ITMI20081982A1 - Uso di composti atti ad inibire l' attivita' dell'enzima 5alfa-reduttasi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono - Google Patents

Uso di composti atti ad inibire l' attivita' dell'enzima 5alfa-reduttasi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono Download PDF

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ITMI20081982A1
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Anna Benedusi
Giammaria Giuliani
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Description

“Uso di composti atti ad inibire l’attività dell’enzima 5a-reduttasi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono.â€
Descrizione
Oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso di composti atti ad inibire l’attività dell’enzima 5a-reduttasi.
In letteratura à ̈ ampiamente descritta l’attività della 5a-reduttasi, enzima presente nella cute, nei melanociti, nei fibroblasti, nei cheratinociti, che converte il testosterone in diidrotestosterone (DHT), un ormone che svolge un ruolo chiave in molti disordini della pelle quali l’acne vulgaris, l’irsutismo, la seborrea e l’alopecia. Al riguardo si citano i seguenti riferimenti:
Baxendale, P.M. et al, (1983) Clinical Endocrinology, 18:447.
Bayne E.K., Flanagan J., Instein M., Ayala J., Chang B., Azzolina B., Whiting D.A., Mumford R.A., Thiboutot D., Singer I.I., Harris G. (1999). Immunohistochemical localization of types 1 and 2 5-alpha reductase in human scalp. Br J Dermatol Seo; 141(3): 481-91.
Bernard, F.-X., Barrault, C., Deguercy, A., De Wever, B. and Rosdy, M. (2002). Expression of type 1 5a-reductase and metabolism of testosterone in reconstructed human epidermis (SkinEthic®): a new model for creening skintargeted androgen modulators. Int. J. Cosmet. Sci., 22(6):397.
Colin W. Bayne, Frank Donnelly, Margaret Ross, Fouad K. Habib. (1999). "Serenoa repens (Permixon): a 5alpha-reductase types I and II inhibitor: new evidence in a cocuiture model of BPH." Prostate 40(4): 232-41.
Délos S., Carsol J.L., Ghazarossian E., Raynaud J.P., Martin P.M. (1\995). Testosterone metabolism in primary cultures of human prostate epithelial cells and fibroblasts. J Steroid Biochem Mol Biol, 55(3-4): 375-83.
Gomella Léonard, G. (2005). Chemoprevention using dutasteride: thà ̈ REDUCE trial. Curr. Opin. Urol., 15(1):29-32.
lehlé C., Délos S., Guirou O., Tate R., Raynaud J.P., Martin PM. (1995). Human prostatic steroid 5 alpha-reductase isoforms - a comparative study of selective inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol, 54:(5-6): 273-9.
J. Clin. Periodontol., 25(1 ):67.
Prager N., Bickett K., French N., Marcovici G.A. (2002). Randomized, doublebiind, placebo-controlled trial to determine thà ̈ effectiveness of botanicaily derived inhibitors of 5-alpha-reductase in thà ̈ treatment of androgenetic alopecia. J Altern Complement Med., 8(2): 143-52.
Rittmaster, R.S. (1994). Finasteride. N. Engl. J. Med., 330:120-125.
Santner S.J., Albertson B., Zhang G.Y., Zhang G.H., Santulli M., Wang C., Deners L.M., Shackleton, Santen R.J. (1998). Comparative rates of androgen production and metabolism in Caucasian and Chinese subjects. J Clin Endocrinol Metab, 83(6):2 104-9.
Soory, M. and Virdi., H. (1998). Effects of thà ̈ anti-androgen finasteride on 5areductase activity in human gingival fibroblasts in response to minocycline.
Oggetto della presente invenzione à ̈ l'uso di composti atti ad inibire l’attività dell’enzima 5a-reduttasi. Trattasi del nuovo uso di composti di formula generale (I):
CH3(-CH=CH)n-R (I)
in cui n = da 2 a 7, e
R Ã ̈ scelto tra: CHO, CH2OH, CH20-C0-R',C0-0<( )>,
in cui R Ã ̈ scelto tra H, alchile da Ci a C22,
ciascun composto di formula generale (I) essendo usato come tale oppure in miscela con gli altri,
come principio attivo in una composizione farmaceutica o cosmetica atta ad inibire l’azione dell’enzima 5a-reduttasi.
Oggetto dell’invenzione sono anche le composizioni farmaceutiche e cosmetiche che ne derivano.
Uno studio sperimentale riportato nel seguito della presente descrizione ha infatti sorprendentemente mostrato che à ̈ possibile ottenere in modo rilevante tale inibizione dell’enzima 5a-reduttasi in vitro su una linea cellulare di fibroblasti murini allorché si impiegano i detti composti dell'invenzione.
L’invenzione pertanto si riferisce all’uso dei composti di formula (I) quali principi attivi per ogni applicazione terapeutica o cosmetica in cui tale inibizione deH’enzima 5a-reduttasi produce un effetto vantaggioso. In particolare ci si riferisce alle seguenti applicazioni sull’uomo:
- trattamento della alopecia di ogni genere
- promozione della ricrescita dei capelli
- promozione della seboregolazione
- promozione della integrità della pelle attraverso aumento del collagene robustezza della elastina
- trattamento anti-acne
- trattamento dei disturbi della prostata, sia del tumore prostatico sia della ipertrofia prostatica benigna.
La presente invenzione ha anche per oggetto una composizione per l’uso e le indicazioni di cui sopra, in campo terapeutico così come cosmetico, che comprende detto principio attivo, per somministrazione sia topica sia sistemica, quale per uso orale.
Una composizione dell’invenzione preferibilmente comprende detto principio attivo in quantità compresa nell'intervallo 0,05 - 0,3% in peso della composizione.
Composti di formula (I) preferiti secondo la presente invenzione sono i seguenti: 2,4,6-ottatrien-1-olo
acido 2,4,6-ottatrienoico
sale sodico dell’acido 2,4,6-ottatrienoico
sale di L-lisina dell’acido 2,4,6-ottatrienoico
2.4.6-ottatrien-1-olo palmitato
2.4.6-ottatrien-ale
I seguenti esempi illustrano l’invenzione senza in alcun modo limitarne l’ambito. Sono di seguito riportati dati dì caratterizzazione e formule di alcuni dei composti di formula generale (I).
OH
CeH^O mw 124.18
2E,4El6E-Octatrien-1 -ol
CAS #: 130971-00-5
OH
ΟβΗιο02mw 138.17
2E,4E,6E-Octa-2,416-trienoic acid
CAS #: 5205-32-3
CeH10O mw 122.17
2,4,6-Octatrienal (Ε,Ε,Ε), all-trans^AS-Octatrienal CAS #: 16326-86-6
Na
CeHgCVNa mw 160.15
2E,4E,6E-Octa-21416-trienoic acid sodium salt CAS #: not available
CsHgC^'CeHis^C^ mw 284.36
2E,4E,6E-Octa-2,4,6-trienoic acid L-lysine salt
CAS #: not avallatile
C24H4202mw 362.60
2E,4E,6E-Octatrien-1 -ol, palmitate
CAS #: not avallatile
Seguono esempi, non limitativi, di composizione adatta in particolare all’uso sopra specificato.
Le quantità dei componenti, identificati secondo nomenclatura INCI, sono espresse come percentuali in peso:
Esempio 1
Gel liposomiale anti-acne
Nome INCI %p/p
Aristoflex 0,1-0, 5
Phosal 75 SA 2, 0-4,0
2,4,6-Ottatrienoico acido 0,05-0,3
Labrasol 1-3
Nipaguard 0,8-1 ,2
acido lattico q.b. pH 5
Acqua q.b. 100
Esempio 2
Gel liposomiale anticaduta capelli
Nome INCI %p/p Aristoflex 0,1-0, 5 Phosal 75 SA 2, 0-4,0 2,4,6-Ottatrien-1-olo 0,05-0,3 Labrasol 1-3 Nipaguard 0,8-1, 2 acido lattico q.b. pH 5 Acqua q.b. 100
Esempio 3
Shampoo anticaduta capelli
NOME INCI %p/p EDTA 4Na 0,2 Polymer JR 400 0,2-0, 6 REWOMID IPP 240 0,8-1 ,2 REWODERM LI S 80 3 ACQUA 16,68 PROTELAN LS 9011 9
2,4,6-Ottatrienoico acido 0,002-0,3 NATURAL EXTRACT AP 0,2-0, 6 PANTENOLO 0,2 ZETESOL MGS 20,4 PROTELAN AG 11 0,5-1 ,5 ACQUA 2 ROSMARINO Estratto secco 0,06 BC2262 0,5 BC2211 0,8 Soligel 0,1-1 AQUAFLEX 1 PROFUMO 0,6 BHA 0,01 CROSILK LIQUID 0,5-1 GLUCQUAT 100 0,5 DRAGODERM 1 HAIRESPHERES BIOGENINA 0,25 MIRASHEEN CP 820 4 NIPAGUARD SMG 0,8 ACIDO CITRICO 0,6 ACQUA q.b. 100
Esempio 4
Shampoo anticaduta capelli
NOME INCI %p/p EDTA 4Na 0,2 POLYMER JR 400 0,2-0, 6 REWOMID IPP 240 0,8-1, 2 REWODERM LI S 80 3 ACQUA 16,68 PROTELAN LS 9011 9
2,4,6-Ottatrien-1 -olo 0,002-0,3 NATURAL EXTRACT AP 0,2-0, 6 PANTENOLO 0,2 ZETESOL MGS 20,4 PROTELAN AG 11 0,5-1 ,5 ACQUA 2 ROSMARINO Estratto secco 0,06 BC2262 0,5 BC2211 0,8 Soligel 0,1-1 AQUAFLEX 1 PROFUMO 0,6
BHA 0,01
CROSILK LIQUID 0,5-1
GLUCQUAT 100 0,5
DRAGODERM 1
HAIRESPHERES BIOGENINA 0,25
MIRASHEEN CP 820 4
NIPAGUARD SMG 0,8
ACIDO CITRICO 0,6
ACQUA q.b. 100
Esempio 5
Lozione mousse anticaduta capelli
NOME INCI %p/p Calcio pantotenato 0,390 2,4,6-Ottatrien-1-olo 0,05-0,3 Biotina 0,004
Spermidina HCI 0,01-0,1 Disodium EDTA 0,060 Ajuga reptans estratto foglia 0,01-0,1 Taurina 2,000 Glicerina 0,80-4 Tocoferoli 0,02-0,20 Estratto di semi di uva da Vitis vinifera 0,02-0,10 Alcol 11-15 Poliquatemium 16 0,05-0,20 PEG-40 Hydrogenated castor oil 0,50-4
profumo 0,500 Sodio Olivoamfacetato 0,80-3
Acqua q.b. 100 Stud io sperimentale: valutazione in vitro della modulazione dell’attività del la 5a-reduttasi su fibroblasti murini
Composti oggetto dello studio
2,4,6 Ottatrien-1-olo secondo l’invenzione, in confronto a:
- Boehmeria alternativa
- Boehmeria tradizionale
- Estratto di Ajuga reptans
- Finasteride
Test eseguiti
Valutazione della modulazione dell’attività della 5a-reduttasi dopo trattamento per 48 ore con i composti sopra definiti su una linea cellulare di fibroblasti murini.
Descrizione dello studio
Obiettivo
Nel test in oggetto i fibroblasti vengono pre-trattati con testosterone al fine di incrementare la produzione basale di 5a-reduttasi e successivamente con i detti composti per 48 ore.
A fine trattamento, l’attività di conversione del testosterone in DHT viene determinata nelle colture cellulari trattate e non trattate impiegando un doppio saggio ELISA. Questa procedura consente di stimare la percentuale di inibizione o stimolazione dell’attività specifica della 5a-reduttasi.
Come controllo positivo viene utilizzato un estratto titolato di Serenoa repens (Saw palmetto), pianta nota in farmacopea per la sua capacità di inibizione della 5areduttasi e a tale scopo indicata nel trattamento dell’iperplasia prostatica neH’uomo.
Descrizione dei campioni
Campioni Aspetto
2,4,6-ottatrien-1-olo Polvere giallo scuro
Boehmeria alternativa Polvere marrone
Boehmeria tradizionale Polvere marrone
Estratto di Ajuga reptans Polvere giallo scuro
Finasteride Polvere bianca
Modello sperimentale
Il modello cellulare utilizzato per il test in vitro à ̈ rappresentato da fibroblasti di topo Balb/c-3T3.
La linea cellulare deriva da fibroblasti di embrioni di topo albino ceppo Swiss.
Preparazione dei campioni
I campioni dei composti sopra definiti sono stati solubilizzati nel seguente modo:
- 2,4,6-ottatrien-l-olo: 1 mg/ml in etanolo assoluto
- Boehmeria alternativa: 5 mg/ml in terreno di crescita 5% DMSO
- Boehmeria tradizionale: 2,5 mg/ml in terreno di crescita 5% DMSO - Estratto di Ajuga reptans: 5 mg/ml in terreno di crescita 5% DMSO - Finasteride: 5 mg/ml in etanolo assoluto
- Serenoa repens: 10 Î1⁄4Ι/ml in etanolo assoluto
Trattamento ed esposizione
Fase di ore-incubazione
Le cellule sono seminate in fiasche da 25 cm<2>(T25) in terreno di coltura DMEM (Dulbecco’s Minimum Essential Medium) con aggiunta del 10% FBS (siero bovino fetale). Non appena raggiunta la confluenza, le colture vengono trattate per 24 ore con 10 ng/ml di testosterone.
Fase di trattamento
Dopo la fase di pre-incubazione le colture cellulari sono trattate con i detti campioni alla concentrazione finale di 0,1 mg/ml. L'estratto di Serenoa repens a 0,1 mg/ml viene utilizzato come controllo positivo, mentre il controllo negativo consiste in piastre trattate con il solvente. L’esposizione à ̈ protratta per 48 ore in incubatore a 37°C, 5% di C02,rinnovando il terreno ogni 24 ore. Ogni campione viene testato in duplicato.
A fine esperimento si effettua un conteggio cellulare per valutare eventuali effetti citotossici. La determinazione della quantità di DHT e di testosterone presente à ̈ eseguita mediante test immunodiagnostici (ELISA) nei compartimenti extracellulari (mezzi di coltura condizionati) e intra-cellulari (estratti cellulari).
Preparazione degli estratti cellulari
A fine esperimento, da ogni fiasca si raccoglie il terreno di coltura e si prepara un estratto cellulare.
Quest’ultimo si prepara in quattro fasi:
- tripsinizzazione dello strato cellulare in situ nella fiasca
- centrifugazione e raccolta delle cellule in pellet
- estrazione con Triton X-100 (1% in terreno basale)
- ultrasonicazione per 30 minuti
Determinazione DHT e testosterone
I due ormoni, DHT e testosterone, vengono misurati sia nel sopranatante (DHT/testosterone extracellulari), sia negli estratti cellulari (DHT/testosterone intracellulari).
Nello sviluppo del test della 5 alfa-riduttasi si può stabilire che il testosterone interferisce con il valore del DHT misurato (crosslinking) per 8,7%, indipendentemente dalla concentrazione di ambedue gli ormoni presenti. E’ dunque di primaria importanza determinare la quantità di testosterone rimanente alla fine del test per distinguerla dal DHT neosintetizzato. D’altra parte, la presenza di DHT nel siero bovino fetale (FBS), la maggiore componente del terreno di coltura, rappresenta una sorgente di DHT esogena che deve essere presa in considerazione per il calcolo del DHT realmente prodotto dalle cellule a partire della testosterone.
Il metodo prevede l’elaborazione di una curva standard, calcolata in un range di concentrazioni appropriate e utilizza degli anticorpi specifici immobilizzati su un substrato solido diretto contro il DHT/testosterone ed un reagente che compete per il legame all’anticorpo.
La rivelazione della reazione avviene tramite una soluzione substrato e sviluppa un composto colorato, inversamente proporzionale alla concentrazione del DHT/testosterone presente. Per ogni campione viene letta l’assorbanza a 450 nm. Il calcolo finale del DHT include la sottrazione dell’interferenza del testosterone e del DHT esogeno apportato dal siero FBS proveniente dal terreno di coltura.
Risultati
Saggio del testosterone
Testosterone - ng/ml
Campione
Sopranatante Estratto cellulare Controllo 0 1
Serenoa 10 pg/ml 1,5 3,5
Serenoa 100 pg/ml 0 1,75
2,4,6-ottatrien-1-olo 100 pg/ml 1 ,25 1
Boehmeria alternativa 100
0 5,5
pg/ml
Boehmeria tradizionale 100
0 0,5
pg/ml
Ajuga reptans 100 pg/ml 0 3,75
Finasteride 100 pg/ml 0 3,1
Saggio del dihydro-testosterone (DHT)
DHT - pg/ml
Campione
Sopranatante Estratto cellulare Controllo 450 300
Serenoa 10 pg/ml 400 650
Serenoa 100 pg/ml 275 175
2,4,6-ottatrien-1-olo 100 pg/ml 425 450
Boehmeria alternativa 100
pg/ml 425 625
Boehmeria tradizionale 100
pg/ml 300 425
Ajuga reptans 100 pg/ml 275 425
Finasteride 100 pg/ml 450 400
Determinazione del dihydro-testosterone (DHT) finale
Come specificato sopra, la concentrazione reale di DHT viene fatta seconda la formula:
[DHT misurato] - [DHT siero bovino] - [crosslinking testosterone]
La quantità di DHT presente nel terreno (proveniente dal siero bovino) à ̈:
0,1 ng/ml
Il crosslinking del testosterone à ̈ calcolato secondo la formula:
[concentrazione testosterone/testosterone concentration] x 8,7/100
DHT finale - pg/ml
Campione
Sopranatante Estratto cellulare Controllo 350 213
Serenoa 10 pg/ml 170 346
Serenoa 100 pg/ml 169 23
2,4,6-ottatrien-1-olo 100 pg/ml 216 363
B. alternativa 100 pg/ml 325 147
B. tradizionale 100 pg/ml 200 382
Ajuga reptans 100 pg/ml 175 99
Finasteride 100 pg/ml 350 130
Sapendo che il volume del sopranatante à ̈ di 10 mi e quello dell’estratto cellulare à ̈4 ttii 2tPbesoserone oreonerencuazdi 0,5/l 10ngm mi, si può calcolare la quantità totale di DHT prodotta per fiasca di coltura cellulare.
Campione DHT totale prodotto (ng)
Controllo 3,61
Serenoa 10 pg/ml 1,87
Serenoa 100 pg/ml 1 ,70
2,4,6-ottatrien-1-olo 100 pg/ml 2,34
B. alternativa 100 pg/ml 3,32
B. tradizionale 100 pg/ml 2,19
Ajuga reptans 100 pg/ml 1,80
Finasteride 100 pg/ml 3,57
A questo punto, à ̈ possibile calcolare la percentuale di inibizione della 5alfareduttasi. Il risultato à ̈ espresso come media sperimentale misurata. L’errore sperimentale globale à ̈ stimato non superiore al 10%. Integrando questa variabilità nei diversi calcoli, à ̈ possibile stimare l’intervallo di fiducia che viene espresso come ± 0,x nella seguente tabella finale.
48 ore
DHT % inibizione ng totali (±SE)
Controllo negativo 3,6 (± 0,3)
Controllo positivo 1,7 (± 0,1) 46-49 Serenoa repens 0,1 mg/ml
2,4,6-ottatrien-1-olo
0,1 mg/ml 2,3 (± 0,1) 27-43
Boehmeria alternativa
0,1 mg/ml 3,3 (± 0,2) 0-21 Boehmeria tradizionale
0,1 mg/ml 2,2 (± 0,2) 27-48
Estratto di Ajuga reptans 0,5 (± 0,0) 85-87
0,1 mg/ml
Finasteride
0,1 mg/ml 3,6 (± 0,3) 0-15* †̃L’intervallo di fiducia per il finasteride sarebbe ± -18-15; dato che la percentuale di inibizione non può essere negativa, il risultato à ̈ espresso prendendo 0 come limite inferiore.
Commenti
l risultati mostrano che, dei composti sopra definiti, quattro risultano in grado di inibire significativamente l’enzima 5a-reduttasi: 2,4,6-ottatrien-1-olo, Boehmeria tradizionale, Estratto di Ajuga reptans, Boehmeria alternativa).
In particolare, Estratto di Ajuga reptans causa una inibizione maggiore (85-87%) rispetto a quella indotta dal controllo positivo Serenoa repens (46-49%), mentre l’inibizione indotta da 2,4,6-ottatrien-1-olo e Boehmeria tradizionale à ̈ di circa 27-48%.
La sostanza meno attiva risulta essere Boehmeria alternativa.
Nelle condizioni sperimentali descritte, finasteride, noto in letteratura come inibitore della 5a-reduttasi, non mostra in realtà attività di inibizione. Questa osservazione à ̈ spiegata dal fatto che la 5alfa-reduttasi esiste in due isoforme che sono espresse in modo differenziato a seconda dei tessuti: il tipo 1 à ̈ predominante nella pelle, mentre il tipo 2 si ritrova principalmente nella prostata. In più, à ̈ noto che il finasteride inibisce preferenzialmente l'isoenzima 5alfa-reduttasi tipo 2, con scarsa attività contro il tipo 1 (Rittmaster, 1994; Soory and Virdi, 1998; Bernard et al., 2002; Gonnella Léonard, 2005). Non à ̈ dunque sorprendente il fatto che finasteride non inibisce in modo significativo la 5alfa-reduttasi nel suddetto modello di colture cellulari.
L'estratto di Serenoa repens inibisce sia l’enzima di tipo 1 sia il tipo 2, come confermato dal presente esperimento. Risultati simili sono stati descritti da Prager (2002), che ha evidenziato una maggiore inibizione dopo trattamento con Serenoa repens rispetto a finasteride. In questo modello l’inibizione indotta da Serenoa repens à ̈ stata di 50-60%, come nel presente studio. I dati di lehle et al (1995) confermano questi risultati.
Conclusioni
Nello studio sperimentale sopra riportato i composti: 2,4,6-ottatrien-1-olo secondo la presente invenzione, Boehmeria tradizionale, Estratto di Ajuga reptans inibiscono significativamente in vitro l’attività della 5a-reduttasi rispetto al controllo non trattato.
Boehmeria alternativa inibisce lievemente in vitro la 5a-reduttasi (<10%) rispetto al controllo non trattato.
Finasteride non mostra attività di inibizione significativa.
I composti secondo l’invenzione dimostrano così di raggiungere gli scopi inizialmente prefissati come sopra descritto.

Claims (18)

  1. Rivendicazioni 1. Uso di composti di formula generale (I): CH3(-CH=CH)n-R (I) in cui n = da 2 a 7, e R à ̈ scelto tra: CHO, CH2OH, CH20-C0-R’,C0-0<(-)>, in cui R' à ̈ scelto tra H, alchile da C1 a C22l ciascun composto di formula generale (I) essendo usato come tale oppure in miscela con uno o più degli altri, come principio attivo in una composizione farmaceutica o cosmetica atta a inibire l’azione dell’enzima 5a-reduttasi nell’uomo.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 per il trattamento dell’alopecia.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 per promuovere la crescita dei capelli.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 1 per promuovere la regolazione del sebo sul cuoio capelluto.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1 per la promozione della integrità della pelle attraverso un aumento del collagene e della robustezza della elastina.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 1 per trattamento dell’acne.
  7. 7. Uso secondo la rivendicazione 1 per trattamento dei disturbi della prostata, sia del tumore prostatico sia della ipertrofia prostatica benigna.
  8. 8. Composizione per un uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il detto principio attivo à ̈ un composto di formula generale (I): CH3(-CH=CH)n-R (I) in cui n = da 2 a 7, e R à ̈ scelto tra: CHO, CH2OH, CH20-C0-R’. C0-0<(_)>, in cui R' à ̈ scelto tra H, alchile da Ci a C22, ciascun composto di formula generale (I) essendo usato come tale oppure in miscela con uno o più degii altri.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ 2,4,6-ottatrien-1 -olo.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ l’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ il sale sodico dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ il sale di L-lisina dell’acido 2,4,6-ottatrienoico.
  13. 13. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ 2.4.6-ottatrien-1-olo palmitato.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ 2.4.6-ottatrien-ale.
  15. 15. Composizione secondo la rivendicazione 8 in cui il detto principio attivo à ̈ una miscela di due o più dei composti di formula (I).
  16. 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente detto principio attivo in quantità compresa nell’intervallo 0,002 -0,3% in peso della composizione.
  17. 17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente detto principio attivo con ogni adatto eccipiente per somministrazione topica sulla pelle o sul cuoio capelluto.
  18. 18. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente detto principio attivo con ogni adatto eccipiente per somministrazione orale.
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