IT9021767A1 - Composti a struttura triciclica n-metiltriptaminica per la terapia delle encefalopatie degenerative. - Google Patents
Composti a struttura triciclica n-metiltriptaminica per la terapia delle encefalopatie degenerative. Download PDFInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI A STRUTTURA TRICICLICA N-METILTRIPTAMINICA PER LA TERAPIA DELLE ENCEFALOPATIE DEGENERATIVE"
Questa invenzione riguarda la pseudofrinamina A cane agente terapeutico e derivati a struttura triciclica N-metil triptaminica, i metodi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
I composti oggetto dell'invenzione hanno la seguente formula generale 1
in cui:
R è idrogeno o alchile C1-C4;
R1 è scelto fra:
- idrogeno;
- gruppo COR2 dove è alchile C1-C7 lineare o ramificato; fenile eventualmente sostituito da 1 a 3 atomi di alogeno, gruppi idrossi, metossi, metile, trifluorcmetile, nitro, ciano; gruppi benzilico o feniletilici in cui la porzione fenilica può essere sostituita cane sopra indicato;
- gruppo CONHR3 dove R3 è idrogeno; alehile C1-C7 lineare o ramificato; fenile eventualmente sostituito cane sopra indicato; benzile eventualmente sostituito nella porzione aromatica cane sopra indicato;
- gruppo CONR<a>R dove R<a >e Rb, uguali o diversi, sono gruppi alchileC1-C7 lineari o ramificati;
- residuo di formula:
dove R è idrogeno o alchile C1-C4, con <:>la condizione che quando rappresenta detto residuo triciclico, almeno uno dei due gruppi R non è idrogeno.
I composti 1 hanno più atomi di carbonio asimmetrici e pertanto l'invenzione comprende sia i singoli enanticmeri (o coppie di diastereoiscmeri) sia le miscele racemiche.
Oggetto della presente invenzione seno anche i sali dei composti 1 con acidi caipatibili con l'uso farmaceutico, quali ad esempio acido cloridrico, citrico, tartarico, malico, eccetera.
Alchile C1-C4 è preferibilmente metile mentre alchile C1-C4 è preferibilmente metile, etile, propile, isoprapile, n-butile, ter-butile, n-pentile, n-esile, n-eptile.
I gruppi fenilici seno preferibilmente non sostituiti eppure seno sostituiti da atani di alogeno, più preferibilmente da un atomo di cloro in posizione meta.
La pseudofrìnamina A e i derivati dell'invenzione mostrano elevata attività sul sistema nervoso centrale, in particolare nei confronti delle cerebropatie di origine dismetabolica o tossica, dei disordini cognitivi legati all'invecchiamento, del Parkinson e dell'Alzheimer.
La molecola capostipite di questi derivati N-metil triptaminici è stata la fisostigmina di formula 2,
2
dotata tra l'altro di discreta attività inibitoria dell'enzima acetilcolinesterasi (AChE), a cui hanno fatto seguito mmerosi altri derivati aventi sostituenti di tipo carbaimiico e residui basici, quale ad esenpio la neostigmina di formula 3 (J.Pharmaool.Exp.lher.; 43, 413, 1931).
3
Recentemente è stato isolato dalla pelle delle rane australiane Pseudophryne coriacea un nuovo alcaloide, chiamato Pseudofrìnamina A, di formula 4, avente una struttura N-metil triptaminica ed una catena laterale di tipo isoprenico (J.Qrg.Chem.; 53, 1222, 1988).
Si è ora travato che la pseudofrinamina A ed i derivati ad essa correlati di formula generale 1 sono dotati di un interessante attività a livello del sistema nervoso centrale, cane è stato possibile accertare utilizzando un classico test di "passive avoidance".
Sono stati usati topi maschi dei ceppi DBA/2 e C57BL/6 (Laboratori Charles-River, Como, Italy) che all'inizio dell'esperimento pesavano circa 25 g.
I topi venivano tenuti in gabbie in gruppo di otto con cibo e acqua a volontà, a temperatura costante (21°C) don un ciclo notte/di di 12:12 ore. Per ogni esperimento sono stati utilizzati animali diversi, e in tutti gli esperimenti ogni topo è stato impiegato un'unica volta.
Gli esperimenti venivano eseguiti utilizzando una procedura standard: l'allenamento (training) veniva effettuato dopo una settimana di acclimatamento. L'apparecchiatura utilizzata era costituita da una scatola di leucite di dimensioni 20x20x20 con pareti nere e pavimento a grata. All'entrata del box vi era una piattaforma lunga 12 cm e larga 7,5 cm. Tale piattaforma era illuminata per mezzo di una lampadina di 40 W situata ad un'altezza di 50 cm, mentre la scatola era mantenuta in assenza di luce. Il topo veniva posto sulla piattaforma frontalmente all'apertura del box (4x3 cm) e si registrava il tenpo che ogni animale inpiegava per entrare nella scatola con tutte le 4 zanpe (step through latency). Una volta che l'animale era all'interno della scatola l'apertura veniva chiusa tramite una porta scorrevole richiudibile a mano, e il topo riceveva una scarica elettrica di 0,7 mA attraverso le grate del pavimento per 1 sec. Successivamente l'animale veniva ricondotto alla sua gabbia in attesa di essere sottoposto al test. Durante il test si adottarono le stesse procedure del training eccetto per il fatto che non veniva provocato lo shock elettrico; l'intervallo che intercorreva fra il training e il test era di 72 ore per tutti i gruppi.
Si sono quindi studiati gli effetti post-training dovuti alla saliministrazione dei farmaci, e per questo ai diversi gruppi, composti ognuno da 10 topi appartenenti ad entrambi i ceppi, furono somministrati i conposti dell’invenzione per via intraperitoneale imnediatamente dopo il training.
I ccnposti vennero somministrati in diverse dosi per saggiare il rapporto dose-effetto.
Per escludere che i risultati potessero essere falsati da fattori esterni all'apprendimento alcuni gruppi di topi di entrambi i ceppi non ricevevano lo shock elettrico ma venivano ugualmente trattati, iitmediatamente dopo l'esperienza.
La satministrazione dei composti oggetto del brevetto ha determinato un miglioramento sull'apprendimento statisticamente significativo con tutti i canposti e l'effetto è in relazione con la dose utilizzata, che varia da 0,05 a 40 mg/Kg. Il miglioramento si è osservato su entrambi i ceppi, sebbene i topi DBA siano risultati più sensibili del ceppo C57.
Da quanto sopra esposto risulta evidente cane i derivati di formula generale 1 oggetto della presente invenzione possano essere convenientemente utilizzati cane principi attivi di carposizioni farmaceutiche per il trattamento delle cerebropatie di origine dismetabolica o tossica, dei disordini cognitivi legati all'invecchiamento, del Parkinson e de11'Alzheimer.
Esempio di tali composizioni farmaceutiche adatte alla somministrazione errale comprendono capsule, perle, conpresse, granulati, polveri, soluzioni, bustine, forme a lento rilascio, contenenti da 5 a 500 mg di principio attivo per unità di dose (come tale o come sale degli acidi cloridrico, citrico e tartarico), da scrininistrare una o due volte al giorno secondo la diagnosi e le condizioni del paziente.
Per la -somministrazione parenterale , sia intravena che intrauliscolo, forme farmaceutiche adatte sano le fiale liofilizzate o le soluzioni sterili contenenti da 2 a 300 mg di principio attivo per unità di dose (come tale o cane sale degli acidi cloridrico, citrico e tartarico) , da somministrare una o due volte al giorno secondo la diagnosi e le condizioni del paziente.
Le composizioni dell'invenzione potranno eventualmente contenere altri principi attivi ad attività complementare o comunque utile.
La pseudofrinamina A, oltre che da estrazione, è accessibile anche per sintesi totale, come riportato nel seguente schema 1, a partire da triptamina e acido tiglico.
Schema 1
Gli intermedi di fcottula 8 e 9 sono utili per la preparazione dei derivati 1, per mezzo di reazioni convenzionali per la preparazione di esteri, carbammati o derivati N-metilati. Negli schemi seguenti sono riportate alcune delle vie utilizzate per la preparazione dei composti 1.
É ovvio che possono essere utilizzati anche altri metodi, basati ad esempio su altri reagenti, solventi, condizioni di reazione, gruppi protettivi eccetera, senza per questo uscire dall'ambito dell'invenzione.
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Gli esenpi seguenti illustrano ulteriormente l'invenzione .
Esempio 1
Ad una soluzione di acido tiglioo {60 g; 0,6 moli) in MeCH (85 ml) si aggiunge a temperatura ambiente H2S04 concentrato (12 mi) e si pone all'ebollizione per circa 7 ore. Al termine si diluisce oon acqua (20 mi), si estrae numerose volte con etere, si lavano le fasi eteree riunite con una soluzione diluita di bicarbonato di sodio, quindi si anidrifica su solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Si ottengono 50,5 g di tiglato di metile (liquido) (resa 74%), che verrà utilizzato tal quale nella successiva reazione di bromurazione .
Esempio 2
Una soluzione di tiglato di metile (50,5 g; 0,443 moli) in CC14 (300 mi), sotto agitazione ed in atmosfera di azoto, viene trattata con NBS (90 g; 0,506 moli) e posta all'ebollizione per circa 4 ore. Il precipitato viene quindi filtrato ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il residuo oleoso che si ottiene viene quindi distillato a circa 16 nxrtHg (110-112°C); si ottengono circa 30 g di miscela di bromoderivati 5 e 6 in rapporto 2:1.
Esenpio 3
Ad una soluzione di triptamina (30 g; 0,187 moli) in CH3CN (200 ml), si aggiunge una soluzione di NaOH 3M (187 ml; 0,561 moli) e si porta la miscela a 0°C; quindi si aggiunge lentamente il cloroformiate di metile (28,8 mi; 0,376 moli) sciolto in CH3CN (174 ml). Dopo circa 40', si addiziona FE1 al 5% (110 ml) fino a pH acido; si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con Le fasi organiche riunite vengono quindi anidrificate con NaSO4 ed evaporate a pressione ridotta. L'olio risultante viene purificato per cristallizzazione con EtOH:CH2Cl2 :Esano 2:1:1 ottenendo circa 34,7 g di metil carbammato di triptamina cristallino (resa 85%). P.F.= 78-79°C
Esenpio 4
Ad una soluzione di metil cartiarmato di triptamina (12 g; 55 limoli) in DMSO (40 ml) si aggiunge lentaliente, sotto agitazione e a 0°C HC1 concentrato (93 ml). Si porta quindi la miscela di reazione a tenperatura ambiente si lascia reagire per circa 20'. Al termine si diluisce con acqua e si estrae con acetato d'etile (8x200ml): le fasi organiche riunite vengono quindi lavate con acqua al neutro, anidrificate su Na2SO4 ed evaporate a pressione ridotta. Si ottiene un olio che per cristallizzazione da benzene fornisce circa 10 g di 7 cristallino (resa 78%).
Esempio 5
Ad una soluzione di NaOEt (58,27 immoli) in EtOH (95 ml), a 0°C e sotto azoto, si aggiunge in circa 30' il composto 7 (2,7 g; 11,65 limoli) sciolto in EtOH (70 ml). Dopo 30' a 0°C si aggiunge in 15' a 0°C la miscela di bromoderivati 5+6 (4,7 g; 24,47 ittioli) sciolta in EtOH (11 ml). Si alza la temperatura fino a temperatura ambiente e si lascia reagire per circa 40'. Al termine si addiziona una soluzione satura di NH4Cl, si evapora a pressione ridotta l'EtOH, si estrae la fase acquosa con CH2Cl2 e le fasi organiche riunite vengano anidrificate con solfato sodico ed evaporate a pressione ridotta. Si ottiene un olio grezzo che viene successivamente purificato mediante cromatografia flash (EtOAc:Esano 7:3): si ottengono infine 3,6 g di 3-alchil derivato (olio) (resa 90%).
Esempio 6
L'alchil derivato ottenuto secondo la metodica descritta nell'esempio 5 (3,6 g; 10,4 mmoli) viene sciolto in THF anidro (100 ml) ed aggiunto ad una sospensione di LiAlH4 (1,97 g; 52 mmoli) in 1HF anidro (206 ml) a 0°C, sotto azoto. Dopo 4 ore all'ebollizione si aggiungono nell'ordine acqua (2,0 ml), NaOH 15% (2,0 ml) ed acqua (4,0 ml), lasciando sotto forte agitazione a tenperatura arridente per circa 1,5 ore. I sali vengono quindi filtrati e lavati ripetutamente con CH2Cl2 il filtrato viene quindi anidrificato con solfato sodico ed evaporato a pressione ridotta: il residuo infine viene purificato mediante cromatografia flash (CH2Cl2:MeOH 85:15). Si ottengalo 1,9 g di alcool 8 cristallino (resa 71%).
Esempio 7
Ad una soluzione di 8 (1,8 g; 6,98 limoli) in CH2Cl2 anidro (100 ml) si aggiunge a tenperatura anbiente, sotto azoto, Et3N (1 ml): si porta quindi a 0‘C e si aggiunge (B0C)20 (1,6 g; 7,33 nmoli) sciolta in CH2Cl2 (30 ml). Si lascia quindi risalire la tenperatura lentamente fino a temperatura ambiente. Dcpo 12 ore si estrae con , si lava la fase organica con una soluzione acquosa di NaHCO3, si anidrifica con solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il residuo viene quindi purificato mediante cranatografia flash (AcOEt) ottenendo 1,93 g
di 9 (olio) (resa 78%).
Esempio 8
Una soluzione di 9 (0,97 g; 2,7 limoli) e Py4Ag2Cr2O7 (2,1 g; 2,8 nmoli) in CH3CN (27 ml) viene posta a reagire a riflusso per due ore. Al termine si filtra il precipitato, lo si lava ripetutamente con CH3CN e CH2Cl2 quindi si anidrifica il filtrato e lo si evapora a pressione ridotta. Il residuo viene infine purificato mediante cromatografia flash (AcOEt:CH2C12 65:35) per dare 682 mg di aldeide 10 (olio) (resa 71%).
Esempio 9
Una soluzione ottenuta sciogliendo l'aldeide 10 (682 mg; 1,92 nmoli), 2-metil-2-butene (1073 mg; 15,33 mmoli) e tBuGH (7,66 ml) viene aggiunta a 0°C ad una soluzione costituita da NaC102 (650 mg; 80%; 5,75 nmoli), NaH2PO4 (793 mg; 5,75 nmoli) e acqua (11,27 ml). Dopo circa 50 ore a temperatura ambiente si diluisce con acqua e CH2Cl2 e si acidifica con ICl al 5% fino a pH=l; si estrae quindi oon CH2Cl2, si anidrifica la fase acquosa oon solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo viene infine purificato mediante cromatografia flash (CH2Cl2iMeOH 91:9), ottenendo 551 mg di acido 11 (resa 77%).
Esempio 10
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo l'alcool 9 (173 mg; 0,483 nmoli) e l'acido 11 (180 mg; 0,483 nmoli) in CH2Cl2 anidro si aggiunge a tenperattira ambiente e sotto azoto 4-pirrolidinopiridina (20 mg; 0,135 nmoli) e DCC (120 mg; 0,583 limoli) e si lascia reagire a temperatura ambiente per circa 20 ore; si aggiunge quindi ancora DGC (60 mg; 0,29 mmoli) e 4-pirrolidincpiridina (10 mg; 0,068 nmoli) e si lascia sotto agitazione per altre 4 ore. Al termine si diluisce con si lava oon acqua, si anidrifica con solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo viene quindi purificato per cranatografia flash (CH2Cl2:Acetone 4:1), ottenendo 250 mg di BOC-pseudofrinamina A 12 (olio) (resa 73%).
Esenpio 11
Ad una soluzione di BOC-pseudofrinamina A 12 (200 rag; 0,281 tutoli) in CH2Cl2 (4 ml) si aggiunge a 0°C, sotto azoto, il CF3COOH (2 ml). Dopo soli 2* si spegne la reazione con una soluzione acquosa di NaHOO3 fino a pH basico, quindi si estrae con CH2Cl2 , si anidrifica con solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo viene quindi purificato mediante cromatografia flash (CH2C12 :MeOH 85:15 1% Et^N), ottenendo 137 mg di Pseudofrinamina A 4 (resa 95%).
Esenpio 12
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo il BOC-alcool 9 in CH2C12 anidro si aggiunge piridina anidra (1.3 eq.) e la corrispondente anidride (KCO)2O (1.2 eq.) (per R= CH2n con l≤n≤7, CH(CH3)2, C(CH3)3, Ph), oppure il cloruro acilioo (1.2 eq.) (per R=CH2Ph, CH2CH2Ph). Dopo circa 12 ore a te mperatura anbiente si diluisce con acqua, si estrae con CH2C12, si anidrifica con solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Infine si purificano i corrispondenti BOC-esteri mediante cromatografia flash. Le rese sono comprese tra il 50% e 80%. I BOC-esteri vengono quindi idrolizzati con CF3C00H secondo la metodica già riportata nell 'esempio 12, con rese comprese tra il 60% e 75% (dopo cromatografia flash) .
Esenpio 13
Ad una soluzione di alcool 8 (2,5 g; 9,69 nmoli) in CH3CN (48 ml) si aggiunge una soluzione di formaldeide in acqua al 37% (8,7 ml) e si lascia a reagire circa 1 ora a tenperatura anbiente. Si aggiunge quindi NaBH^CN (3 g; 48,5 mmoli) e AcOH (1,76 ml); dopo aver lasciato reagire per circa 2 ore a tenperatura anbiente si aggiunge ancora AcOH (1,76 ml) e si lascia reagire per altre due ore sempre a tenperatura ambiente. La miscela viene quindi diluita con etere etilico, lavata con idrossido di sodio diluito ed anidrificata con solfato sodico. Dopo evaporaziene del solvente a pressione ridotta si ottiene un grezzo di reazione che viene quindi purificato mediante cromatografia flash (CH2Cl2 :MeOH 9:1), ottenendo 1,84 g di N-Me derivato corrispondente (resa 70%).
Esenpio 14
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo l'N-Me derivato ottenuto secondo l'esenpio 13 in CH2Cl2 anidro si aggiunge piridina anidra (1,3 eq.) e la corrispondente anidride (RC0)20 (1,2 eq.) (per R=CnH2n+1 con 1≤n≤7, CH(CH3)2, C(CH3)3, Ph), eppure il cloruro acilico (1,2 eq.) (per RsQLPh , CH2Cl2Ph). Dopo circa 12 ore a tenperatura ambiente si diluisce con acqua, si estrae con CH2Cl2, si anidrifica con solfato sodico e si evapora il solvente a pressione ridotta. Infine si purificano i corrispondenti esteri mediante cromatografia flash. Le rese sono comprese tra il 60% e 85%.
Esempio 15
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo il BOC-alcool 9 in benzene anidro si aggiunge Bt3N e il corrispondente alchil o aril isocianato RNCO (1,2 eq.) (R=CH(CH3)2, C(CH3)3, Ph, mCl-Ph, CHPh) sciolto in benzene. Si lascia reagire a 0°C, sotto azoto, per circa 70-120', quindi si evapora direttamente il solvente a pressione ridotta e si purificano i corrispondenti BOC-carbammati mediante cromatografia flash. Le rese sono ccnprese tra il 60% e 90%.
I BQC-carbammati vengono quindi idrolizzati con CF3COOH secondo la metodica già riportata nell'esempio 12, con rese ccnprese tra il 65% e 75% (dopo cromatografia flash).
Esempio 16
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo il BOC-alcool 9 (57 mg; 0,159 limoli) in benzene anidro (1 ml) si aggiunge tricloroacetil isocianato (23 μl; 0,191 limoli) sciolto in benzene (1 ml). Si lascia reagire a 0°C, sotto azoto, per circa 15', quindi si carica direttamente la soluzione in una colonna contenente Al2O3, eluendo il prodotto con-una miscela di AcOEt:Esano 3:1 e infine MeOH. Il filtrato viene quindi evaporato 3⁄4 pressione ridotta ottenendo 44 rag di BOC-carbamnato (resa 69%) sufficientemente puro da essere idrolizzato con CF3C00H secondo la metodica già riportata nell'esenpio 12. Si ottengono 81 mg (resa 59%) di carbammato 21.
Esempio 17
Ad una soluzione ottenuta sciogliendo il BOC-alcool 9 in THF anidro si aggiunge la corrispondente imidazol-carbonilammina (1,2 eq) di formula generale,
e Na metallico (2,0 eq). Si lascia reagire a temperatura ambiente, sotto azoto, per circa 8-10 ore, quindi si evapora direttamente il solvente a pressione ridotta e si purificano i corrispondenti BOC-carbammati mediante cromatografia flash. Le rese sono caprese tra il 60% e 90%.
I BOC-carbammati vengono quindi idrolizzati con CF3OOOH secondo la metodica già riportata nell'eseipio 12, con rese conprese tra il 65% e 75%.
(t,lH,aron.); 7.01 ppm (m,2H,arcm.).
Esempio 18
L'N-Me derivato ottenuto secondo 1'esempio 13 viene fatto reagire con modalità rispettivamente analoghe agli esenpi 15, 16, 17, a dare i corrispondenti carbarrenati con rese variabili tra il 60% e 80% (dopo cromatografia flash).
Le restanti molecole appartenenti ai derivati di formula generale 1 e la cui preparazione non è stata riportata negli esempi possono essere preparate mediante metodiche di sintesi analoghe.
Claims (10)
1. Composti di fconula generale 1
in cui:
R è idrogeno o alchile C1-C4;
R1 è scelto fra:
- idrogeno;
- gruppo COR2 dove è alchile C1-C4 lineare o ramificato; fenile eventualmente sostituito da 1 a 3 atomi di alogeno, gruppi idrossi, metossi, metile, trifluorometile, nitro, ciano; gruppi benzilico o feniletilici in cui la porzione fenilica può essere sostituita cerne sopra indicato;
- gruppo CONHR3 dove è idrogeno; alchile C1-C7 lineare o ramificato; fenile eventualmente sostituito come sopra indicato; benzile eventualmente sostituito nella porzione aromatica cane sopra indicato;
- gruppo CONR<ab >dove R<a >e R<b>, uguali o diversi, sono gruppi alchile lineari o ramificati;
- residuo di formula:
dove R è idrogeno o alchile , con la condizione che quando rappresenta detto residuo triciclico, almeno uno dei due gruppi R non è idrogeno,
le loro singole forme enantiomeriche, le miscele racemiche, le coppie di diastereoiscmeri e i sali di detti composti che siano farmaceuticamente accettabili.
2. Composti della rivendicazione 1 in cui R è idrogeno o metile.
3. Composti della rivendicazione 1 o 2 in cui R<1 >è idrogeno o è un radicale del seguente gruppo:
4. Composti della rivendicazione 1 o 2 in cui R è un radicale del seguente gruppo:
5. Il procedimento di preparazione dei composti della rivendicazione 1 o 2,caratterizzato dal fatto che si fa reagire il composto di formula 9
9
con opportuni reagenti per ottenere i corrispondenti alcoli primari, i loro esteri ed uretani, liberando infine eventuali gruppi protettivi presenti.
6. L'uso dei comρosti delle rivendicazioni 1 o 2 come agenti terapeutici.
7. L'uso della pseudofrinamina A di formula 4
4
come agente terapeutico.
8. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i composti delle rivendicazioni 1-4 o la pseudofrinamina A.
9. L'uso dei conposti delle rivendicazioni 1, 2 e della pseudofrinamina A nella preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie del sistema nervoso centrale.
10. L'uso dei composti delle rivendicazioni 1,2 e della pseudofrinamina A nella preparazione di un medicamento per il trattamento di cerebropatie di origine disnetabolico e/o tossica, di disordini cognitivi legati all'invecchiamento, nel trattamento del morbo di Parkinson nel trattamento del morbo di Alzheimer.
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