ITMI20072226A1 - Un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato - Google Patents

Un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato Download PDF

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ITMI20072226A1
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manidipine
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tablets
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Alberi Massimiliano Dagli
Milco Lipreri
Tiziana Peveri
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Chiesi Farma Spa
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“UN METODO PER DETERMINARE LA PUREZZA POLIMORFICA DI MANIDIPINA DICLORIDRATO”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione in generale si riferisce ad un metodo per determinare la purezza polimorfica.
Più specificamente, la presente invenzione si riferisce ad un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β in una forma farmaceutica a dosaggio solido utilizzando informazioni di spettroscopia Raman.
Sfondo dell’invenzione
La capacità di trovarsi in differenti strutture cristalline è nota come polimorfismo ed è nota verificarsi in molti composti organici. Queste differenti forme cristalline sono note come “modifice polimorfiche” o “polimorfi” e sono realizzate nel loro stato cristallino. Mentre le modifiche polimorfiche hanno la stessa composizione chimica, esse differiscono nelLimpaccamento, nella disposizione geometrica, e in altre proprietà descrittive dello stato solido cristallino.
Il polimorfismo è un importante fenomeno da considerare nello sviluppo farmaceutico, poiché differenti polimorfi hanno differenti proprietà fisiche allo stato solido, che a loro volta possono influenzare la stabilità fisica, le proprietà di dissoluzione, e quindi la biodisponibilità dei farmaci. Pertanto è essenziale valutare il polimorfismo per poter selezionare la forma cristallina di un farmaco più adatta in relazione alla sua stabilità e biodisponibilità.
Inoltre, è ben noto che durante i procedimenti di preparazione quali essiccazione, macinazione, compressione di forme di dosaggio solide come le compresse, possono verificarsi trasformazioni polimorfiche (anche note come transizioni) con la formazione di quantità significative della forma cristallina indesiderata.
Tali transizioni possono essere responsabili di fenomeni quali indurimento post-compressione delle compresse e, poiché differenti polimorfi possono anche avere differenti solubilità e differenti velocità di idrolisi, esse possono drammaticamente influenzare sia le proprietà di dissoluzione sia la stabilità chimica del farmaco.
Alla luce di tutte queste considerazioni, è molto importante misurare se la purezza polimorfica della forma cristallina prescelta del farmaco è mantenuta nella forma di dosaggio solido finale.
La Manidipina dicloridrato {acido (±)-l,4-diidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarbossilico 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etil metil estere} è una diidropiridina bloccante del canale del calcio utile per il trattamento dell’ipertensione, descritta per la prima volta nel brevetto Europeo EP 94195.
La Manidipina esiste in due forme polimorfiche note come forma a e forma β.
Quest’ultima, la cui preparazione è descritta in JP 1284729, è utilizzata per la fabbricazione delle compresse attualmente sul mercato poiché la forma a è meno stabile.
Allo scopo di distinguere le due forme cristalline, le tecniche analitiche più ampiamente usate sono spettroscopia IR, diffrattometria di polveri ai raggi X (XRD) e calorimetria a scansione differenziale (DSC).
Tuttavia dette tecniche non possono essere usate per la determinazione quantitativa della purezza polimorfica del polimorfo β di manidipina dicloridrato nelle forme di dosaggio solide, poiché i suoi segnali e/o il suo picco di fusione sono coperti da quelli degli eccipienti generalmente usati per la preparazione delle compresse.
Pertanto c’è la necessità di un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β in una forma di dosaggio orale solida orale quale una compressa.
In particolare sarebbe altamente vantaggioso fornire un metodo rapido, specifico e accurato e una corrispondente apparecchiatura per individuare la presenza di polimorfo cristallino a indesiderato in una quantità inferiore o uguale al 15% nelle compresse contenenti manidipina dicloridrato cristallino polimorfo β.
Riassunto dell’invenzione
L’invenzione è relativa a un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β in una compressa farmaceutica utilizzando informazioni spettrali Raman, comprendente i seguenti stadi:
i) preparare una serie di campioni noti, ciascuno dei quali comprende una quantità di polimorfo β e una quantità di polimorfo a, dove, in ciascuno dei campioni noti, la quantità totale dei composti rimane la stessa mentre il loro rapporto è variato;
ii) registrare gli spettri Raman dei vari campioni noti;
iii) selezionare uno o più segnali per ciascuna forma di lunghezze d’onda in modo che le differenze spettrali che si generano in ciascuno dei campioni noti siano maggiormente apprezzabili e che i segnali degli eccipienti non interferiscano;
iv) effettuare un’analisi di regressione parziale dei minimi quadrati dei dati spettrali delle serie dei campioni noti;
v) raccogliere i dati spettrali di un campione comprendente manidipina dicloridrato polimorfo β con una purezza polimorfica sconosciuta; e
vi) calcolare la purezza polimorfica del polimorfo β.
L’invenzione è anche diretta ad un procedimento per la fabbricazione di compresse farmaceutiche comprendenti manidipina dicloridrato polimorfo β come ingrediente attivo con una purezza polimorfica uguale o superiore all’85% sulla base della quantità totale dell’ingrediente attivo, detto procedimento comprendente gli stadi di:
a) miscelare manidipina dicloridrato insieme a eccipienti adatti scelti fra le classi dei riempitivi, leganti e disgreganti; b) eventualmente granulare la miscela risultante con acqua ed essiccarla;
c) aggiungere un glidante alla miscela;
d) comprimere la miscela ottenendo le compresse;
e) eventualmente, distribuire le compresse in un blister pack; e f) determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β nelle compresse finali utilizzando il metodo qui descritto.
L’invenzione riguarda anche compresse farmaceutiche comprendenti manidipina dicloridrato polimorfo β come ingrediente attivo con una purezza polimorfica uguale o superiore all’85% in base alla quantità totale dell’ingrediente attivo, in cui la purezza polimorfica dell’ingrediente attivo è stata determinata con il metodo qui prima descritto.
Breve descrizione delle figure
La figura 1 mostra il tipico spettro Raman di manidipina dicloridrato forma β come materiale di partenza.
La figura 2 mostra il tipico spettro Raman di manidipina dicloridrato forma a come materiale di partenza.
La figura 3 mostra lo spettro Raman di una compressa comprendente 10 mg di manidipina dicloridrato forma β come ingrediente attivo e i seguenti eccipienti: lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato (Iperten® compresse).
La figura 4 mostra lo spettro Raman di una compressa comprendente 10 mg di manidipina dicloridrato forma a come ingrediente attivo e i seguenti eccipienti: lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato.
La figura 5 mostra gli spettri Raman ottenuti nella regione spettrale 1800-1400 cm<'1>per una serie di campioni in forma di compresse comprendenti quantità fisse di manidipina dicloridrato forma β e forma a in differenti rapporti e i seguenti eccipienti: lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un metodo per determinare la purezza polimorfica in una compressa farmaceutica comprendente manidipina dicloridrato polimorfo, la cui purezza polimorfica è sconosciuta.
Il metodo utilizza informazioni spettrali Raman e gli spettri sono registrati semplicemente impaccando il campione nella cella.
Qualunque apparecchiatura Raman a trasformata di Fourier (FT) può essere vantaggiosamente usata, per esempio quelle commercialmente disponibili da Perkin-Elmer, MA, USA, Kaiser Optical Systems, MI, USA, lasco, Tokyo, Japan, and bruker, Ettlinger, Germania.
Lo spettro Raman di manidipina dicloridrato forma β materiale grezzo è riportato in figura 1.
Esso mostra i seguenti picchi principali nell’ intervallo 3500-700 cm<'1>(accuratezza ± 1 cm<'1>)*:
3340 cm<'1>(w); 3120-2820 (s); 1719 (m); 1651 (vs); 1622 (m); 1578 (m); 1532 (m); 1480 (m); 1438 (m), 1348 (vs); 1004 (s);
Lo spettro Raman di manidipina dicloridrato forma a materiale grezzo è riportato in figura 2.
Esso mostra i seguenti picchi principali nell’ intervallo 3500-700 cm<'1>(accuratezza ± 1 cm<'1>)*:
3370 cm<'1>(w); 3130-2800 (s); 1669 (s); 1657 (s); 1626 (m); 1603 (m); 1582 (m); 1526 (w); 1478 (w); 1440 (w); 1342 (vs); 1004 (s).
Si è trovato che gli spettri FT-Raman di compresse comprendenti manidipina dicloridrato forme a e β rispettivamente in miscela con eccipienti, non mostrano segnali dovuti agli eccipienti nella regione spettrale compresa tra 1800 e 1400 cm<'1>.
* Legenda: vs = molto forte; s = forte; m = terreno; w =debole.
In particolare, manidipina dicloridrato forma β in compresse comprendente gli eccipienti lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato, mostra i seguenti picchi principali nella regione 1800-1400 cm<'1>(accuratezza ± 1 cm<'1>):
1719 cm<'1>; 1651; 1622; 1578; 1532; 1480; 1438.
Al contrario, la forma a mostra i seguenti picchi principali:
1669 cm<1>; 1626; 1603; 1582; 1526; 1478; 1440.
Gli spettri dei due polimorfi in detta regione spettrale appaiono ben distinguibili, con evidenti differenze in termini di lunghezze d’onda e intensità di banda e pertanto i loro segnali possono essere usati per determinare le loro quantità relative, e quindi la purezza polimorfica della forma β.
In una particolare forma di attuazione, i segnali a 1719 cm<'1>e a 1669 cm<'1>possono essere usati come marcatori diagnostici e il loro rapporto utilizzato per determinare le quantità relative delle due forme.
In particolare, il metodo per determinare la purezza polimorfica secondo l’invenzione comprende i seguenti stadi.
Dapprima, si prepara una serie di campioni, preferibilmente in forma di compresse, in cui ciascuno dei campioni comprende quantità prefissate di manidipina dicloridrato forma β e manidipina dicloridrato forma a.
In ciascuno dei campioni, la quantità totale dei composti rimane la stessa mentre il rapporto tra di essi è variato.
La quantità totale dei due composti può variare secondo la capacità della cella del campione dello strumento FT-Raman. Preferibilmente si usa una quantità totale di 10 mg o 20 mg. Si possono usare da 5 a 20 campioni in cui il rapporto tra forma β e forma a può variare tra 99: 1 e 1:99. Per esempio si possono usare 10 campioni in cui il rapporto varia tra 95:5 e 5:95.
In un secondo stadio, gli spettri Raman dei vari campioni noti sono acquisiti e si scelgono uno o più segnali per ogni forma le cui lunghezze d’onda mostrano una notevole differenza spettrale in ciascuno dei campioni noti e non mostrano alcuna sovrapposizione con i segnali degli eccipienti presenti nella compressa.
In un terzo stadio, si effettua un’analisi di regressione dei minimi quadrati dei dati spettrali delle serie dei campioni noti utilizzando il rapporto tra le altezze o le aree dei segnali che sono marcatori diagnostici per ciascuna forma.
In alternativa, possono essere vantaggiosamente impiegati altri metodi chemiometrici quali analisi di regressione multivariata o un particolare modello di regressione multivariata noto come regressione parziale dei minimi quadrati, entrambi ampiamente utilizzati per correlare dati spettrali con note modifiche di composizione. Un riassunto di metodi chemometrici si può trovare in R. G. brereton, Chemometrics -Data analysis far thè laboratory and Chemical plani, Wiley and Sons, 2003, e in M.J.Adams, Chemometrics In Analytical Spectroscopy 2<nd>Ed. Royal Society of Chemistry (2004).
Infine, si acquisiscono i dati spettrali di un campione contenente manidipina dicloridrato forma β con una purezza polimorfica sconosciuta in una quantità uguale a quella della quantità totale in ciascuno dei campioni noti e si calcola la purezza polimorfica sconosciuta del polimorfo β nel campione.
Vantaggiosamente il campione comprendente manidipina dicloridrato forma β con una purezza polimorfica sconosciuta è in forma di una compressa farmaceutica per uso orale, comprendente da 5 a 40 mg di manidipina dicloridrato β in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili quali quelli descritti per esempio in Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., USA.
Più preferibilmente il campione è in forma di una compressa comprendente da 10 a 20 mg di manidipina dicloridrato forma β in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili scelti fra le classi dei riempitivi quali lattosio, fosfati, lubrificanti quali magnesio stearato, sodio stearil fumarato, polietilenglicoli, e lubrificanti quali silice colloidale, leganti quali cellulose disintegranti quali crosprovidone, sodio amido glicolato, croscarmellosio, amido, idrossipropilcellulosa.
Si possono aggiungere alla formulazione anche eccipienti quali edulcoranti, aromi, coloranti e altri di uso comune.
Più preferibilmente, il campione è una compressa comprendente 10 mg o 20 mg di manidipina dicloridrato forma β e venduta con il marchio di Iperten® avente, a seconda del dosaggio dell’ ingrediente attivo, la formula seguente:
Tabella
Le compresse possono essere distribuite in blister packs comunemente costituiti da polivinilcloruro (PVC) o pellicole multistrato polivinilidene cloruro PVDC e sigillate con una lamina di alluminio.
L’invenzione riguarda anche un procedimento per la fabbricazione di compresse farmaceutiche comprendenti manidipina dicloridrato polimorfo β come ingrediente attivo con una purezza polimorfica uguale o superiore all’ 85% in base alla quantità totale dell’ingrediente attivo, detto procedimento comprendente lo stadio di determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β nelle compresse finali per mezzo di spettroscopia Raman.
Vantaggiosamente detto procedimento comprende gli stadi di:
a) miscelare manidipina dicloridrato insieme a eccipienti adatti scelti fra le classi dei riempitivi, leganti e disgreganti; b) eventualmente granulare la miscela risultante con acqua ed essiccarla;
c) aggiungere un glidante alla miscela ed eventualmente un lubrificante;
d) comprimere la miscela ottenendo le compresse;
e) eventualmente, distribuire le compresse in un blister pack; e f) determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β nelle compresse finali per mezzo di informazioni spettrali Raman.
Lo stadio di granulazione può essere realizzato in un’adatta apparecchiatura quale un miscelatore high-shear quali il dispositivo Diosna o un dispositivo a letto fluido.
L’informazione spettrale è analizzata con appropriate metodiche software.
In una forma di attuazione dell’ invenzione, dopo la preparazione delle compresse secondo il procedimento riportato sopra nella produzione in linea, campioni di dette compresse possono essere trasportati a un laboratorio dotato di uno strumento FT-Raman dove si determina la purezza polimorfica dell’ingrediente attivo per mezzo del metodo dell’invenzione. In alternativa, lo strumento FT-Raman è collocato off-line alla fine della linea di produzione.
In una forma di attuazione preferita, la purezza polimorfica dell’ingrediente attivo nelle compresse finali è determinata on-line.
Detto sistema di analisi è particolarmente adatto per applicazioni su scala industriale poiché è continuo, veloce e minimizza la possibilità che il campionamento possa influenzare i risultati analitici.
L’analisi on-line può essere realizzata facendo passare le compresse direttamente sotto al raggio laser dello strumento Raman utilizzando un nastro trasportatore.
L’analisi può essere effettuata prima che le compresse siano distribuite in un blister plack o dopo che esse sono state confezionate.
Vantaggiosamente, con l’applicazione del metodo dell’invenzione, è possibile determinare manidipina dicloridrato forma β con una purezza polimorfica uguale o superiore all’85%, preferibilmente uguale o superiore al 90%, più preferibilmente superiore al 95% p/p sulla base della quantità totale dell’ingrediente attivo.
Il seguente esempio meglio illustra l’invenzione.
ESEMPIO - Valutazione della Purezza Polimorfica di Manidipina Cloridrato Polimorfo Beta in Compresse IPERTEN® 10 MG
Allo scopo di esplorare la possibilità di individuare la presenza di polimorfo a indesiderato in compresse di Iperten®, si effettuò una serie di misure FT-Raman su compresse comprendenti polimorfo a e polimorfo β in differenti rapporti in miscela con una miscela di eccipienti che riflettono la reale composizione delle compresse di Iperten® 10 mg (placebo).
Materiali
Manidipina dicloridrato forma β fu ottenuta da Takeda Chemical Industries.
DSC: 217°C; IR (KBr): 1719 cm<'1>, 1652, 1622, 1533, 1480, 1458, 1438. Manidipina dicloridrato forma a fu ottenuta per ricristallizzazione di una soluzione satura (circa 25 g/L) di forma β in etanolo assoluto, posta a ricadere per 10 minuti. La soluzione calda fu filtrata attraverso un filtro di carta in una beuta e lasciata raffreddare spontaneamente a temperatura ambiente e infine tenuta a 4°C durante la notte. La sospensione gialla fu filtrata alla pompa e seccata sotto aria corrente per 30 minuti, il solido fu ricuperato e ancora seccato sotto vuoto su P205per 12 h.
DSC: 163°C; IR (KBr): 1670 cm-1, 1656, 1526, 1478, 1456, 1436. Il placebo che riflette la reale composizione di Iperten® compresse fu preparato per miscelazione di lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato in rapporti in peso 74.6: 10.7: 3.5: 10.7: 0.02: 0.48, rispettivamente.
Strumentazione
Uno spettrofotometro Perkin Elmer FT-Raman sistema 2000R, munito di un rivelatore INGAAS, sorgente RAM DPYl e beamsplitter QUARTZ.
Gli spettri furono acquisiti nelle seguenti condizioni:
• Range scan: 4000-200 cm<'1>
• Numero of accumulazioni: 64
• Risoluzione: 4 cm<'1>
• Gain: 1
• Apodizzazione: forte
• B-Stop dimensione: 21 mm
• J-Stop dimensione: 8 mm
• Correzione di fase: Magn
Preparazione di miscele fisiche di manidipina*2HCl a e β
Si prepararono nove miscele fisiche (PM 1-9) dei due polimorfi di manidipina*2 HC1:
PM1: 10.6 mg forma a 0 mg forma β 159.7 mg placebo;
PM2: 9.8 mg forma a 0.8 mg forma β 159.2 mg placebo;
PM3: 8.6 mg forma a 1.7 mg forma β 159.2 mg placebo;
PM4: 5.3 mg forma a 5.0 mg forma β 160.6 mg placebo;
PM5: 2.7 mg forma a 7.6 mg forma β 160.2 mg placebo;
PM6: 2.0 mg forma a 7.9 mg forma β 158.8 mg placebo;
PM7: 1.2 mg forma a 9.7 mg forma β 159.4 mg placebo;
PM8: 0.6 mg forma a 10.3 mg forma β 157.4 mg placebo;
PM9: 0 mg forma a 11.0 mg forma β 162.2 mg placebo.
Ogni miscela fisica fu quindi compressa.
Setting-up del metodo
Le figure 1 e 2 mostrano i tipici spettri Raman di rispettivamente manidipina*HCl forma β e forma a come materiali di partenza.
Le figure 3 e 5 mostrano invece gli spettri delle corrispondenti compresse.
Cercando una banda da considerare come diagnostica per il polimorfo a, si scelse la banda a 1669 cm<'1>, che giace al di fuori della regione dei segnali di manidipina β.
In figura 5, si riporta una sovrapposizione degli spettri Raman nella regione spettrale 1800-1400 cm<'1>per i campioni in forma di compresse ottenuti dalle miscele fisiche PM1, PM4, PM6, PM7 e PM9.
Come si può vedere, il segnale a 1669 cm<'1>è chiaramente rilevabile in tutti i campioni analizzati.
Si effettuò un’analisi di regressione dei minimi quadrati dei dati spettrali delle serie dei campioni PM1-PM9 utilizzando il rapporto tra le aree dei segnali a 1719 cm<'1>per la forma β e 1669 cm<'1>per la forma a, quindi si acquisì lo spettro Raman di una compressa Iperten® 10 mg comprendente manidipina dicloridrato forma β con una purezza polimorfica sconosciuta. - 7

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β in una compressa farmaceutica utilizzando informazioni spettrali Raman, comprendente i seguenti stadi: i) preparare una serie di campioni noti, ciascuno dei campioni noti comprendente una quantità di polimorfo β e una quantità of polimorfo a, in cui in ciascuno dei campioni noti, la quantità totale dei composti rimane la stessa mentre il loro rapporto è variato; ii) acquisire gli spettri Raman dei vari campioni noti; iii) selezionare uno o più segnali per ogni forma di lunghezze d’onda in modo che le differenze spettrali che sorgono in ciascuno dei campioni noti siano maggiormente apprezzabili e in modo che i segnali degli eccipienti non interferiscano; iv) effettuare una analisi statistica dei dati spettrali delle serie dei campioni noti; v) raccogliere i dati spettrali di un campione comprendente manidipina dicloridrato polimorfo β con una purezza polimorfica sconosciuta; e vi) calcolare la purezza polimorfica del polimorfo β.
  2. 2. Il metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il campione comprendente manidipina dicloridrato polimorfo β con una purezza polimorfica sconosciuta è in forma di compressa.
  3. 3. Il metodo secondo la rivendicazione 1 in cui la compressa comprende manidipina dicloridrato polimorfo β in una quantità di dosaggio tra 5 e 40 mg.
  4. 4. Il metodo secondo la rivendicazione 3 in cui la compressa comprende manidipina dicloridrato polimorfo β in una quantità di dosaggio di 10 mg.
  5. 5. Il metodo secondo la rivendicazione 3 in cui la compressa comprende manidipina dicloridrato polimorfo β in una quantità di dosaggio di 20 mg.
  6. 6. Il metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 3 a 5 in cui la compressa comprende uno o più eccipienti convenzionali farmaceuticamente accettabili quali lattosio, amido e magnesio stearato.
  7. 7. Il metodo secondo la rivendicazione 6 in cui la compressa comprende i seguenti eccipienti: lattosio mesh 200, amido, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina e magnesio stearato.
  8. 8. Il metodo secondo la rivendicazione 7 in cui gli eccipienti sono in rapporti in peso di 74.6: 10.7: 3.5: 10.7: 0.02: 0.48, rispettivamente.
  9. 9. Un procedimento per la fabbricazione di compresse farmaceutiche comprendente manidipina dicloridrato polimorfo β come ingrediente attivo con una purezza polimorfica uguale o superiore all’ 85% sulla base della quantità totale dell’ingrediente attivo, detto procedimento comprendente gli stadi di: a) miscelare manidipina dicloridrato insieme ad eccipienti adatti scelti fra le classi dei riempitivi, leganti e disgreganti; b) eventualmente granulare la miscela risultante con acqua ed essiccarla; c) aggiungere un glidante alla miscela; d) comprimere la miscela ottenendo le compresse; e) eventualmente, distribuire le compresse in un blister pack; e f) determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato polimorfo β nelle compresse finali utilizzando il metodo della rivendicazione 1.
  10. 10. Il procedimento secondo la rivendicazione 9 in cui lo stadio f) è effettuato on-line.
  11. 11. Una compressa farmaceutica comprendente mani dipina dicloridrato polimorfo β come ingrediente attivo con una purezza polimorfica uguale o superiore all’ 85% sulla base della quantità totale dell’ ingrediente attivo, in cui la purezza polimorfica dell’ ingrediente attivo è stata determinata con il metodo della rivendicazione 1.
  12. 12. La compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 11 in cui la purezza polimorfica è uguale o superiore al 90%.
  13. 13. La compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 12 in cui la purezza polimorfica è superiore al 95%.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MY154010A (en) * 1998-07-28 2015-04-30 Takeda Pharmaceutical Rapidly disintegrable solid preparation
JP2000103736A (ja) * 1998-07-31 2000-04-11 Takeda Chem Ind Ltd 血管透過性亢進抑制剤

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