ES2328438B2 - Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. - Google Patents

Procedimiento para determinar la pureza polimorfica de la minidipina diclorhidrato. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato.
Se describe un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones obtenidas con espectros Raman, que comprende las siguientes etapas:
i) preparar una serie de muestras conocidas, cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo \beta y una cantidad de polimorfo \alpha, donde en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varía;
ii) obtener los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;
iii) seleccionar una o más señales para cada forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los espectros de cada una de las muestras conocidas sean más apreciables, y de manera que las señales de los excipientes no interfieran;
iv) efectuar un análisis estadístico de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;
v) recoger los datos de los espectros de una muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica desconocida; y
vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo \beta.

Description

Procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato.
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Campo de la invención
La presente invención, en general, se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una forma farmacéutica con dosificación sólida utilizando informaciones de espectroscopia Raman.
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Antecedentes de la invención
La capacidad de hallarse en distintas estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo y se sabe que se ha comprobado en muchos compuestos orgánicos. Estas distintas formas cristalinas se conocen como "modificaciones polimórficas" o "polimorfos" y aparecen en su estado cristalino. Si bien las modificaciones polimórficas tienen la misma composición química, difieren en el aspecto, en la disposición geométrica y en otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino.
El polimorfismo es un importante fenómeno a considerar en el desarrollo farmacéutico, ya que distintos polimorfos tienen distintas propiedades físicas en el estado sólido que, a su vez, pueden influir sobre la estabilidad física, las propiedades de disolución y, por tanto, la biodisponibilidad de los fármacos. Por consiguiente, es esencial estimar el polimorfismo para poder seleccionar la forma cristalina de un fármaco más adecuada en relación con su estabilidad y biodisponibilidad.
Además, es bien sabido que durante los procedimientos de preparación tales como la desecación, trituración y compresión de formas de dosificación sólidas, como los comprimidos, pueden observarse transformaciones polimórficas (también conocidas como transiciones), con formación de cantidades significativas de la forma cristalina indesea-
ble.
Tales transiciones pueden ser responsables de fenómenos tales como el endurecimiento posterior a la compresión de los comprimidos y, dado que distintos polimorfos pueden también tener distintas solubilidades y distintas velocidades de hidrólisis, pueden influir espectacularmente tanto sobre las propiedades de disolución como sobre la estabilidad química del fármaco.
A la luz de todas estas consideraciones, es muy importante evaluar si la pureza polimórfica de la forma cristalina del fármaco previamente escogida se mantiene en la forma de dosificación sólida final.
La manidipina diclorhidrato {éster 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metílico del ácido (\pm)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico} es una dihidropiridina bloqueante de los canales de calcio, útil para el tratamiento de la hipertensión, que se describió por primera vez en la patente Europea EP 94195.
La manidipina existe en dos formas polimórficas conocidas como forma \alpha y forma \beta.
Ésta última, cuya preparación se describe en el documento JP 1284729, se utilizada para la fabricación de los comprimidos actualmente en el mercado, dado que la forma \alpha es menos estable.
Con el fin de distinguir las dos formas cristalinas, las técnicas analíticas más ampliamente usadas son la espectroscopia IR, la difractometría de polvos de rayos X (XRD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Sin embargo, dichas técnicas no pueden usarse para la determinación cuantitativa de la pureza polimórfica del polimorfo \beta de manidipina diclorhidrato en las formas de dosificación sólidas, dado que sus señales y/o su pico de fusión están cubiertos por los de excipientes generalmente usados para la preparación de los comprimidos.
Por consiguiente, existe la necesidad de un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una forma de dosificación oral sólida como un comprimido.
En particular, sería sumamente ventajoso proporcionar un procedimiento rápido, específico y preciso, y un correspondiente aparato para identificar la presencia del polimorfo cristalino \alpha indeseable en una cantidad inferior o igual al 15% en los comprimidos que contienen manidipina diclorhidrato cristalino polimorfo \beta.
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Breve descripción de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones de espectros Raman, que comprende las siguientes etapas:
i) preparar una serie de muestras conocidas, cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo \beta y una cantidad de polimorfo \alpha, donde, en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varía;
ii) registrar los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;
iii) seleccionar una o más señales para cada forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los espectros generadas en cada una de las muestras conocidas sean más apreciables y que las señales de los excipientes no interfieran;
iv) efectuar un análisis de regresión parcial de mínimos cuadrados de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;
v) recoger los datos de los espectros de una muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica desconocida; y
vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo \beta.
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La invención también se refiere a un procedimiento para la fabricación de comprimidos farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo \beta como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al 85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:
a)
mezclar manidipina diclorhidrato con excipientes adecuados, escogidos entre las clases de cargas, ligantes y disgregantes;
b)
en caso necesario, granular la mezcla resultante con agua y desecarla;
c)
añadir un deslizante a la mezcla;
d)
comprimir la mezcla, obteniendo los comprimidos;
e)
en caso necesario, distribuir los comprimidos en un envase blíster; y
f)
determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los comprimidos finales utilizando el procedimiento aquí descrito.
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La invención se refiere también a comprimidos farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo \beta como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al 85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, donde la pureza polimórfica del ingrediente activo se ha determinado con el procedimiento descrito aquí anteriormente.
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Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el típico espectro Raman de la manidipina diclorhidrato forma \beta como material de partida.
La figura 2 muestra el típico espectro Raman de la manidipina diclorhidrato forma \alpha como material de partida.
La figura 3 muestra el espectro Raman de un comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma \beta como ingrediente activo y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio (comprimidos Iperten®).
La figura 4 muestra el espectro Raman de un comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma \alpha como ingrediente activo y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina estearato de magnesio.
La figura 5 muestra los espectros Raman obtenidos en la región espectral de 1800-1400 cm^{-1} para una serie de muestras en forma de comprimidos que comprenden cantidades fijas de manidipina diclorhidrato forma \beta y forma \alpha en distintas proporciones, y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica en un comprimido farmacéutico que comprende manidipina diclorhidrato polimorfo, cuya pureza polimórfica se desconoce.
El procedimiento utiliza informaciones espectrales Raman y los espectros se registran simplemente envasando la muestra en la celdilla.
Puede utilizarse ventajosamente cualquier equipo Raman con transformada de Fourier (FT), por ejemplo, las comercialmente disponibles de Perkin-Elmer, MA, EE UU, Kaiser Optical Systems, MI, EE UU, Jasco, Tokyo, Japón y Bruker, Ettlinger, Alemania.
El espectro Raman de manidipina diclorhidrato forma \beta de material bruto se muestra en la figura 1.
El espectro muestra los siguientes picos principales en el intervalo de 3500-700 cm^{-1} (precisión de \pm 1 cm^{-1})*:
3340 cm^{-1} (w); 3120-2820 (s); 1719 (m); 1651 (vs); 1622 (m); 1578 (m); 1532 (m); 1480 (m); 1438 (m), 1348 (vs); 1004 (s).
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El espectro Raman de manidipina diclorhidrato forma \alpha de material bruto se muestra en la figura 2.
El espectro muestra los siguientes picos principales en el intervalo de 3500-700 cm^{-1} (precisión de \pm 1 cm^{-1})*:
3370 cm^{-1} (w); 3130-2800 (s); 1669 (s); 1657 (s); 1626 (m); 1603 (m); 1582 (m); 1526 (w); 1478 (w); 1440 (w); 1342 (vs); 1004 (s).
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Se ha hallado que los espectros FT-Raman de comprimidos que comprenden manidipina diclorhidrato formas \alpha y \beta respectivamente, en mezcla con excipientes, no muestran señales debidas a los excipientes en la región espectral comprendida entre 1800 y 1400 cm^{-1}.
* Leyenda: vs = muy fuerte; s = fuerte; m = plano; w = débil.
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En particular, la manidipina diclorhidrato forma \beta en comprimidos que comprenden los excipientes lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio, muestra los siguientes picos principales en la región de 1800-1400 cm^{-1} (precisión de \pm 1 cm^{-1}):
1719 cm^{-1}; 1651; 1622; 1578; 1532; 1480; 1438.
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Por el contrario, la forma \alpha muestra los siguientes picos principales:
1669 cm^{-1}; 1626; 1603; 1582; 1526; 1478; 1440.
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Los espectros de los dos polimorfos en dicha región espectral aparecen bien distinguibles, con evidentes diferencias en términos de longitud de onda e intensidad de banda y, por tanto, sus señales pueden usarse para determinar sus cantidades relativas y, por consiguiente, la pureza polimórfica de la forma \beta.
En una realización particular, las señales a 1719 cm^{-1} y a 1669 cm^{-1} pueden usarse como marcadores de diagnóstico, y su proporción utilizada para determinar las cantidades relativas de las dos formas.
En particular, el procedimiento para determinar la pureza polimórfica según la invención comprende las siguientes etapas.
Primero, se prepara una serie de muestras, preferiblemente en forma de comprimidos, en donde cada una de las muestras comprende cantidades prefijadas de manidipina diclorhidrato forma \beta y manidipina diclorhidrato forma \alpha^{\sim}.
En cada una de las muestras, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que la proporción entre ellos varía.
La cantidad total de los dos compuestos puede variar según la capacidad de la celdilla de la muestra del instrumento FT-Raman. Preferiblemente, se utiliza una cantidad total de 10 mg o 20 mg. Se pueden emplear desde 5 a 20 muestras, en las cuales la proporción entre forma \beta y forma \alpha puede variar entre 99:1 y 1:99. Por ejemplo, se pueden usar 10 muestras en las cuales la proporción varía entre 95:5 y 5:95.
En una segunda etapa, se obtienen los espectros Raman de las diversas muestras, y se escogen una o más señales para cada forma, cuyas longitudes de onda muestran una notable diferencia espectral en cada una de las muestras conocidas, y no muestran solapamiento alguno con las señales de los excipientes presentes en el comprimido.
En una tercera etapa, se efectúa un análisis de regresión de mínimos cuadrados de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas, utilizando la proporción entre las alturas o las áreas de las señales que son marcadores de diagnóstico para cada forma.
Como alternativa, pueden emplearse ventajosamente otros procedimientos quimiométricos, tales como análisis de regresión multivariada o un modelo particular de regresión multivariada conocido como regresión parcial de mínimos cuadrados, ambos ampliamente utilizados para correlacionar datos de espectros con modificaciones conocidas de la composición. Un resumen de procedimientos quimiométricos puede hallarse en R. G. Brereton, Chemometrics -Data analysis for the laboratory and chemical plant [Quimiometría - Análisis de datos para el laboratorio y la planta química], Wiley and Sons, 2003, y en M. J. Adams, Chemometrics In Analytical Spectroscopy [Quimiometría en la Espectroscopia Analítica] 2^{nd} Ed. Royal Society of Chemistry (2004).
Finalmente, se obtienen los datos de los espectros de una muestra que contiene manidipina diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica desconocida, en una cantidad igual a la de la cantidad total en cada una de las muestras conocidas, y se calcula la pureza polimórfica desconocida del polimorfo \beta en la muestra.
Ventajosamente, la muestra que comprende manidipina diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica desconocida está en forma de un comprimido farmacéutico para uso oral, que comprende entre 5 y 40 mg de manidipina diclorhidrato \beta en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook [Manual de Ciencias Farmacéuticas de Remington], Mack. Pub., N.Y., EE UU.
Más preferiblemente, la muestra está en forma de un comprimido que comprende entre 10 y 20 mg de manidipina diclorhidrato forma \beta en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, escogidos entre las clases de las cargas, tales como lactosa y fosfatos, los lubricantes tales como estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, polietilenglicoles, y lubricantes tales como sílice coloidal, ligantes tales como celulosa, disgregantes tales como crosprovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa, almidón e hidroxipropilcelulosa.
También se pueden añadir a la fórmula excipientes tales como edulcorantes, aromatizantes, colorantes y otros de uso común.
Más preferiblemente, la muestra es un comprimido que comprende 10 mg o 20 mg de manidipina diclorhidrato forma \beta y vendida con la marca de Iperten®, que tiene, según la dosificación del ingrediente activo, la fórmula siguiente:
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TABLA 
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1
2
Los comprimidos pueden distribuirse en tiras de cápsulas, pro lo general constituidas por polivinilcloruro (PVC) o películas multiestrato de poliviniliden cloruro PVDC, y selladas con una lámina de aluminio.
La invención también se refiere a un procedimiento para la fabricación de comprimidos farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo \beta como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al 85% sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los comprimidos finales por medio de espectroscopia Raman.
Ventajosamente, dicho procedimiento comprende las etapas de:
a)
mezclar manidipina diclorhidrato junto con excipientes adecuados, escogidos entre las clases de cargas, ligantes y disgregantes;
b)
en caso necesario, granular la mezcla resultante con agua y desecarla;
c)
añadir un deslizante a la mezcla y, en caso necesario, un lubricante;
d)
comprimir la mezcla, obteniendo los comprimidos;
e)
en caso necesario, distribuir los comprimidos en un envase blíster; y
f)
determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en los comprimidos finales por medio de informaciones de espectros Raman.
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La etapa de granulación puede realizarse en un equipo adecuado, tal como un mezclador de alta cizalladura, como el dispositivo Diosna o un dispositivo de lecho fluido.
La información de los espectros se analiza con programas de software adecuados.
En una realización de la invención, después de la preparación de los comprimidos, según el procedimiento anteriormente descrito, en la producción en línea, las muestras de dichos comprimidos pueden transportarse a un laboratorio dotado de un instrumento FT-Raman, donde se determina la pureza polimórfica del ingrediente activo por medio del procedimiento de la invención. Como alternativa, el instrumento FT-Raman se coloca fuera de línea, al final de la línea de producción.
En una realización preferida, la pureza polimórfica del ingrediente activo en los comprimidos finales se determina en línea.
Dicho sistema de análisis es particularmente adecuado para aplicaciones a escala industrial, ya que es continuo y veloz, y minimiza la posibilidad de que la generación de muestras pueda influir sobre los resultados analíticos.
El análisis en línea puede realizase haciendo pasar los comprimidos directamente bajo el rayo láser del instrumento Raman a través de una cinta de transporte.
El análisis puede efectuarse antes de que los comprimidos se distribuyan en un envase blíster, o después de su confección.
Ventajosamente, con la aplicación del procedimiento de la invención, es posible determinar la manidipina diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica igual o superior al 85%, preferiblemente igual o superior al 90%, más preferiblemente superior al 95% p/p sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo.
El siguiente ejemplo ilustra mejor la invención.
Ejemplo Evaluación de la pureza polimórfica de la manidipina clorhidrato polimorfo beta en comprimidos IPERTEN® 10 MG
Con el fin de explorar la posibilidad de identificar la presencia de un polimorfo \alpha indeseable en comprimidos de Iperten®, se efectuó una serie de mediciones FT-Raman sobre comprimidos que comprenden polimorfo \alpha y polimorfo \beta en distintas proporciones, en mezcla con una mezcla de excipientes que reflejan la real composición de los comprimidos de Iperten® 10 mg (placebo).
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Materiales
La manidipina diclorhidrato forma \beta se adquirió en Takeda Chemical Industries.
DSC: 217ºC; IR (KBr): 1719 cm^{-1}, 1652, 1622, 1533, 1480, 1458, 1438.
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La manidipina diclorhidrato forma \alpha se obtuvo por recristalización de una solución saturada (cerca de 25 g/l) de forma \beta en etanol absoluto, puesta a reposar durante 10 minutos. La solución caliente se filtró a través de un filtro de papel en una probeta y se dejó enfriar espontáneamente a temperatura ambiente y finalmente mantenida a 4ºC durante la noche. La suspensión amarilla se filtró con bomba y secó con corriente de aire durante 30 minutos. El sólido se recuperó y secó de nuevo al vacío sobre P_{2}O_{5} durante 12 h.
DSC: 163ºC; IR (KBr): 1670 cm-1, 1656, 1526, 1478, 1456, 1436.
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El placebo que refleje la real composición de Iperten® comprimidos se preparó para la mezcla con lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio en proporciones de peso 74,6: 10,7: 3,5: 10,7: 0,02: 0,48, respectivamente.
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Instrumentación
Espectrofotómetro Perkin Elmer FT-Raman sistema 2000R, dotado de revelador INGAAS, origen RAM_DPY1 y separador de haces QUARTZ.
Los espectros se obtuvieron en las siguientes condiciones:
\bullet Gama de barrido: 4000-200 cm^{-1}
\bullet Número de acumulaciones: 64
\bullet Resolución: 4 cm^{-1}
\bullet Ganancia: 1
\bullet Apodización: fuerte
\bullet Dimensión B-Stop: 21 mm
\bullet Dimensión J-Stop: 8 mm
\bullet Corrección de fase: Magn
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Preparación de mezclas físicas de manidipina*2HCl \alpha y \beta
Se prepararon nueve mezclas físicas (PM 1-9) de los dos polimorfos de manidipina*2 HCl:
PM1: 10,6 mg forma \alpha + 0 mg forma \beta + 159,7 mg placebo;
PM2: 9,8 mg forma \alpha + 0,8 mg forma \beta + 159,2 mg placebo;
PM3: 8,6 mg forma \alpha + 1,7 mg forma \beta + 159,2 mg placebo;
PM4: 5,3 mg forma \alpha + 5,0 mg forma \beta + 160,6 mg placebo;
PM5: 2,7 mg forma \alpha + 7,6 mg forma \beta + 160,2 mg placebo;
PM6: 2,0 mg forma \alpha + 7,9 mg forma \beta + 158,8 mg placebo;
PM7: 1,2 mg forma \alpha + 9,7 mg forma \beta + 159,4 mg placebo;
PM8: 0,6 mg forma \alpha + 10,3 mg forma \beta + 157,4 mg placebo;
PM9: 0 mg forma \alpha + 11,0 mg forma \beta + 162,2 mg placebo.
Cada mezcla física fue posteriormente comprimida.
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Configuración del procedimiento
Las figuras 1 y 2 muestran los típicos espectros Raman de, respectivamente, la manidipina*HCl forma \beta y forma \alpha como materiales de partida.
Las figuras 3 y 5 muestran, en cambio, los espectros de los correspondientes comprimidos.
Buscando una banda a considerar como diagnóstica para el polimorfo \alpha, se escogió la banda de 1669 cm^{-1}, que se halla fuera de la región de las señales de manidipina \beta.
En la figura 5 se muestra un solapamiento de los espectros Raman en la región espectral de 1800-1400 cm^{-1} para las muestras en forma de comprimidos, obtenidos de las mezclas físicas PM1, PM4, PM6, PM7 y PM9.
Como puede verse, la señal de 1669 cm^{-1} es claramente advertible en todas las muestras analizadas.
Se efectuó un análisis de regresión de mínimos cuadrados de los datos espectrales de las series de las muestras PM1-PM9, utilizando la proporción entre las áreas de las señales de 1719 cm^{-1} para la forma \beta y de 1669 cm^{-1} para la forma \alpha, por lo que se obtuvo el espectro Raman de un comprimido Iperten® 10 mg que comprende manidipina diclorhidrato forma \beta con una pureza polimórfica desconocida.

Claims (8)

1. Un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones des espectros Raman, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
i)
preparar una serie de muestras conocidas, en la que cada una de las muestras conocidas comprende una cantidad de polimorfo \beta y una cantidad e polimorfo \alpha, donde en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varia;
ii)
obtener los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;
iii)
seleccionar una o más señales para cada forma de longitudes de onda, de manera que las diferencias espectrales que surgen en cada una de las muestras conocidas sean mayormente apreciables, y de manera que las señales de los excipientes no interfieran;
iv)
efectuar un análisis estadístico de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;
v)
recoger los datos de los espectros de una muestra que comprende manidipina diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica desconocida; y
vi)
calcular la pureza polimórfica del polimorfo \beta.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra que comprende la manidipina diclorhidrato polimorfo \beta con una pureza polimórfica desconocida está en forma de comprimido.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación entre 5 y 40 mg.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación de 10 mg.
5. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo \beta en una cantidad de dosificación de 20 mg.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el comprimido comprende uno o más excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, almidón y estearato de magnesio.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el comprimido comprende los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque los excipientes están en proporción de peso de 74, 6: 10, 7: 3, 5: 10,7: 0,02: 0,48, respectivamente.
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