IT9022033A1 - Composizioni farmaceutiche stabili a base di calcitonina somministrabili per via nasale - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
Composizioni stabili a base di Calcitonina somministrabili per via nasale.
La presente invenzione riguarda delle composizioni farmaceutiche stabili a base di Calcitonina somministrabili per via nasale caratterizzate dal fatto che comprendono dei promotori dell'assorbimento scelti tra derivati dell'acido 3_ glicerofosforico e tensioattivi non ionici.
Con il termine Calcitonine si intendono le Calcitonine naturali o sintetiche o analoghi polipeptidi farmaceuticamente attivi.
Sono particolarmente preferite le Calcitonine di salmone, di anguilla, di maiale, umana e loro N'-derivati tutti commercialmente disponibili, per le loro proprietà farmacologiche .
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche stabili a base del suddetto principio attivo comprendenti dei composti che aumentano la biodisponibilità della Calcitonina. I suddetti composti che d'ora in avanti definiamo come enhancer sono scelti tra le seguenti classi:
a) esteri mono o diacilati dell'acido glicero-3-fosforico con acidi carbossilici C2-C18
b) esteri dell'acido glicero -3- fosforico con colina, etanolammina, inositolo, serina.
c) esteri mono o diacilati di glicerofosforilcolina, glicerofosforiletanolammina, glicerofosforilinositolo glicerofosforilserina con acidi carbossiliciC2-C18
d)tensioattivi non ionici quali sucresteri, derivati poliossietilenici dell'olio di ricino tal quale o idrogenatolo polossameri .
Gli esteri monoacilati della classi (a) e (c) possono essere di acilati in posizione 1 o 2.
I derivati delle classi a, b e c possono essere utilizzati sia in forma libera che salificata con basi inorganiche o organiche farmaceuticamente accettabili.
Essendo l'atomo di carbonio in posizione 2 dell'acido 3 glicerofosforico asimmetrico gli enhancers appartenenti alle classi a ,b e c possono essere utilizzati nelle composizioni oggetto della presente invenzione in forma otticamemente attiva destrogira o levogira oppure in forma racema.
Gli enhancer nelle composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione sono presenti in concentrazione comprese tra lo 0.2 e il 2% in peso sulla composizione totale.
Tra gli enhancer appartenenenti alla classe (a) viene preferibilmente utilizzato nelle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione l'estere diacetilico dell'acido glicero-3“fosforico.
Tra gli enhancer appartenenti alla classe (c) vengono preferibilmente utilizzati la diacetilglicero-3-fosforilcolina, gli esteri misti della L-a-lisofosfatidilcolina, oppure la L-alisofosfatidilcolina estere paimitico.
Gli enhancer della classe (d)i derivati poiliossietilenati dell'olio di ricino tal quale o idrogenato preferibilmente utilizzati sono ad esempio Cremophor EL, Cremophor RH40.
Le composizioni oggetto della presente invenzione possono comprendere conservanti normalmente utilizzati in composizioni farmaceutiche quali ad esempio gli esteri dell'acido paraidrossibenzoico, preferibilmente viene utilizzata una miscela di metile paraidrossibenzoato o propile paraidrossibenzoato.
Nelle composizioni oggetto della presente invenzione il principio attivo è generalmente contenuto i concentrazioni comprese tra 50 e 1400 UI.
Le composizioni oggetto della presente invenzione generalmente contengono un veicolo liquido o diluente che è generalmente costituito da una soluzione acquosa isotonica tamponata, preferibilmente con fosfati, a pH compreso tra 3-7 e 4.3, preferibilmente a pH 4.2.
Le composizioni oggetto della presente invenzione sono risultate stabili dopo essere state conservate per 2 anni a 22’C, sotto atmosfera di azoto, in recipienti di vetro.
Nelle prove cliniche le composizioni oggetto della presente invenzione non hanno provocato fenomeni sgradevoli ed hanno dato in tutti i casi tassi costanti di biodisponibilità.
Inoltre nelle prove di biodisponibilità effettuate somministrando per via nasale a scimmie Rhesus 50 unità di Calcitonina, si è evidenziato che le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione presentano valori di livelli ematici nel plasma superiori di circa il 30 % rispetto ad una composizione di controllo priva degli enhancers sopra citati.
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo, ma non limitativo di composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Composizione contenente Calcitonine di salmone sintetica
Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI
glicerilfosforilcolina 10 mg
sodio cloruro 6 mg
metile p-idrossibenzoato 1.3 mg
propile p-idrossibenzoato 0.2 mg
tampone fosfato a pH 4.2 q.b.a l mi
Si sciolgono a caldo il metile p-idrossibenzoato e propile pidrossibenzoato .
Si raffredda a 20° C e, sotto agitazione, si aggiungono nell'ordine il tampone, il sodio cloruro, la Calcitonina e la glicerofosforilcolina.
Si controlla il pH che deve essere compreso tra 3-7 e 4.3· Si filtra in ambiente sterilizzato e si infiala in un adatto contenitore di vetro di tipo I, fornito di un dispositivo di una applicazione spray capace di erogare circa 100 UI per applicazione .
ESEMPIO 2
Composizione contenente calcitonina di salmone sintetica
Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI
gliceril fosforiletanolammina 10 mg
sodio cloruro 6 mg
metile p-idrossibenzoato 1.3 mg
propile p-idrossibenzoato .0.2 mg
tampone fosfato a pH 4.2 q.b. a l mi
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell'esempio 1.
ESEMPIO 3
Composizione contenente calcitonina di salmone sintetica
Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI
estere diacetilico dell'acido glicero-3~fosforico 10 mg
sodio cloruro 6 mg
metile p-idrossibenzoato 1.3 mg
propile p-idrossibenzoato 0.2 mg
tampone fosfato a pH 4.2 q.b a 1 mi
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell'esempio 1.
ESEMPIO 4
Composizione contenente calcitonina di salmone sintetica Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI diacetil-gliceril-fosforilcolina 10 mg sodio cloruro 6 mg metile p-idrossibenzoato 1.3 mg propile p-idrossibenzoato 0.2 mg tampone fosfato a pH 4,2 q.b.a l mi
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell'esempio 1.
ESEMPIO 5
Composizione contenente calcitonina di salmone sintetica Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI
L-a-lisofosfatidilcolina esteri misti 5 mg sodio cloruro 6 mg metile p-idrossibenzoato 1.3 mg propile p-idrossibenzoato 0.2 mg tampone fosfato a pH U.2 q.b.a l mi
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell 'esempio 1.
ESEMPIO 6
Composizione contenente calcitonina di salmone sintetica Calcitonina di salmone sintetica 1400 UI L-a-lisofosfatidilcolina estere paimitico 5
sodio cloruro 6 mg metile p-idrossibenzoato 1.3 mg propile p-idrossibenzoato 0.2 mg tampone fosfato a pH 4.2 q.b. a 1 mi
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell'esempio 1.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo calcitonina somministrabili per via nasale comprendenti dei composti che aumentano la biodisponibilità della Calcitonina scelti tra le seguenti classi: a) esteri mono o diacilati dell'acido glicero-3-fosforico con acidi carbossilici C2_-C18 b) esteri dell'acido glicero -3- fosforico con colina, etanolammina, inositolo, serina. c) esteri mono o diacilati di glicerofosforilcolina. glicerofosforiletanolammina , glicerofosforilinositolo glicerofosforilserina con acidi carbossilici d)tensioattivi non ionici scelti tra sucresteri, derivati poliossietilenici dell'olio di ricino tal quale o idrogenato, polossameri .
- 2. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove derivati delle classi a, b e c sono in forma libera o salificata con basi inorganiche o organiche farmaceuticamente accettabili.
- 3· Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove i derivati delle classi a ,b e c sono in forma otticamente attiva 0 in forma racema.
- 4. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove 1 composti che aumentano la biodisponibilità della Calcitonina scelti tra le classi a, b, c e d sono presenti in concentrazione comprese tra lo 0.2 e il 2% in peso sulla composizione totale.
- 5. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove gli esteri monoacilati della classi (a) e (c) sono acilati nella posizione 1 o 2 dell’acido glicero-3'fosforico.
- 6. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove il composto della classe (a) è l'estere diacetilico dell'acido glicero-3- fosforico.
- 7- Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove i composti della classe (c) sono scelti tra: diacetilglicero-3“ fosforilcolina, gli esteri misti della L-a-lisofosfatidilcolina, oppure la L-a-lisofosfatidilcolina estere paimitico.
- 8. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove i composti della classe (d) scelti tra derivati poliossietilenati dell'olio di ricino tal quale o idrogenato son Cremophor EL, Cremophor RH40.
- 9. Le composizioni farmaceutiche secondo una delle precedenti rivendicazioni comprendenti conservanti.
- 10. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9 dove i conservanti sono gli esteri dell'acido paraidrossibenzoico .
- 11. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 9 e 10 comprendenti miscele di metile paraidrossibenzoato o propile paraidrossibenzoato .
- 12. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 dove il principio attivo è contenuto in concentrazioni comprese tra 50 e 1400 UI.
- 13· Le composizioni secondo la rivendicazione 1 comprendenti un veicolo liquido o diluente costituito da una soluzione acquosa isotonica tamponata.
- 14. Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 13 dove il pH della soluzione è compreso tra 3·7 e 4.3.
- 15· Le composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 14 dove il pH è 4.2.
- 16. Le composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 13,14 e 15 dove il tampone è un sale fosfato. 17· Le composizioni farmaceutiche secondo una delle precedenti rivendicazioni dove la calcitonina e scelta tra Calcitonine di salmone, di anguilla, di maiale, umana e loro N'-derivati.
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1990
- 1990-11-13 IT IT02203390A patent/IT1245730B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9022033A0 (it) | 1990-11-13 |
| IT1245730B (it) | 1994-10-14 |
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