도관 제조장치 - Google Patents

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KR20180118986A
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Abstract

본 발명은 신경도관 제조장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유리섬유 사이의 공간을 활용하여 미세채널을 형성함과 더불어 균일하게 감압되어 제조시 불량률 및 위치에 의한 각 신경도관의 편차를 최소화 할 수 있는, 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 신경도관은 신경에 대한 in vitro 및 in vivo 연구에 유용하게 사용될 수 있도록 사용 목적 및 용도에 따라 다양한 직경과 길이로 제작할 수 있다.

Description

신경도관 제조장치{Manufacturing Device of Nerve Conduits}
본 발명은 신경도관 제조장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유리섬유 사이의 공간을 활용하여 미세채널을 형성함과 더불어 균일하게 감압되어 제조시 불량률 및 위치에 의한 각 신경도관의 편차를 최소화 할 수 있는, 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치에 관한 것이다.
말초 신경이 외상에 의해 손상을 입은 경우, 절단된 신경의 절단면을 서로 직접 문합하는 방법이 시행된다. 그러나 대부분의 신경을 정확하게 직접 문합하는 것은 거의 불가능 하며, 직접 문합이 불가능한 경우 그 기능의 회복을 위해서 자가 신경 이식술을 시행하고 있다. 그러나 자가 신경 이식술의 경우 손상부위의 신경 조직과 이식되어지는 신경조직의 굵기와 형태를 일치시키기 어렵다는 단점이 있고, 채취 가능한 신경에도 제한이 있으며, 이식 신경을 채취한 부위에서도 기능의 저하가 일어날 수 있다. 따라서 신경 결손 부위가 생길 경우 그것의 기능을 회복하기 위한 방법으로 신경도관이 사용되고 있다.
신경도관은 결손 된 신경의 양끝을 연결하고 신경 재생의 통로역할을 하는 것으로, 절단된 신경의 양쪽 끝을 신경도관 안에 고정하고 도관의 안으로 신경의 연결을 유도한다. 신경도관을 이용하게 되면 신경 재생에 방해되는 반흔 조직의 침투를 막을 수 있고, 올바른 방향으로 신경 재생의 방향을 유도할 수 있으며, 신경 자체에서 분비되는 신경 재생 촉진물질들이 도관 내에 유지시키고 재생에 방해되는 물질들은 외부로부터 차단될 수 있다는 이점을 가지고 있다.
신경도관은 조직 거부 반응이 나타나지 않는 생체적합성을 가져야 하며, 신경의 재생 시기에 맞추어 생분해되어, 신경 재생 후 신경도관 제거 시술이 필요치 않아야 하며, 신경도관의 분해산물이 체내에서 독성을 가지지 않아야 하고, 신경 재생이 일어나는 동안 내부 공간을 유지시킬 수 있는 기계적 물성을 가져야 하며, 신경도관의 삽입 후 시술 부위의 움직임에도 신경도관의 말단 부위가 안정적으로 유지될 수 있도록 적절한 신축성과 인장강도를 가져야 하고, 시술 부위 주변의 정상조직의 손상 방지 및 시술 용이성을 지녀야 한다. 이러한 신경도관의 재료로는 크게 천연고분자(콜라겐, 키토산 등)와 합성고분자(실리콘, 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(polylactic acid-co-glycolic acid, PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 등)이 연구되고 있다.
이 중 가장 많이 사용되는 천연고분자 재료는 콜라겐이다. 콜라겐은 뛰어난 생체적합성과 약한 항원성 때문에 신경 재생을 위한 신경도관의 재료로서 많이 사용되었다. 그러나 콜라겐은 동물로부터 추출해야 하기 때문에 제작과정이 어렵고 보관 방법이 까다로우며 대량 생산에 적합하지 않는다는 문제점이 있다. 또한, 제조단가가 비싸므로 임상에서의 활용에 제한적이고 생체 내에서 인장력이 매우 취약하다는 단점이 있다. 또한, 폴리락틱산, 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 등 생체적합성이 검증된 합성 고분자 기반 신경도관은 공극이 없는 고분자 튜브 형태로 이루어져 있어 구조 안정성 및 인장강도는 우수하나, 물성 제어가 어렵고, 체액의 교환의 쉽게 이루어지지않는 단점이 있다.
이를 해결하기 위하여 본 발명자는 대한민국 특허출원 10-2014-0027854호를 통하여 유리섬유를 이용한 신경도관 기술을 개시하고 있으나, 여전히 체액의 교환이 쉽지 않다는 문제가 있다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 미세채널과 함께 미세기공 구조를 함께 가지는 다공성 신경도관 제조장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 유리섬유 사이의 공간을 활용하여 미세채널을 형성하는, 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관의 제조장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 제조장치를 이용하여 제조된 다공성 신경도관을 제공하는 것이다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 제1양태에 의한 본 발명은 (a) 상부 채널 및 하부 채널을 가지며 복수 개의 유리섬유가 삽입되는 용기; (b) 상기 용기내로 고분자 재료를 주입하는 고분자 재료 주입수단; 및 (c) 상기 용기내부에 진공을 인가하는 진공인가수단을 포함하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치에 있어서, 상기 진공인가수단은, (i) 진공탱크에 연결되어 진공탱크 내부에 진공을 인가하는 진공펌프; (ii) 일측이 상기 진공펌프와 연결되며, 내부가 진공으로 유지되는 진공탱크; (iii) 상기 진공탱크의 타측과 챔버 내부를 연결하여 용기내부에 진공을 인가하는 분배진공제어장치; 및 (iv) 상기 분배진공제어장치와 연결되며, 내부에 상기 용기 및 주입수단을 포함하는 진공 챔버를 포함하는 다공성 신경도관 제조장치를 제공한다.
상기 분배 진공 제어 장치는 1~100개의 에어용 밸브, 레귤레이터 및 1~100개의 진공 해제용 밸브를 포함하는 2~100개의 진공 제어 수단을 포함할 수 있다.
상기 하부 채널은 상부 채널보다 작은 직경을 가지며, 상기 용기는 불연속적인 각도로 경사질 수 있다.
상기 용기는 상기 고분자 용액의 침투가 육안으로 확인될 수 있는 투명 재질로 이루어 질 수 있다.
또한 제2양태에 의한 본 발명은 (a) 상부 및 하부 채널을 갖는 용기 내에 복수 개의 유리섬유를 삽입하는 단계; (b) 상기 복수 개의 유리섬유가 삽입된 용기 내로 고분자 재료를 주입하는 단계; (c) 상기 채널로부터 진공을 인가하여 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; (d) 상기 용기로부터 상기 유리섬유를 분리시키는 단계; 및 (e) 상기 분리된 유리섬유를 물에 침지시켜 상기 유리섬유를 용해하는 단계를 포함하며, 상기 (c) 단계는; (i) 진공펌프를 이용하여 진공 탱크내부에 진공을 형성하는 단계; (ii) 분배 진공 제어 장치의 에어용 밸브를 이용하여 진공 챔버 내부의 공기를 상기 진공탱크로 이동시켜 챔버 내부를 감압하며, 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; 및 (iii) 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료의 침투가 완료된 이후 진공 해제용 밸브를 이용하여 챔버 내부를 상압으로 조절하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 신경도관 제조장치를 이용한 다공성 신경도관 제조방법을 제공한다.
상기 고분자 재료는 고분자로서 콜라겐 (collagen), 젤라틴 (gelatin), 키토산 (chitosan), 알지네이트 (alginate), 히알루론산 (hyaluronic acid), 덱스트란 (dextran), 실크 (silk), 셀룰로오스 (cellulose), 폴리하이드로옥시부티르산(poly 3-hydroxybutyrate, PHB), 폴리하이드로옥시발레르산(polyhydroxyvalerate, PHV) 및 폴리하이드로옥시부티르산-발레르산의 공중합체(poly hydroxybutyrate-co-valerate, PHBV), 폴리오르토에스테르 (polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethyleneglycol), PEG), 폴리우레탄 (polyurethane), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드 (poly(N-isopropyl acrylamide), 폴리 (에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌옥사이드)공중합체 (poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethyleneoxide) copolymer), 폴리디옥사논-b-카프로락톤 (poly(dioxanone-b-caprolactone)), 폴리-ε-(카프로락톤) (poly(ε-caprolactone), PCL), 폴리락트산 (poly(lactic acid), PLA), 폴리-L-락티드 (Poly-L-lactide, PLLA), 폴리-D-락티드 (Poly-D-lactide, PDLA), 폴리-D,L-락티드 (Poly-D,L-lactide, PDLLA), 폴리글리콜산 (poly(glycolic acid), PGA) 또는 폴리(락트산-co-글리콜산) (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물; 및 용매로서 염화 메틸렌 (methylene chloride, dichloromethane, DCM), 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 클로로포름 (chloroform), 아세톤 (acetone), 아니솔 (anisole), 에틸 아세트산 (ethyl acetate), 메틸 아세트산 (methyl acetate), N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone), 헥사플루오로이소프로판올 (hexa fluoro isopropanol, HFIP), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF), 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide, DMSO), 2-피롤리돈 (2-pyrollidone), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate), 트리플루오로아세트산 (trifluoro acetic acid, TFA), 디메틸포름아마이드 (dimethyl formamide, DMF), 유산 에틸(ethyl lactate), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤조산 벤질(benzyl benzoate), 미글리올810 (Miglyol810), 이소프로판올(isopropanol), 에탄올(ethanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 테트라글리콜(tetraglycol, TG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매를 포함할 수 있다.
상기 고분자와 용매의 중량/부피%(w/v%)는 10 내지 40%일 수 있다.
상기 용매는 상기 물에 침지시키는 단계에서 상기 물과 상분리되어 고분자로부터 분리됨으로써 상기 고분자에 다공이 형성될 수 있다.
상기 고분자 재료는 상온에서 용액 상태일 수 있다.
상기 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법은, 상기 유리섬유를 용해하는 단계 후 형성된 신경도관을 액체질소로 냉각시키는 단계; 및 상기 냉각된 신경도관을 절단하여 성형하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 진공의 인가는 복수 회 반복하여 진행될 수 있다.
또한 제3양태에 의한 본 발명을 상기 제조방법에 의하여 제조되는 다공성 신경도관을 제공한다.
상기 신경도관은 유리섬유가 용기의 축방향으로 삽입됨에 따라 신경도관의 축방향으로 미세채널이 형성될 수 있다.
상기 신경도관은 용매가 물에 용해됨에 따라 신경도관에 미세기공이 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 다음과 같다.
1. 소수성 고분자인 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(PLGA)와 소수성 용매인 테트라글리콜(TG)의 혼합용매를 사용하여 유리섬유 사이로 침투시킨 후, 이를 물에 침지시킴으로써 소수성인 테트라글리콜(TG)을 신경도관을 구성하는 고분자로부터 물리적으로 분리시키며, 이로써 체액 교환이 가능한 미세기공을 형성할 수 있다.
2. 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(PLGA)와 테트라글리콜(TG)의 혼합을 통하여 고분자 용액의 녹는 점이 낮아짐에 따라, PLGA를 TG로 한번 녹인 이후에는 상온에서 용액 상태를 유지하므로 고분자 재료를 다시 녹이는 과정 없이 사용할 수 있다.
3. 유리섬유 사이의 공간에 일정 점도를 갖는 고분자 용액을 침투시킨 후, 반복적으로 진공을 복수 회 인가함으로써 균일한 밀도의 신경도관 제조가 가능하다.
도 1은 다공성 신경도관의 제조방법을 나타낸 사진이다; A는 유리섬유, 모세 유리관 및 유리섬유가 삽입된 모세 유리관, B는 2-방향 밸브가 연결된 실리콘 튜브 및 루어락(Luer lock) 주사기, C는 2-방향 밸브가 연결된 실리콘 튜브가 결합된 루어락(Luer lock) 주사기, D는 주사기를 이용하여 유리관 내부에 진공을 가하는 모습.
도 2는 다공성 신경도관의 제조방법을 나타낸 모식도이다.
도 3 및 도 4는 불연속(a) 또는 연속(b)적인 용기 경사에 따른 채널 형성 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 다공성 신경도관의 횡단면 SEM 이미지이다; 스케일 바 = (왼쪽) 100 μm, (오른쪽) 10 μm.
도 6은 다공성 신경도관의 횡단면에서 미세구조를 확대한 SEM 이미지이다; 스케일 바 = (A, C) 10 μm, (B, D) 1 μm, ▶ = 채널 내부의 미세기공.
도 7은 다공성 신경도관의 종단면 SEM 이미지이다; 스케일 바 = (A) 100 μm, (B) 10 μm, (C) 10 μm, (D) 1 μm.
도 8은 다공성 신경도관에서 빠져나온 TG가 DW 아래쪽에 가라앉은 것을 나타낸 사진이다; 노란색 화살표: TG.
도 9는 용도에 따라 다양한 직경과 길이로 제작된 다공성 신경도관을 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 분배 진공 제어 장치를 간략히 도시한 것이다.
본 발명은 (a) 상부 채널 및 하부 채널을 가지며 복수 개의 유리섬유가 삽입되는 용기; (b) 상기 용기내로 고분자 재료를 주입하는 고분자 재료 주입수단; 및 (c) 상기 용기내부에 진공을 인가하는 진공인가수단을 포함하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치에 있어서, 상기 진공인가수단은, (i) 진공탱크에 연결되어 진공탱크 내부에 진공을 인가하는 진공펌프; (ii) 일측이 상기 진공펌프와 연결되며, 내부가 진공으로 유지되는 진공탱크; (iii) 상기 진공탱크의 타측과 챔버 내부를 연결하여 용기내부에 진공을 인가하는 분배진공제어장치; 및 (iv) 상기 분배진공제어장치와 연결되며, 내부에 상기 용기 및 주입수단을 포함하는 진공 챔버를 포함하는 다공성 신경도관 제조장치에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (a) 상부 및 하부 채널을 갖는 용기 내에 복수 개의 유리섬유를 삽입하는 단계; (b) 상기 복수 개의 유리섬유가 삽입된 용기 내로 고분자 재료를 주입하는 단계; (c) 상기 채널로부터 진공을 인가하여 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; (d) 상기 용기로부터 상기 유리섬유를 분리시키는 단계; 및 (e) 상기 분리된 유리섬유를 물에 침지시켜 상기 유리섬유를 용해하는 단계를 포함하며, 상기 (c) 단계는 (i) 진공펌프를 이용하여 진공 탱크내부에 진공을 형성하는 단계; (ii) 분배 진공 제어 장치의 에어용 밸브를 이용하여 진공 챔버 내부의 공기를 상기 진공탱크로 이동시켜 챔버 내부를 감압하며, 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; 및 (iii) 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료의 침투가 완료된 이후 진공 해제용 밸브를 이용하여 챔버 내부를 상압으로 조절하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 다공성 신경도관 제조장치를 이용한 다공성 신경도관 제조방법에 관한 것이다.
용어 "고분자 재료"란, 소수성 고분자를 소수성 용매에 용해시켜 제조하는 것으로, 본 발명에서는 소수성 고분자로 콜라겐 (collagen), 젤라틴 (gelatin), 키토산 (chitosan), 알지네이트 (alginate), 히알루론산 (hyaluronic acid), 덱스트란 (dextran), 실크 (silk), 셀룰로오스 (cellulose), 폴리하이드로옥시부티르산(poly 3-hydroxybutyrate, PHB), 폴리하이드로옥시발레르산(polyhydroxyvalerate, PHV) 및 폴리하이드로옥시부티르산-발레르산의 공중합체(poly hydroxybutyrate-co-valerate, PHBV), 폴리오르토에스테르 (polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethyleneglycol), PEG), 폴리우레탄 (polyurethane), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드 (poly(N-isopropyl acrylamide), 폴리 (에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌옥사이드)공중합체 (poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethyleneoxide) copolymer), 폴리디옥사논-b-카프로락톤 (poly(dioxanone-b-caprolactone)), 폴리-ε-(카프로락톤) (poly(ε-caprolactone), PCL), 폴리락트산 (poly(lactic acid), PLA), 폴리-L-락티드 (Poly-L-lactide, PLLA), 폴리-D-락티드 (Poly-D-lactide, PDLA), 폴리-D,L-락티드 (Poly-D,L-lactide, PDLLA), 폴리글리콜산 (poly(glycolic acid), PGA) 또는 폴리(락트산-co-글리콜산) (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물, 소수성 용매로 염화 메틸렌 (methylene chloride, dichloromethane, DCM), 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 클로로포름 (chloroform), 아세톤 (acetone), 아니솔 (anisole), 에틸 아세트산 (ethyl acetate), 메틸 아세트산 (methyl acetate), N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone), 헥사플루오로이소프로판올 (hexa fluoro isopropanol, HFIP), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF), 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide, DMSO), 2-피롤리돈 (2-pyrollidone), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate), 트리플루오로아세트산 (trifluoro acetic acid, TFA), 디메틸포름아마이드 (dimethyl formamide, DMF), 유산 에틸(ethyl lactate), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤조산 벤질(benzyl benzoate), 미글리올810 (Miglyol810), 이소프로판올(isopropanol), 에탄올(ethanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 테트라글리콜(tetraglycol, TG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 고분자로서 PLGA 및 용매로서 TG를 사용하여 제조한 PLGA-TG 용액을 의미한다.
상기 소수성 고분자는 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(polylactic acid-co-glycolic acid, PLGA)이고, 상기 소수성 용매는 테트라글리콜(tetraglycol, TG)일 수 있다. 본 발명에 따라 PLGA와 TG의 혼합 시 PLGA를 TG로 한번 녹인 이후에는 상온에서 용액 상태를 유지하므로 고분자 재료를 다시 녹이는 과정 없이 사용할 수 있는 장점이 있다.
상기 고분자와 용매의 중량/부피%(w/v%)는 용매 1L에 녹는 고분자의 무게(g)을 의미하며, 중량/부피%(w/v%)는 10 내지 40%, 보다 바람직하게는 15 내지 25%, 가장 최적으로는 20%일 수 있다. 만약 상기 범위보다 적은 경우, 과도한 용매 사용으로 인하여 기공도가 크게 증가하는 문제가 있고, 그 반대인 경우 충분한 기공 형성이 어려울 수 있다.
상기 진공인가수단은, (i) 진공탱크에 연결되어 진공탱크 내부에 진공을 인가하는 진공펌프; (ii) 일측이 상기 진공펌프와 연결되며, 내부가 진공으로 유지되는 진공탱크; (iii) 상기 진공탱크의 타측과 챔버 내부를 연결하여 용기내부에 진공을 인가하는 분배진공제어장치; 및 (iv) 상기 분배진공제어장치와 연결되며, 내부에 상기 용기 및 주입수단을 포함하는 진공 챔버를 포함할 수 있으며, 상기 (c) 단계는 (i) 진공펌프(200)를 이용하여 진공 탱크(400) 내부에 진공을 형성하는 단계; (ii) 분배 진공 제어 장치(100)의 에어용 밸브(112)를 이용하여 진공 챔버 내부의 공기를 상기 진공탱크(400)로 이동시켜 챔버 내부를 감압하며, 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; 및 (iii) 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료의 침투가 완료된 이후 진공 해제용 밸브(113)를 이용하여 챔버 내부를 상압으로 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 기존의 진공 펌프를 이용하여 챔버 내부를 감압하는 경우, 일정한 속도로 감압하기 어려우며, 도관과 연결된 부위의 압력이 도관과 먼 부위의 압력보다 빨리 떨어지므로, 다공성 신경도관에 균일한 기공을 형성하기 어렵다. 특히 본 발명은 감압을 이용하여 유리섬유 사이로 고분자 재료를 침투시키고 있으므로, 일정한 압력이 형성되지 않는 경우 신경도관에 불량이 발생할 가능성이 매우 높아진다. 따라서 진공탱크(400)를 이용하여 일전한 속도로 감압되도록 함과 더불어, 분배 진공 제어 장치(100)를 이용하여 챔버 내부를 감압하는 것으로 챔버 전체가 일정한 압력을 가지도록 하는 것이 바람직하다. 이때 상기 분배 진공 제어 장치(100)는 1~100개의 에어용 밸브(112), 레귤레이터(111) 및 1~100개의 진공 해제용 밸브(113)를 포함하는 2~100개의 진공 제어 수단(110)을 포함하여 챔버 내부의 위치에 관계없이 일정한 압력을 가지도록 하는 것이 더욱 바람직하다. 아울러 상기 신경도관의 생산을 자동화하기 위하여 상기 진공펌프, 진공탱크, 챔버 및 분배 진공 제어 장치에는 각각 압력센서 및 제어수단을 설치하며, 각 장치를 연결하는 도관에는 밸브를 설치하여 챔버 내부가 자동적으로 일정압력으로 조절되도록 하는 것이 바람직하다.
상기 하부 채널은 상부 채널보다 작은 직경을 가지며, 이로써 용기에 주입되는 유리섬유가 용개 내에서 흘러나가지 않고 채워진 상태를 유지할 수 있다.
상기 용기는 불연속적인 각도로 경사진 것일 수 있으며, 보다 구체적으로, 상기 용기는 불연속적인 각도로 경사진 상부 및 하부 채널을 형성한 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 불연속적인 각도로 경사진 용기 및 이의 상하부 채널에 의하여, 삽입되는 유리섬유의 간격이 일정하므로 유리섬유가 녹은 공간에 형성되는 미세채널의 간격 또한 일정하다. 즉, 본 발명에 따라 제조되는 다공성 신경도관은 일정한 간격의 미세채널을 형성하여, 동일한 방향으로의 신경 재생을 유도할 수 있다.
상기 용기는 유리관의 중앙 부위를 가열하여 병목 지점을 만듦으로써 상부 채널 및 하부 채널을 형성하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 재료는 상온에서 용액 상태인 것일 수 있다.
상기 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법은, 상기 유리섬유를 녹이는 단계 후 형성된 신경도관을 액체질소로 냉각시키는 단계; 및 상기 냉각된 신경도관을 절단하여 성형하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 용기는 상기 고분자 용액의 침투가 육안으로 확인될 수 있는 투명 재질로 이루어진 것일 수 있으며, 바람직하게는 유리로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 진공의 인가는 복수 회 반복하여 진행되는 것일 수 있으며, 이에 따라 균일한 밀도의 신경도관을 제조할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 다공성 신경도관을 제공한다.
상기 신경도관은 유리섬유가 용기의 축방향으로 삽입됨에 따라 신경도관의 축방향으로 미세채널이 형성된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 유리섬유를 용기(유리관)의 상부 채널 내에 축방향으로 삽입한 후, 용기 내로 고분자 재료(PLGA-TG 용액)를 주입하고 진공을 인가하여 유리섬유 내로 침투시키고, 용기로부터 분리한 뒤 물(DW)에 침지시킴으로써 유리섬유를 모두 녹여내어, 유리섬유가 녹은 공간에 소수성 고분자(PLGA)로 이루어지는 미세채널을 형성하였다. 즉, 유리섬유를 용기의 축방향으로 삽입한 후 유리섬유를 녹임으로써, 유리섬유가 녹은 공간에 축방향으로 미세채널이 형성된 신경도관을 제조하였다.
용어 "미세채널"이란, 유리섬유가 녹은 공간에 형성되는 10 ~ 20μm 크기의 빈 공간을 의미한다.
상기 신경도관은 용매가 물에 용해됨에 따라 신경도관에 미세기공이 형성된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 고분자 재료(PLGA-TG 용액)가 침투된 유리섬유를 물(DW)에 침지하는 과정에서 TG가 물(DW)과 반응(용해)하여 신경도관으로부터 빠져나오면서 미세채널 내부에 미세기공을 형성하였다. 본 명세서에서의 용해는 TG가 고분자 재료로부터 분리되는 것을 의미한다.
용어 "미세기공"이란, 용매가 DW에 용해하여 신경도관으로부터 빠져나오면서 미세채널에 형성하는 미세한 공극을 의미한다. 본 발명에 따라 제조된 신경도관은 생체 내 적용 시 미세채널에 의해 체액 교환이 용이하다. 신경도관으로부터 빠져나온 용매는 DW보다 밀도가 높아(1.09g/ml) DW 아래쪽에 아지랑이 모양으로 가라앉았다(도 8).
본 발명의 실시예에 따라 제조된 다공성 신경도관은 다양한 직경과 길이로 제작할 수 있으며, 신경에 대한 in vitro 및 in vivo 연구에 유용하게 사용될 수 있도록 사용 목적 및 용도에 따라 직경과 길이를 자유롭게 변경할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관의 제조 1
소수성 고분자인 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(PLGA)(락틱산 대 글리콜산의 mol %, 85:15)와 소수성 용매인 테트라글리콜(TG)(밀도: 1.09g/ml, Sigma-Aldrich, 미국)을 중량 대 용량(w/v) 비율이 20%(w/v)가 되도록 혼합한 후 60℃에서 18시간 동안 녹여 20%(w/v) PLGA-TG 용액(고분자 재료)을 준비하였다.
내경 1.6mm, 길이 13cm인 모세 유리관의 중앙 부위를 가열하여 병목 지점을 만들어, 불연속적인 각도로 경사진 상부 및 하부 채널을 형성하였다. 이때, 하부 채널은 상부 채널보다 작은 직경을 형성하도록 제작하였다. 이후, 직경이 10 ~ 20 μm인 수용성 유리섬유(50P2O5-20CaO-30Na2O in mol % (1100℃, 800rpm)) 7000 ~ 8500 가닥을 5 ~ 6cm 단위로 잘라 유리관의 상부 채널 내에 축방향으로 빽빽하게 삽입하였다(도 1A 및 도 2A).
유리섬유가 삽입된 유리관의 상부 채널에, 내경 0.8mm, 길이 15cm인 실리콘 튜브에 2-방향 밸브가 부착된 루어락(Luer lock) 주사기를 연결하여 제조한 압력 장치를 끼워 준비하였다(도 1B 및 도 1C).
상온에서 유리관의 하부 채널이 20%(w/v) PLGA-TG 용액에 잠기도록 한 후, 주사기를 이용하여 유리관 내부에 반복적으로 진공을 가해 20%(w/v) PLGA-TG 용액이 유리섬유 사이의 빈틈에 완전히 침투하도록 빨아들였다(도 1D 및 도 2C).
본 실시예에서는 상술한 바와 같이 불연속적인 각도로 상부채널 대비 하부채널의 너비를 좁혔으며, 이를 도 3에 나타내었다. 각도가 연속적일 경우(도 4), 유리섬유 사이의 간격이 점차 좁아지게 되어 유리섬유 간에 일정한 간격을 유지하기 어려워지는 문제가 있다. 유리섬유의 간격이 일정하지 않은 경우, 유리섬유에 의하여 형성되는 신경 재생 방향이 채널에 따라 달라지므로, 동일한 방향으로의 신경 재생이 어려워지는 문제점이 발생한다.
PLGA-TG 용액이 침투된 유리섬유를 직경 1.5mm 길이 15cm의 와이어(wire)를 이용하여 유리관으로부터 분리한 즉시 10~20℃의 초순수수(distilled water, DW)에 24시간 이상 완전히 침지시켜(도 2D), 유리섬유를 모두 용해하고 유리섬유가 녹은 공간에 PLGA로 이루어지는 10 ~ 20 μm 크기의 미세채널(미세채널의 직경: 16.54 ± 3.6 μm)이 약 7,000 ~ 8,500 개(미세채널의 수: 7,777 ± 716.2 개) 형성되도록 하였다(도 2E 및 도 5). 10~20℃의 DW 내에서 유리섬유가 용해되는 동시에, PLGA가 경화되어 미세채널을 형성하였다. 또한, PLGA-TG 용액이 침투된 유리섬유를 DW에 침지하는 과정에서 TG가 DW와 반응(DW에 용해)하여 미세채널로부터 빠져나오면서 미세채널 내부에 미세기공을 형성하였다(도 5, 도 6 및 도 7). 신경도관으로부터 빠져나온 TG는 DW보다 밀도가 높아 DW 아래쪽에 아지랑이 모양으로 가라앉았다(도 8).
DW 처리를 통해 유리섬유와 TG가 제거되고 PLGA로 이루어지는 다공성 미세채널, 즉 제조된 신경도관을 액체 질소에 약 30초간 얼린 후 사용 목적에 맞는 크기로 절단하고 성형하였다(도 9).
< 실시예 2> 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관의 제조 2
상기 실시예 1에서는 주사기를 이용하여 진공을 인가하였지만, 상기 주사기 대신 진공챔버를 이용한 자동 압력 조절방식을 이용하여 다공성 신경도관을 제조하였다. 실시예 1과 동일한 채널을 준비한 다음, 상부 채널을 진공 챔버에 연결하였다. 각 도관에 연결된 밸브(112, 113)를 OFF가 되도록 조절한 다음, 진공펌프(200)를 작동하여 진공탱크 내부(400)를 감압하여 준비하였다. 이후 분배 진공 제어 장치(100)에 연결된 3개의 진공제어 수단(110)을 통하여 쳄버 내부를 일정 압력으로 감압하였으며, 감압이 완료된 이후 각 진공 해제 밸브(113)를 이용하여 챔버내부를 상압으로 조절하였다. 이후 절차는 실시예1과 동일하게 수행하였다.
< 실시예 3> 다공성 신경도관의 내부 미세구조 확인
유리섬유를 물에 용해하여 실시예 1에서 제조한 신경도관 내부의 미세채널에 형성된 미세구조는 SEM(scanning electron microscopy)를 이용하여 확인하였다(도 5, 도 6 및 도 7).
도 5는 신경도관의 횡단면이고, 도 6은 신경도관의 횡단면에서 미세구조를 확대한 사진이며, 도 7은 신경도관의 종단면으로 신경도관 내부의 미세채널이 원위부부터 근위부까지 연속되어 있는 것을 나타내며, 미세채널 내부의 미세구조에서 미세기공이 형성된 것을 확인하였다.
다만 실시예 1의 방법으로 10회 반복하여 신경도관을 제조한 경우, 각 신경도관 내부 미세채널의 크기와 분포가 일정하지 않은 것을 확인할 수 있었으며, 이에 반하여 실시예 2의 방법으로 10회 반복하여 신경도관을 제조한 경우 일정한 크기와 분포를 가지는 미세채널을 포함하는 신경도관이 생산 가능한 것을 확인할 수 있었다. 이는 실시예 1의 방법으로 감압하는 경우 사람의 감각을 이용하여 주사기를 조작하므로 일정한 압력이 가해지지 않는 것으로 판단되며, 밸브와 진공챔버를 이용한 실시예 2에서는 일정한 크기와 분포를 가지는 미세채널이 신경도관 내에 분포하고 있음을 확인하였다.
본 실시예에 따라 제조된 신경도관은 신경에 대한 in vitro 및 in vivo 연구에 유용하게 사용될 수 있도록 사용 목적 및 용도에 따라 다양한 직경과 길이로 제작할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
100 : 분배 진공 제어 장치
110 : 진공 제어 수단
111 : 레귤레이터
112 : 밸브
113 : 진공 해제 밸브
200 : 진공 펌프
300 : 밸브
400 : 진공 탱크

Claims (14)

  1. (a) 상부 채널 및 하부 채널을 가지며 복수 개의 유리섬유가 삽입되는 용기;
    (b) 상기 용기내로 고분자 재료를 주입하는 고분자 재료 주입수단;
    (c) 상기 용기내부에 진공을 인가하는 진공인가수단;
    을 포함하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치에 있어서,
    상기 진공인가수단은,
    (i) 진공탱크에 연결되어 진공탱크 내부에 진공을 인가하는 진공펌프;
    (ii) 일측이 상기 진공펌프와 연결되며, 내부가 진공으로 유지되는 진공탱크;
    (iii) 상기 진공탱크의 타측과 챔버 내부를 연결하여 용기내부에 진공을 인가하는 분배진공제어장치; 및
    (iv) 상기 분배진공제어장치와 연결되며, 내부에 상기 용기 및 주입수단을 포함하는 진공 챔버;
    를 포함하는 다공성 신경도관 제조장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분배 진공 제어 장치는 1~100개의 에어용 밸브, 레귤레이터 및 1~100개의 진공 해제용 밸브를 포함하는 2~100개의 진공 제어 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관의 제조장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 하부 채널은 상부 채널보다 작은 직경을 가지며, 상기 용기는 불연속적인 각도로 경사진 것을 특징으로 하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 용기는 상기 고분자 용액의 침투가 육안으로 확인될 수 있는 투명 재질로 이루어진 것을 특징으로 하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조장치.
  5. (a) 상부 및 하부 채널을 갖는 용기 내에 복수 개의 유리섬유를 삽입하는 단계;
    (b) 상기 복수 개의 유리섬유가 삽입된 용기 내로 고분자 재료를 주입하는 단계;
    (c) 상기 채널로부터 진공을 인가하여 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계;
    (d) 상기 용기로부터 상기 유리섬유를 분리시키는 단계; 및
    (e) 상기 분리된 유리섬유를 물에 침지시켜 상기 유리섬유를 용해하는 단계;
    를 포함하며,
    상기 (c) 단계는;
    (i) 진공펌프를 이용하여 진공 탱크내부에 진공을 형성하는 단계;
    (ii) 분배 진공 제어 장치의 에어용 밸브를 이용하여 진공 챔버 내부의 공기를 상기 진공탱크로 이동시켜 챔버 내부를 감압하며, 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료를 침투시키는 단계; 및
    (iii) 상기 유리섬유 사이로 상기 고분자 재료의 침투가 완료된 이후 진공 해제용 밸브를 이용하여 챔버 내부를 상압으로 조절하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 신경도관 제조장치를 이용한 다공성 신경도관 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 고분자 재료는
    고분자로서 콜라겐 (collagen), 젤라틴 (gelatin), 키토산 (chitosan), 알지네이트 (alginate), 히알루론산 (hyaluronic acid), 덱스트란 (dextran), 실크 (silk), 셀룰로오스 (cellulose), 폴리하이드로옥시부티르산(poly 3-hydroxybutyrate, PHB), 폴리하이드로옥시발레르산(polyhydroxyvalerate, PHV) 및 폴리하이드로옥시부티르산-발레르산의 공중합체(poly hydroxybutyrate-co-valerate, PHBV), 폴리오르토에스테르 (polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethyleneglycol), PEG), 폴리우레탄 (polyurethane), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드 (poly(N-isopropyl acrylamide), 폴리 (에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌옥사이드)공중합체 (poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethyleneoxide) copolymer), 폴리디옥사논-b-카프로락톤 (poly(dioxanone-b-caprolactone)), 폴리-ε-(카프로락톤) (poly(ε-caprolactone), PCL), 폴리락트산 (poly(lactic acid), PLA), 폴리-L-락티드 (Poly-L-lactide, PLLA), 폴리-D-락티드 (Poly-D-lactide, PDLA), 폴리-D,L-락티드 (Poly-D,L-lactide, PDLLA), 폴리글리콜산 (poly(glycolic acid), PGA) 또는 폴리(락트산-co-글리콜산) (poly(lactic acid-co-glycolic acid), PLGA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물; 및
    용매로서 염화 메틸렌 (methylene chloride, dichloromethane, DCM), 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 클로로포름 (chloroform), 아세톤 (acetone), 아니솔 (anisole), 에틸 아세트산 (ethyl acetate), 메틸 아세트산 (methyl acetate), N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone), 헥사플루오로이소프로판올 (hexa fluoro isopropanol, HFIP), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF), 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide, DMSO), 2-피롤리돈 (2-pyrollidone), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate), 트리플루오로아세트산 (trifluoro acetic acid, TFA), 디메틸포름아마이드 (dimethyl formamide, DMF), 유산 에틸(ethyl lactate), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤조산 벤질(benzyl benzoate), 미글리올810 (Miglyol810), 이소프로판올(isopropanol), 에탄올(ethanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 테트라글리콜(tetraglycol, TG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 고분자와 용매의 중량/부피%(w/v%)는 10 내지 40%인 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 용매는 상기 물에 침지시키는 단계에서 상기 물과 상분리되어 고분자로부터 분리됨으로써 상기 고분자에 다공이 형성되는 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 고분자 재료는 상온에서 용액 상태인 것을 특징으로 하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법은,
    상기 유리섬유를 용해하는 단계 후 형성된 신경도관을 액체질소로 냉각시키는 단계; 및
    상기 냉각된 신경도관을 절단하여 성형하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 진공의 인가는 복수 회 반복하여 진행되는 것을 특징으로 하는 유리섬유를 이용한 다공성 신경도관 제조방법.
  12. 제5항에 따른 방법에 의하여 제조된 다공성 신경도관.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 신경도관은 유리섬유가 용기의 축방향으로 삽입됨에 따라 신경도관의 축방향으로 미세채널이 형성된 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 신경도관은 용매가 물에 용해됨에 따라 신경도관에 미세기공이 형성된 것을 특징으로 하는 다공성 신경도관.
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