ITFI20110100A1 - Formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina, loro preparazione ed uso. - Google Patents
Formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina, loro preparazione ed uso. Download PDFInfo
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Description
Domanda
Formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina, loro preparazione ed uso Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a formulazioni per la somministrazione topica di principi attivi in particolare lattoferrina.
Stato dell’arte
La lattoferrina (qui di seguito indicata con la sigla LF) à ̈ una glicoproteina monomerica dal peso molecolare di circa 80 KDa appartenente al gruppo delle transferrine, composta da una singola catena polipeptidica suddivisa in due lobi globulari, ciascuno dei quali può legare un atomo di ferro. È normalmente presente nell’organismo umano e svolge un ruolo importante, oltre che nel metabolismo del ferro e nelle risposte immunitarie, anche nei meccanismi di difesa dell’ospite verso diversi patogeni. Ne à ̈ descritta in letteratura scientifica l’applicazione terapeutica, sia per l’uso orale che per l’uso topico.
Sono inoltre già registrati alcuni brevetti che rivendicano l’uso del LF – mediante preparati diversi, e principalmente formulati per l’uso orale - in svariati settori terapeutici-cosmetici-nutritivi; in alcuni casi à ̈ rivendicata anche l’applicazione per via topica.
E’ noto però che, come tutte le proteine che hanno un ruolo attivo nel metabolismo cellulare, la LF può subire degradazione e quindi perdita di attività per l’azione di diversi fattori tra i quali risulta essere critica la presenza di acqua. E’ dimostrato che in soluzione acquosa la LF degrada rapidamente in pochi giorni, rendendo inutilizzabile il preparato. L’acqua peraltro risulta essere comunque utile per consentire la solubilizzazione, e quindi consentire l’espletamento dell’attività della LF.
Sarebbe quindi estremamente importante poter disporre di formulazioni che minimizzano l’intervento di fattori di degradazione (in particolare la presenza di acqua) ed in cui quindi la LF conservi la sua integrità chimico fisica, in modo da garantirne la capacità di esplicare l’attività desiderata e quindi da consentirne l’impiego per via topica nel trattamento di patologie (o in trattamenti cosmetici) ove à ̈ dimostrata l’utilità della sua presenza.
Sommario dell’invenzione
Sono descritte formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina in cui detta lattoferrina à ̈ mantenuta in ambiente totalmente anidro almeno fino al momento dell’uso.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione consente di superare il problema suddetto grazie a formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina in cui detta lattoferrina à ̈ mantenuta in ambiente totalmente anidro almeno fino al momento dell’uso.
Secondo una prima realizzazione dell’invenzione, le formulazioni per applicazione topica sono costituite da una fase solida comprendente la LF in forma di polvere e da una fase liquida o semisolida (come qui di seguito definita) nella quale detta lattoferrina viene disciolta solo al momento dell’utilizzo da parte del paziente.
Le formulazioni come suddetto sono confezionate utilizzando le cosiddette vials (fiale o flaconcini) con tappo a sfondamento. La fase solida contenente la LF viene inserita nella parte sigillata del tappo che viene applicato su una vial contenente la fase liquida o semisolida. Al momento dell’utilizzo, à ̈ sufficiente far scendere la polvere nella fase liquida o semisolida (mediante pressione sul tappo, con sfondamento quindi del setto di separazione) e agitare quanto basta per ottenere la solubilizzazione della fase solida.
In luogo della vial con tappo a sfondamento, la fase solida contenente la LF può essere contenuta in un flacone separato oppure in una busta/sacchetto (ad esempio in una busta di carta/alluminio/PE) da mescolarsi e solubilizzarsi al momento dell’uso in una fase solvente opportunamente selezionata e fornita in contenitore separato, o eventualmente in semplice acqua; e ciò secondo il sistema routinariamente utilizzato per preparati estemporanei, ad esempio sciroppi o granulati per l’uso orale.
Il liquido utilizzato per la fase liquida o semisolida à ̈ costituito normalmente da acqua; tuttavia, visto l’uso cui la formulazione à ̈ destinata (applicazione topica), à ̈ preferibile che il prodotto finale (cioà ̈ quello ottenuto al momento dell’uso per mescolamento della fase liquida/semisolida e della fase solida come sopra descritto) presenti una certa viscosità che ne consenta l’applicazione topica.
Preferibilmente quindi le formulazioni comprenderanno agenti umettanti e/o viscosizzanti e/o gelificanti, nonché componenti addensanti tali da conferire al prodotto finale una viscosità tale da conferire una consistenza accettabile per l’applicazione topica.
Fra gli agenti umettanti utili per l’invenzione possiamo ricordare: sorbitolo, glicerina, glicole propilenico, macrogols, maltodestrine, estratti di grano.
Gli agenti viscosizzanti e quelli gelificanti sono ad esempio: idrossietilcellulosa ed altre cellulose, sodio croscaramelloso, carbopol, gel di amido, carragenina, pectine e altri polisaccaridi.
Detti agenti – la cui lista sopra indicata à ̈ da considerarsi non esaustiva, vista la diffusione di componenti che svolgono la medesima funzione in maniera equivalente per l’allestimento di preparati farmaceuticamente accettabili - possono essere presenti, come preferito o necessario, sia direttamente nella fase liquida (che sarà di conseguenza di viscosità conveniente e quindi semisolida secondo la definizione utilizzata nella presente invenzione) che nella fase solida della formulazione cioà ̈ mescolati alla LF; nel secondo caso la fase semisolida si formerà al momento dello scioglimento della fase solida nella fase liquida.
Normalmente la percentuale di lattoferrina nelle formulazioni secondo l’invenzione à ̈ compresa fra 0,1% e 20% calcolata in peso sul peso totale della formulazione finale.
La percentuale di ciascun agente umettante, viscosizzante e gelificante sarà compresa orientativamente fra 0 e 50%, calcolata in peso sul peso totale della formulazione finale; tale percentuale à ̈ funzione della natura chimico-fisica dell’agente e della sua funzione nell’ambito del prodotto finale.
La presenza degli agenti suddetti sarà comunque tale da garantire alla formulazione da applicare topicamente una viscosità tendenzialmente inferiore a 250.000 mPa·s, preferibilmente compresa tra 100 e 50.000 mPa·s.
Le formulazioni secondo l’invenzione potranno poi ovviamente comprendere anche gli abituali conservanti, per garantire la stabilità microbiologica della fase liquida sino al momento della ricostituzione del preparato finale, nonché per consentire una più prolungata conservazione (nell’arco delle successive ore) del preparato ricostituito; inoltre le formulazioni possono contenere eventualmente altri principi attivi se ritenuti utili o complementari allo svolgimento delle attività desiderate, in associazione con la LF.
Tutti i suddetti componenti (preferenzialmente solubili o disperdibili in acqua, al fine di ottenere un preparato finale omogeneo) possono essere presenti nella fase solida e/o già disciolti nella fase liquida o semisolida.
In quanto ai materiali costituenti il contenitore (contenente la fase liquida o semisolida) ed il tappo o contenitore (contenente la fase solida), essi dovranno essere selezionati verificando la compatibilità con il contenuto e la relativa stabilità . Al sistema può essere applicato qualsiasi accorgimento atto a preservare l’integrità del prodotto nel tempo. Alla confezione contenente il prodotto può essere accluso un sistema di applicazione conveniente, ad esempio un dosatore contagocce, una tettarella, un nebulizzatore etc. per favorirne l’applicazione.
Visto quanto sopra detto, formulazioni secondo l’invenzione possono essere costituite, ad esempio, da:
a) Fase solida:
lattoferrina: da 0,1 a 20%
idrossietilcellulosa: 0 - 3%
malto destrine: 0 - 20%
b) Fase liquida
fenossietanolo: 0 - 2%
estratto di grano: 0 - 20%
sorbitolo: 0 - 20%
glicerina: 0 - 50%
benzalconio cloruro: 0 - 50 mg/100g
acqua q.b. a 100, e comunque in quantità non inferiore al 25% per consentire la corretta solubilizzazione della lattoferrina.
Secondo un’ulteriore particolare realizzazione dell’invenzione le formulazioni sono costituite da una crema o gel o unguento o pasta o dispersione totalmente anidra. L’assenza di acqua favorisce l’integrità chimico-fisica e quindi l’attività della LF.
In questo caso la formulazione sarà costituita da LF e componenti anidri scelti ad esempio fra addensanti e/o emollienti come: macrogols di vario peso molecolare, olio di vaselina, vaselina filante, trigliceridi di acidi grassi superiori; tale lista à ̈ da considerarsi non esaustiva, vista la diffusione di componenti anidri che svolgono la medesima funzione in maniera equivalente per l’allestimento di preparati farmaceuticamente accettabili.
La concentrazione di ciascuno degli ingredienti sopra indicati (a parte la LF) sarà in funzione dell’ottenimento di prodotti finiti di consistenza più o meno solida, rispondente allo specifico utilizzo (creme, spray, paste, lozioni, dispersioni) e sarà normalmente inferiore al 50% [nell’intervallo indicativo riportato in precedenza], calcolata in peso sul peso totale della formulazione finale. Tale percentuale à ̈ funzione della natura chimico-fisica dell’agente e della sua funzione nell’ambito del prodotto finale.
Il titolo della lattoferrina nelle formulazioni sarà preferibilmente variabile dal 0,1 al 20 % in peso.
L’eventuale protezione antibatterica delle preparazioni può essere ottenuta ricorrendo alle sostanze normalmente in uso per tale scopo (paraidrossibenzoati di metile, propile, butile, fenossietanolo, sorbati, benzoati, altri conservanti).
Le formulazioni secondo l’invenzione possono essere utilizzate per il trattamento di affezioni di vario tipo ed estensione della pelle, delle mucose (orale, vaginale, anale) e degli occhi; e ciò grazie alla azione antiinfiammatoria, antinfettiva, cicatrizzante, antimicrobica, antibatterica, antiossidante e anti radicali liberi – nonché alla capacità chelante rispetto agli ioni ferro ed all’effetto coadiuvante nei confronti di alcuni antibiotici - della lattoferrina.
Quindi, esse possono risultare utili ad esempio in: infiammazioni, infezioni, irritazioni, allergie, acne, rosacea, macchie cutanee, arrossamenti, secchezza, ulcere, piaghe da decubito, ritardi cicatriziali, psoriasi, eczema, dermatiti, ustioni, eritemi solari, trattamenti cosmetici.
Le formulazioni possono essere usate anche a supporto di una terapia a base di lattoferrina assunta per via orale.
A titolo dio esempio, qui di seguito vengono riportati un esempio di formulazione liquido/solido ed un esempio di formulazione in unguento secondo l’invenzione. Esempio 1
La formulazione per un sistema con tappo a sfondamento applicato su flaconcino, Ã ̈ costituita da:
a) Fase solida:
lattoferrina 150 mg;
idrossietilcellulosa (viscosizzante) 12 mg;
maltodestrine (umettante) 48 mg
b) Fase liquida:
fenossietanolo (conservante) mg 12,6;
estratto di grano (umettante lenitivo) mg 120;
sorbitolo (umettante idratante) mg 120;
glicerina (umettante) mg 120;
benzalconio cloruro (conservante) 0,075 mg;
acqua (veicolo) quanto basta a 3 ml
Una volta mescolate le due fasi, la formulazione finale conterrà LF al 5% in 3 ml di soluzione.
Quale contenitore della fase liquida, viene utilizzato un flaconcino in PET; il tappo contenente la fase solida à ̈ costituito da PE.
La fase solida viene caricata nel tappo a sfondamento e la fase liquida nel flaconcino utilizzando le normali tecniche e attrezzature per la preprazione di questo tipo di flaconi.
Esempio 2
100 g di prodotto in forma di unguento contengono:
n° Componente Grammi / 100 grammi 1 Macrogol 400 61,8 (47,8 14)
2 Macrogol 1500 33
3 Metile paraidrossibenzoato 0,150
4 Propile paraidrossibenzoato 0,050
5 Lattoferrina (LF) 5
L’unguento si può preparare utilizzando le normali tecniche utilizzate per la preparazione di preparati per uso topico.
Ad esempio si prepara una base fondendo a 50-60 °C i componenti 1-2-3-4, lasciando da parte un’aliquota (14 g) del macrogol 400, e quindi si raffredda sotto agitazione alla temperatura di 20-30 °C.
Si disperde la LF, eventualmente opportunamente micronizzata al fine di favorirne la dispersione nella fase grassa, nell’aliquota di macrogol 400 tenuto da parte (14 g).
Si aggiunge infine la sospensione di LF così ottenuta alla base precedentemente ottenuta e si miscela fino a completa omogeneità .
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni per uso topico contenenti lattoferrina in cui detta lattoferrina à ̈ mantenuta in ambiente totalmente anidro almeno fino al momento dell’uso.
- 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui dette formulazioni per applicazione topica sono costituite da una fase solida comprendente la LF in forma di polvere e da una fase liquida o semisolida nel quale detta fase solida contenente la lattoferrina viene disciolta solo al momento dell’utilizzo da parte del paziente.
- 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 in cui detta fase liquida à ̈ costituita da soluzione acquosa e detta fase semisolida à ̈ costituita da acqua e agenti umettanti e/o viscosizzanti e/o gelificanti e addensanti.
- 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 3 in cui detti umettanti sono scelti fra: sorbitolo, glicerina, glicole propilenico, macrogol, maltodestrine, estratto di grano; detti viscosizzanti e gelificanti sono scelti fra: idrossietilcellulosa ed altre cellulose, sodio croscaramelloso, carbopol, gel di amido, carragenina, pectine e altri polisaccaridi.
- 5. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 - 4 in cui la percentuale di lattoferrina à ̈ compresa fra 0,1% e 20% calcolata in peso sul peso totale della formulazione finale. 6. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 – 5 costituite da: a) Fase solida: lattoferrina: da 0,1 a 20% idrossietilcellulosa: 0 - 3% malto destrine: 0 - 20% b) Fase liquida fenossietanolo: 0 - 2% estratto di grano: 0 - 20% sorbitolo: 0 - 20% glicerina: 0 - 50% benzalconio cloruro: 0 - 50 mg/100g acqua q.b. a 100, e comunque in quantità non inferiore al 25% .
- 6. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in forma di crema o gel o unguento o pasta o dispersione anidra costituite da LF e componenti anidri.
- 7. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 in cui detti componenti anidri sono addensanti e/o emollienti scelti fra: macrogols di vario peso molecolare, olio di vaselina, vaselina filante, trigliceridi di acidi grassi superiori.
- 8. Formulazioni secondo la rivendicazione 7 in cui la quantità di ciascuno di detti componenti anidri à ̈ inferiore al 50%, calcolata in peso sul peso totale della formulazione finale ed il titolo della lattoferrina varia da 0,1 a 20% in peso.
- 9. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 aventi una viscosità compresa tra 100 e 50.000 mPa·s.
- 10. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1 9 per il trattamento topico di: infiammazioni, infezioni, irritazioni, allergie, acne, rosacea, macchie cutanee, arrossamenti, secchezza, ulcere, piaghe da decubito, ritardi cicatriziali, psoriasi, eczema, dermatiti, ustioni, eritemi solari, trattamenti cosmetici.
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