ES2328438B2 - Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. - Google Patents
Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328438B2 ES2328438B2 ES200703284A ES200703284A ES2328438B2 ES 2328438 B2 ES2328438 B2 ES 2328438B2 ES 200703284 A ES200703284 A ES 200703284A ES 200703284 A ES200703284 A ES 200703284A ES 2328438 B2 ES2328438 B2 ES 2328438B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymorph
- manidipine
- beta
- polymorphic purity
- manidipine dihydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 claims abstract 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012314 multivariate regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000010238 partial least squares regression Methods 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
Procedimiento para determinar la pureza
polimórfica de la manidipina diclorhidrato.
Se describe un procedimiento para determinar la
pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta
en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones obtenidas con
espectros Raman, que comprende las siguientes etapas:
i) preparar una serie de muestras conocidas,
cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo \beta
y una cantidad de polimorfo \alpha, donde en cada una de las
muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene
igual, mientras que su proporción varía;
ii) obtener los espectros Raman de las diversas
muestras conocidas;
iii) seleccionar una o más señales para cada
forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los
espectros de cada una de las muestras conocidas sean más
apreciables, y de manera que las señales de los excipientes no
interfieran;
iv) efectuar un análisis estadístico de los
datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;
v) recoger los datos de los espectros de una
muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo \beta
con una pureza polimórfica desconocida; y
vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo
\beta.
Description
Procedimiento para determinar la pureza
polimórfica de la manidipina diclorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención, en general, se refiere a
un procedimiento para determinar la pureza polimórfica.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de
la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una forma
farmacéutica con dosificación sólida utilizando informaciones de
espectroscopia Raman.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de hallarse en distintas
estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo y se sabe que se
ha comprobado en muchos compuestos orgánicos. Estas distintas
formas cristalinas se conocen como "modificaciones
polimórficas" o "polimorfos" y aparecen en su estado
cristalino. Si bien las modificaciones polimórficas tienen la misma
composición química, difieren en el aspecto, en la disposición
geométrica y en otras propiedades descriptivas del estado sólido
cristalino.
El polimorfismo es un importante fenómeno a
considerar en el desarrollo farmacéutico, ya que distintos
polimorfos tienen distintas propiedades físicas en el estado sólido
que, a su vez, pueden influir sobre la estabilidad física, las
propiedades de disolución y, por tanto, la biodisponibilidad de los
fármacos. Por consiguiente, es esencial estimar el polimorfismo
para poder seleccionar la forma cristalina de un fármaco más
adecuada en relación con su estabilidad y biodisponibilidad.
Además, es bien sabido que durante los
procedimientos de preparación tales como la desecación, trituración
y compresión de formas de dosificación sólidas, como los
comprimidos, pueden observarse transformaciones polimórficas
(también conocidas como transiciones), con formación de cantidades
significativas de la forma cristalina indesea-
ble.
ble.
Tales transiciones pueden ser responsables de
fenómenos tales como el endurecimiento posterior a la compresión de
los comprimidos y, dado que distintos polimorfos pueden también
tener distintas solubilidades y distintas velocidades de
hidrólisis, pueden influir espectacularmente tanto sobre las
propiedades de disolución como sobre la estabilidad química del
fármaco.
A la luz de todas estas consideraciones, es muy
importante evaluar si la pureza polimórfica de la forma cristalina
del fármaco previamente escogida se mantiene en la forma de
dosificación sólida final.
La manidipina diclorhidrato {éster
2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil
metílico del ácido
(\pm)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico}
es una dihidropiridina bloqueante de los canales de calcio, útil
para el tratamiento de la hipertensión, que se describió por
primera vez en la patente Europea EP 94195.
La manidipina existe en dos formas polimórficas
conocidas como forma \alpha y forma \beta.
Ésta última, cuya preparación se describe en el
documento JP 1284729, se utilizada para la fabricación de los
comprimidos actualmente en el mercado, dado que la forma \alpha es
menos estable.
Con el fin de distinguir las dos formas
cristalinas, las técnicas analíticas más ampliamente usadas son la
espectroscopia IR, la difractometría de polvos de rayos X (XRD) y la
calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Sin embargo, dichas técnicas no pueden usarse
para la determinación cuantitativa de la pureza polimórfica del
polimorfo \beta de manidipina diclorhidrato en las formas de
dosificación sólidas, dado que sus señales y/o su pico de fusión
están cubiertos por los de excipientes generalmente usados para la
preparación de los comprimidos.
Por consiguiente, existe la necesidad de un
procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina
diclorhidrato polimorfo \beta en una forma de dosificación oral
sólida como un comprimido.
En particular, sería sumamente ventajoso
proporcionar un procedimiento rápido, específico y preciso, y un
correspondiente aparato para identificar la presencia del polimorfo
cristalino \alpha indeseable en una cantidad inferior o igual al
15% en los comprimidos que contienen manidipina diclorhidrato
cristalino polimorfo \beta.
\newpage
La invención se refiere a un procedimiento para
determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato
polimorfo \beta en un comprimido farmacéutico utilizando
informaciones de espectros Raman, que comprende las siguientes
etapas:
i) preparar una serie de muestras conocidas,
cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo \beta y
una cantidad de polimorfo \alpha, donde, en cada una de las
muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene
igual, mientras que su proporción varía;
ii) registrar los espectros Raman de las
diversas muestras conocidas;
iii) seleccionar una o más señales para cada
forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los
espectros generadas en cada una de las muestras conocidas sean más
apreciables y que las señales de los excipientes no
interfieran;
iv) efectuar un análisis de regresión parcial de
mínimos cuadrados de los datos de los espectros de las series de
las muestras conocidas;
v) recoger los datos de los espectros de una
muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo \beta
con una pureza polimórfica desconocida; y
vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo
\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a un
procedimiento para la fabricación de comprimidos farmacéuticos que
comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo \beta como
ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al
85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, en
el que dicho procedimiento comprende las etapas de:
- a)
- mezclar manidipina diclorhidrato con excipientes adecuados, escogidos entre las clases de cargas, ligantes y disgregantes;
- b)
- en caso necesario, granular la mezcla resultante con agua y desecarla;
- c)
- añadir un deslizante a la mezcla;
- d)
- comprimir la mezcla, obteniendo los comprimidos;
- e)
- en caso necesario, distribuir los comprimidos en un envase blíster; y
- f)
- determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los comprimidos finales utilizando el procedimiento aquí descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a comprimidos
farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo
\beta como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o
superior al 85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente
activo, donde la pureza polimórfica del ingrediente activo se ha
determinado con el procedimiento descrito aquí anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra el típico espectro Raman de
la manidipina diclorhidrato forma \beta como material de
partida.
La figura 2 muestra el típico espectro Raman de
la manidipina diclorhidrato forma \alpha como material de
partida.
La figura 3 muestra el espectro Raman de un
comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma
\beta como ingrediente activo y los siguientes excipientes:
lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF,
L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato
de magnesio (comprimidos Iperten®).
La figura 4 muestra el espectro Raman de un
comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma
\alpha como ingrediente activo y los siguientes excipientes:
lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF,
L-HPC-LH 11, riboflavina estearato
de magnesio.
La figura 5 muestra los espectros Raman
obtenidos en la región espectral de 1800-1400
cm^{-1} para una serie de muestras en forma de comprimidos que
comprenden cantidades fijas de manidipina diclorhidrato forma
\beta y forma \alpha en distintas proporciones, y los
siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF,
L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato
de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un
procedimiento para determinar la pureza polimórfica en un comprimido
farmacéutico que comprende manidipina diclorhidrato polimorfo, cuya
pureza polimórfica se desconoce.
El procedimiento utiliza informaciones
espectrales Raman y los espectros se registran simplemente envasando
la muestra en la celdilla.
Puede utilizarse ventajosamente cualquier equipo
Raman con transformada de Fourier (FT), por ejemplo, las
comercialmente disponibles de Perkin-Elmer, MA, EE
UU, Kaiser Optical Systems, MI, EE UU, Jasco, Tokyo, Japón y
Bruker, Ettlinger, Alemania.
El espectro Raman de manidipina diclorhidrato
forma \beta de material bruto se muestra en la figura 1.
El espectro muestra los siguientes picos
principales en el intervalo de 3500-700 cm^{-1}
(precisión de \pm 1 cm^{-1})*:
3340 cm^{-1} (w); 3120-2820
(s); 1719 (m); 1651 (vs); 1622 (m); 1578 (m); 1532 (m); 1480 (m);
1438 (m), 1348 (vs); 1004 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro Raman de manidipina diclorhidrato
forma \alpha de material bruto se muestra en la figura 2.
El espectro muestra los siguientes picos
principales en el intervalo de 3500-700 cm^{-1}
(precisión de \pm 1 cm^{-1})*:
3370 cm^{-1} (w); 3130-2800
(s); 1669 (s); 1657 (s); 1626 (m); 1603 (m); 1582 (m); 1526 (w);
1478 (w); 1440 (w); 1342 (vs); 1004 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha hallado que los espectros
FT-Raman de comprimidos que comprenden manidipina
diclorhidrato formas \alpha y \beta respectivamente, en mezcla
con excipientes, no muestran señales debidas a los excipientes en
la región espectral comprendida entre 1800 y 1400 cm^{-1}.
* Leyenda: vs = muy fuerte; s = fuerte; m =
plano; w = débil.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la manidipina diclorhidrato forma
\beta en comprimidos que comprenden los excipientes lactosa 200
mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH
11, riboflavina y estearato de magnesio, muestra los siguientes
picos principales en la región de 1800-1400
cm^{-1} (precisión de \pm 1 cm^{-1}):
1719 cm^{-1}; 1651; 1622; 1578; 1532; 1480;
1438.
\vskip1.000000\baselineskip
Por el contrario, la forma \alpha muestra los
siguientes picos principales:
1669 cm^{-1}; 1626; 1603; 1582; 1526; 1478;
1440.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de los dos polimorfos en dicha
región espectral aparecen bien distinguibles, con evidentes
diferencias en términos de longitud de onda e intensidad de banda
y, por tanto, sus señales pueden usarse para determinar sus
cantidades relativas y, por consiguiente, la pureza polimórfica de
la forma \beta.
En una realización particular, las señales a
1719 cm^{-1} y a 1669 cm^{-1} pueden usarse como marcadores de
diagnóstico, y su proporción utilizada para determinar las
cantidades relativas de las dos formas.
En particular, el procedimiento para determinar
la pureza polimórfica según la invención comprende las siguientes
etapas.
Primero, se prepara una serie de muestras,
preferiblemente en forma de comprimidos, en donde cada una de las
muestras comprende cantidades prefijadas de manidipina diclorhidrato
forma \beta y manidipina diclorhidrato forma
\alpha^{\sim}.
En cada una de las muestras, la cantidad total
de los compuestos se mantiene igual, mientras que la proporción
entre ellos varía.
La cantidad total de los dos compuestos puede
variar según la capacidad de la celdilla de la muestra del
instrumento FT-Raman. Preferiblemente, se utiliza
una cantidad total de 10 mg o 20 mg. Se pueden emplear desde 5 a 20
muestras, en las cuales la proporción entre forma \beta y forma
\alpha puede variar entre 99:1 y 1:99. Por ejemplo, se pueden
usar 10 muestras en las cuales la proporción varía entre 95:5 y
5:95.
En una segunda etapa, se obtienen los espectros
Raman de las diversas muestras, y se escogen una o más señales para
cada forma, cuyas longitudes de onda muestran una notable diferencia
espectral en cada una de las muestras conocidas, y no muestran
solapamiento alguno con las señales de los excipientes presentes en
el comprimido.
En una tercera etapa, se efectúa un análisis de
regresión de mínimos cuadrados de los datos de los espectros de las
series de las muestras conocidas, utilizando la proporción entre las
alturas o las áreas de las señales que son marcadores de
diagnóstico para cada forma.
Como alternativa, pueden emplearse
ventajosamente otros procedimientos quimiométricos, tales como
análisis de regresión multivariada o un modelo particular de
regresión multivariada conocido como regresión parcial de mínimos
cuadrados, ambos ampliamente utilizados para correlacionar datos de
espectros con modificaciones conocidas de la composición. Un
resumen de procedimientos quimiométricos puede hallarse en R. G.
Brereton, Chemometrics -Data analysis for the laboratory and
chemical plant [Quimiometría - Análisis de datos para el
laboratorio y la planta química], Wiley and Sons, 2003, y en M.
J. Adams, Chemometrics In Analytical Spectroscopy [Quimiometría
en la Espectroscopia Analítica] 2^{nd} Ed. Royal Society of
Chemistry (2004).
Finalmente, se obtienen los datos de los
espectros de una muestra que contiene manidipina diclorhidrato forma
\beta con una pureza polimórfica desconocida, en una cantidad
igual a la de la cantidad total en cada una de las muestras
conocidas, y se calcula la pureza polimórfica desconocida del
polimorfo \beta en la muestra.
Ventajosamente, la muestra que comprende
manidipina diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica
desconocida está en forma de un comprimido farmacéutico para uso
oral, que comprende entre 5 y 40 mg de manidipina diclorhidrato
\beta en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, tales como los descritos, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences Handbook [Manual de Ciencias Farmacéuticas
de Remington], Mack. Pub., N.Y., EE UU.
Más preferiblemente, la muestra está en forma de
un comprimido que comprende entre 10 y 20 mg de manidipina
diclorhidrato forma \beta en mezcla con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, escogidos entre las clases de las
cargas, tales como lactosa y fosfatos, los lubricantes tales como
estearato de magnesio, estearil fumarato sódico,
polietilenglicoles, y lubricantes tales como sílice coloidal,
ligantes tales como celulosa, disgregantes tales como
crosprovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa, almidón e
hidroxipropilcelulosa.
También se pueden añadir a la fórmula
excipientes tales como edulcorantes, aromatizantes, colorantes y
otros de uso común.
Más preferiblemente, la muestra es un comprimido
que comprende 10 mg o 20 mg de manidipina diclorhidrato forma
\beta y vendida con la marca de Iperten®, que tiene, según la
dosificación del ingrediente activo, la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos pueden distribuirse en tiras de
cápsulas, pro lo general constituidas por polivinilcloruro (PVC) o
películas multiestrato de poliviniliden cloruro PVDC, y selladas con
una lámina de aluminio.
La invención también se refiere a un
procedimiento para la fabricación de comprimidos farmacéuticos que
comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo \beta como
ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al
85% sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo,
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de determinar la pureza
polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los
comprimidos finales por medio de espectroscopia Raman.
Ventajosamente, dicho procedimiento comprende
las etapas de:
- a)
- mezclar manidipina diclorhidrato junto con excipientes adecuados, escogidos entre las clases de cargas, ligantes y disgregantes;
- b)
- en caso necesario, granular la mezcla resultante con agua y desecarla;
- c)
- añadir un deslizante a la mezcla y, en caso necesario, un lubricante;
- d)
- comprimir la mezcla, obteniendo los comprimidos;
- e)
- en caso necesario, distribuir los comprimidos en un envase blíster; y
- f)
- determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los comprimidos finales por medio de informaciones de espectros Raman.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de granulación puede realizarse en un
equipo adecuado, tal como un mezclador de alta cizalladura, como el
dispositivo Diosna o un dispositivo de lecho fluido.
La información de los espectros se analiza con
programas de software adecuados.
En una realización de la invención, después de
la preparación de los comprimidos, según el procedimiento
anteriormente descrito, en la producción en línea, las muestras de
dichos comprimidos pueden transportarse a un laboratorio dotado de
un instrumento FT-Raman, donde se determina la
pureza polimórfica del ingrediente activo por medio del
procedimiento de la invención. Como alternativa, el instrumento
FT-Raman se coloca fuera de línea, al final de la
línea de producción.
En una realización preferida, la pureza
polimórfica del ingrediente activo en los comprimidos finales se
determina en línea.
Dicho sistema de análisis es particularmente
adecuado para aplicaciones a escala industrial, ya que es continuo
y veloz, y minimiza la posibilidad de que la generación de muestras
pueda influir sobre los resultados analíticos.
El análisis en línea puede realizase haciendo
pasar los comprimidos directamente bajo el rayo láser del
instrumento Raman a través de una cinta de transporte.
El análisis puede efectuarse antes de que los
comprimidos se distribuyan en un envase blíster, o después de su
confección.
Ventajosamente, con la aplicación del
procedimiento de la invención, es posible determinar la manidipina
diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica igual o
superior al 85%, preferiblemente igual o superior al 90%, más
preferiblemente superior al 95% p/p sobre la base de la cantidad
total del ingrediente activo.
El siguiente ejemplo ilustra mejor la
invención.
Con el fin de explorar la posibilidad de
identificar la presencia de un polimorfo \alpha indeseable en
comprimidos de Iperten®, se efectuó una serie de mediciones
FT-Raman sobre comprimidos que comprenden polimorfo
\alpha y polimorfo \beta en distintas proporciones, en mezcla
con una mezcla de excipientes que reflejan la real composición de
los comprimidos de Iperten® 10 mg (placebo).
\vskip1.000000\baselineskip
La manidipina diclorhidrato forma \beta se
adquirió en Takeda Chemical Industries.
DSC: 217ºC; IR (KBr): 1719 cm^{-1}, 1652,
1622, 1533, 1480, 1458, 1438.
\vskip1.000000\baselineskip
La manidipina diclorhidrato forma \alpha se
obtuvo por recristalización de una solución saturada (cerca de 25
g/l) de forma \beta en etanol absoluto, puesta a reposar durante
10 minutos. La solución caliente se filtró a través de un filtro de
papel en una probeta y se dejó enfriar espontáneamente a temperatura
ambiente y finalmente mantenida a 4ºC durante la noche. La
suspensión amarilla se filtró con bomba y secó con corriente de
aire durante 30 minutos. El sólido se recuperó y secó de nuevo al
vacío sobre P_{2}O_{5} durante 12 h.
DSC: 163ºC; IR (KBr): 1670 cm-1,
1656, 1526, 1478, 1456, 1436.
\vskip1.000000\baselineskip
El placebo que refleje la real composición de
Iperten® comprimidos se preparó para la mezcla con lactosa 200
mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH
11, riboflavina y estearato de magnesio en proporciones de peso
74,6: 10,7: 3,5: 10,7: 0,02: 0,48, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrofotómetro Perkin Elmer
FT-Raman sistema 2000R, dotado de revelador INGAAS,
origen RAM_DPY1 y separador de haces QUARTZ.
Los espectros se obtuvieron en las siguientes
condiciones:
\bullet Gama de barrido:
4000-200 cm^{-1}
\bullet Número de acumulaciones:
64
\bullet Resolución: 4
cm^{-1}
\bullet Ganancia: 1
\bullet Apodización: fuerte
\bullet Dimensión
B-Stop: 21 mm
\bullet Dimensión
J-Stop: 8 mm
\bullet Corrección de fase:
Magn
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nueve mezclas físicas (PM
1-9) de los dos polimorfos de manidipina*2 HCl:
PM1: 10,6 mg forma \alpha + 0 mg forma \beta
+ 159,7 mg placebo;
PM2: 9,8 mg forma \alpha + 0,8 mg forma
\beta + 159,2 mg placebo;
PM3: 8,6 mg forma \alpha + 1,7 mg forma
\beta + 159,2 mg placebo;
PM4: 5,3 mg forma \alpha + 5,0 mg forma
\beta + 160,6 mg placebo;
PM5: 2,7 mg forma \alpha + 7,6 mg forma
\beta + 160,2 mg placebo;
PM6: 2,0 mg forma \alpha + 7,9 mg forma
\beta + 158,8 mg placebo;
PM7: 1,2 mg forma \alpha + 9,7 mg forma
\beta + 159,4 mg placebo;
PM8: 0,6 mg forma \alpha + 10,3 mg forma
\beta + 157,4 mg placebo;
PM9: 0 mg forma \alpha + 11,0 mg forma \beta
+ 162,2 mg placebo.
Cada mezcla física fue posteriormente
comprimida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 1 y 2 muestran los típicos espectros
Raman de, respectivamente, la manidipina*HCl forma \beta y forma
\alpha como materiales de partida.
Las figuras 3 y 5 muestran, en cambio, los
espectros de los correspondientes comprimidos.
Buscando una banda a considerar como diagnóstica
para el polimorfo \alpha, se escogió la banda de 1669 cm^{-1},
que se halla fuera de la región de las señales de manidipina
\beta.
En la figura 5 se muestra un solapamiento de los
espectros Raman en la región espectral de 1800-1400
cm^{-1} para las muestras en forma de comprimidos, obtenidos de
las mezclas físicas PM1, PM4, PM6, PM7 y PM9.
Como puede verse, la señal de 1669 cm^{-1} es
claramente advertible en todas las muestras analizadas.
Se efectuó un análisis de regresión de mínimos
cuadrados de los datos espectrales de las series de las muestras
PM1-PM9, utilizando la proporción entre las áreas de
las señales de 1719 cm^{-1} para la forma \beta y de 1669
cm^{-1} para la forma \alpha, por lo que se obtuvo el espectro
Raman de un comprimido Iperten® 10 mg que comprende manidipina
diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica
desconocida.
Claims (8)
1. Un procedimiento para determinar la pureza
polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en un
comprimido farmacéutico utilizando informaciones des espectros
Raman, caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
- i)
- preparar una serie de muestras conocidas, en la que cada una de las muestras conocidas comprende una cantidad de polimorfo \beta y una cantidad e polimorfo \alpha, donde en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varia;
- ii)
- obtener los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;
- iii)
- seleccionar una o más señales para cada forma de longitudes de onda, de manera que las diferencias espectrales que surgen en cada una de las muestras conocidas sean mayormente apreciables, y de manera que las señales de los excipientes no interfieran;
- iv)
- efectuar un análisis estadístico de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;
- v)
- recoger los datos de los espectros de una muestra que comprende manidipina diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica desconocida; y
- vi)
- calcular la pureza polimórfica del polimorfo \beta.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la muestra que comprende la manidipina
diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica
desconocida está en forma de comprimido.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el comprimido comprende manidipina
diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación
entre 5 y 40 mg.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el comprimido comprende manidipina
diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación de
10 mg.
5. El procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el comprimido comprende manidipina
diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación de
20 mg.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el comprimido
comprende uno o más excipientes convencionales farmacéuticamente
aceptables, tales como lactosa, almidón y estearato de magnesio.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el comprimido comprende los siguientes
excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF,
L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato
de magnesio.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque los excipientes están en proporción de
peso de 74, 6: 10, 7: 3, 5: 10,7: 0,02: 0,48, respectivamente.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI07A2226 | 2007-11-23 | ||
IT002226A ITMI20072226A1 (it) | 2007-11-23 | 2007-11-23 | Un metodo per determinare la purezza polimorfica di manidipina dicloridrato |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2328438A1 ES2328438A1 (es) | 2009-11-12 |
ES2328438B2 true ES2328438B2 (es) | 2010-08-10 |
Family
ID=40314754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200703284A Expired - Fee Related ES2328438B2 (es) | 2007-11-23 | 2007-12-12 | Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2328438B2 (es) |
FR (1) | FR2924223A1 (es) |
GR (1) | GR20070100763A (es) |
IT (1) | ITMI20072226A1 (es) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ598718A (en) | 2009-08-27 | 2014-10-31 | Cipla Ltd | Polymorphic forms of manidipine |
CN104122250B (zh) * | 2014-07-04 | 2019-03-26 | 华东理工大学 | 一种快速检测牛奶中乳糖的方法 |
CN107238594B (zh) * | 2017-04-13 | 2019-11-15 | 浙江正明检测有限公司 | 一种检测掺杂大豆油香油纯度的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1100469T3 (da) * | 1998-07-28 | 2005-04-18 | Takeda Pharmaceutical | Hurtigt henfaldende fast præparat |
JP2000103736A (ja) * | 1998-07-31 | 2000-04-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 血管透過性亢進抑制剤 |
-
2007
- 2007-11-23 IT IT002226A patent/ITMI20072226A1/it unknown
- 2007-12-12 FR FR0759756A patent/FR2924223A1/fr not_active Withdrawn
- 2007-12-12 ES ES200703284A patent/ES2328438B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-18 GR GR20070100763A patent/GR20070100763A/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CHAN, K. L. A. et al. "{}Polymorphism and devitrification of nifedipine under controlled humidity : a combined FT-Raman, IR and Raman microscopic investigation"{}. Journal of Raman Spectroscopy, 2004, 35, 353-359. Ver página 353, resumen; página 355, figura 2. * |
MEGURO, K. et al. "{}New 1,4-Dihydropyridine Derivatives with Potent and Long-Lasting Hypotensive Effect"{}. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1985, volumen 33, páginas 3787-3797. Ver página 3788, esquema 2; página 3795, párrafos 2 y 3. * |
VASSOU, D. et al. "{}Glassy drugs: a Raman investigation of binary dihydropyridine systems"{}. Physics and Chemistry of Glasses, 2005, Volumen 46, páginas 144-147. Ver página 144, columna 1, párrafo 1; página 145, figura 2. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2328438A1 (es) | 2009-11-12 |
FR2924223A1 (fr) | 2009-05-29 |
ITMI20072226A1 (it) | 2009-05-24 |
GR20070100763A (el) | 2009-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Shayanfar et al. | Physicochemical characterization of a new cocrystal of ketoconazole | |
US10640509B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a crystal form of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide for treating diffuse large B-cell lymphoma | |
Sarma et al. | Solid forms of pharmaceuticals: Polymorphs, salts and cocrystals | |
Karashima et al. | A novel solubilization technique for poorly soluble drugs through the integration of nanocrystal and cocrystal technologies | |
Weyna et al. | Improving solubility and pharmacokinetics of meloxicam via multiple-component crystal formation | |
Cheney et al. | Supramolecular architectures of meloxicam carboxylic acid cocrystals, a crystal engineering case study | |
Chadha et al. | Pharmaceutical cocrystals: a novel approach for oral bioavailability enhancement of drugs | |
ES2555213T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino | |
Gadade et al. | Cocrystallization of etodolac: prediction of cocrystallization, synthesis, solid state characterization and in vitro drug release | |
George et al. | Drug–drug cocrystals of anticancer drugs erlotinib–furosemide and gefitinib–mefenamic acid for alternative multi-drug treatment | |
ES2328438B2 (es) | Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. | |
Bonfilio et al. | Analysis of chlorthalidone polymorphs in raw materials and tablets and the effect of forms I and II on the dissolution properties of drug products | |
KR20180123109A (ko) | Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도 | |
Sorrenti et al. | Lisinopril dihydrate: Single-crystal X-ray structure and physicochemical characterization of derived solid forms | |
EA025865B1 (ru) | Кристаллическая форма пемироласта | |
US7417036B2 (en) | Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation | |
US20230339901A1 (en) | Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same | |
Newman et al. | Salt and cocrystal screening | |
JP2013528213A (ja) | エザチオスタットの錠剤製剤 | |
CN108047117A (zh) | 用于制备西洛多辛吲哚化合物及其制备方法 | |
Cutrignelli et al. | Relationship between dissolution efficiency of Oxazepam/carrier blends and drug and carrier molecular descriptors using multivariate regression analysis | |
Afrooz et al. | Salt engineering of aripiprazole with polycarboxylic acids to improve physicochemical properties | |
ES2230516T3 (es) | Derivados n-formilados de paroxetina. | |
TW202124373A (zh) | 1,3,5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
CA2955397C (en) | Novel crystalline form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition comprising same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091112 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2328438B2 Country of ref document: ES |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180912 |