IT8922725A1 - Impiego di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici nella terapia dei tumori - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo : "Impiego di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici nella terapia dei tumori"
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce all'impiego di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici utili nelle terapie anti-tumorali.
DESCRIZIONE
STATO DELL'ARTE
Negli ultimi anni ? andata sempre pi? aumentando l'attenzione alle potenziali applicazioni dei modificatori delle risposte biologiche per la terapia dei tumori. Queste sostanze tra cui le pi? importanti sono gli interferoni, le interleukine, il "tumor necrosis factor", gli ormoni timici ed il colony stimulator factor", stimolando il sistema immunitario ed in particolare alcuni effettori cellulari in grado di indurre sulle cellule tumorali effetti citostatici e/o citolitici, hanno aperto una nuova frontiera nella lotta contro i tumori.
Allo stato attuale per?, bench? in numerosi modelli sperimentali animali la immunoterapia abbia dimostrato una notevole efficacia, i risultati clinici sono stati deludenti e comunque inferiori alle aspettative. Si pensi ad esempio ai limiti imposti all?utilizzazione clinica sull'uomo dalla perdita di attivit? stimolatoria sull'attivit? "naturai killer" (NK) degli interferoni, in soggetti immunodepressi, o dalla tossicit? della interleukina 2.
In studi precedenti abbiamo gi? messo in evidenza come gli ormoni timici, le prostaglandine e 1' interferone, quando somministrati da soli, risultano inefficaci nel ripristinare l'attivit? NK. Quando invece la somministrazione di interferone viene preceduta dal trattamento con ormoni timici o prostaglandine si ottiene un effetto sinergico e si ripristina la capacit? stimolatoria dell'interferone.
Risultati simili si sono ottenuti utilizzando 1'interleukina 2 in alternativa all'interferone.
In questo caso l?effetto sinergico degli ormoni timici e delle prostaglandine consente di ridurre i dosaggi della interleukina e quindi di abbassarne la tossicit?.
Tuttavia 1'impiego di ormoni timici e di prostaglandine come sinergizzanti di interferone ed interleukina 2, pur avendo consentito un certo progresso nel campo della terapia antitumorale, non hanno condotto a risultati che si possano considerare definitivamente accettabili. Vedi a questo proposito:
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
In conclusione nulla ? stato fino ad oggi trovato che consenta di utilizzare con buoni risultati, nei soggetti affetti da tumore, gli interferoni anche nelle situazioni di immunodepressione (che sono d'altronde situazioni normali in soggetti di questo tipo) e di utilizzare 1'interleukina 2 a dosi terapeuticamente efficaci ma non tossiche.
Noi abbiamo ora sorprendentemente trovato, e forma oggetto della presente invenzione, che immunomodulanti scelti nel gruppo costituito da : ormoni timici e prostaglandine, in combinazione con immunomodulanti scelti nel gruppo costituito da interferoni ed interleukina 2, presentano un inaspettato effetto sinergico con chemioterapici impiegati nella cura delle affezioni tumorali, per cui l'effetto del chemioterapico stesso risulta potenziato in modo sostanziale e porta in molti casi ad un risultato positivo definitivo.
E' quindi oggetto della presente invenzione l'uso di imunomodulanti come sinergizzanti di chemioterapici noti nella terapia delle affezioni tumorali.
Chemioterapici particolarmente utili nella realizzazione della presente invenzione sono : Ciclofosfamide, 5?Fluorouracile, Carmustina,Adriamicina, Decarbazina e Cisplatino.
PARTE SPERIMENTALE
Studi sperimentali su topi C57BL/6NcrLBR
Tumori utilizzati : Lewis Lung carcinoma (3LL) e Melanoma B-l6. Chemioterapici utilizzati: Ciclofosfamide (200 mg/Kg), 5-Fluorouracile (120 mg/Kg),Carmustina (20 mg/Kg),Adriamicina (7.5 mg/Kg), Decarbazina (50 mg/Kg) e Cisplatino (16 mg/Kg). Immunomodulanti utilizzati: Ormone timico (Timosina al, 200 g/Kg per 4 giorni). Interferone (Interferone ?-? naturale murino, 30.000 U.I./topo in un'unica somministrazione), Interleukina 2 umana ricombinata (1.000 U.I./topo in un'unica somministrazione).
Schema di trattamento:gli animali vengono inoculati sotto cute con 2 x lCr cellule ormonali al giorno 0. Al giorno 8, quando tutti i tumori erano palpabili, gli animali venivano divisi at random in 12 gruppi e trattati rispettivamente con :
A) Diluente di controllo
B) Chemioterapico (giorno 8)
C) Chemioterapico (giorno 8) ed immunoterapia con ormone timico (giorni 12 e 13)
D) Chemioterapico (giorno 8) ed immunoterapia con interferone (giorno 13)
E) Chemioterapico (giorno 8) ed immunoterapia con timosina (giorni 10 e 13) ed interferone (giorno 13)
F) Chemioterapico (giorno 8) ed immunoterapia con interleukina 2 (giorno 13)
G) Chemioterapico (giorno 8) ed immunoterapia con timosina (giorni 10-13) ed interleukina 2 (giorno 13)
H) Immunoterapia con timosina (giorni 10-13)
I) Immunoterapia con interferone (giorno 13)
L) Immunoterapia con IL-2 (giorno 13)
H) Immunoterapia con timosina (giorno 10-13) ed interferone (giorno 13)
N) Immunoterapia con timosina (giorno 10-13) ed interleukina 2 (giorno 13)
E' evidente dai dati sperimentali sopra riportati che la immunoterapia da sola ottenuta con i singoli agenti immunomodulanti non modifica sostanzialmente la dinamica di crescita dei tumori, mentre quella ottenuta con l'associazione timosina ed interferone o timosina ed interleukina 2 rallenta la velocit? di crescita sia del Melanoma B-16 che del 3LL allungando i tempi medi di sopravvivenza degli animali trattati velocit?.
In nessun caso comunque la sola immunoterapia ha dimostrato un effetto curativo, in quanto tutti gli animali vengono col tempo a morte.
D'altra parte il trattamento con solo chemioterapico sec?ndo i protocolli di trattamento precedentemente descritti riesce nel migliore dei casi, come nel caso del trattamento con ciclofosfamide del 3LL, a curare il IO# dei topi.
L'associazione della chemioterapia con un solo immunomodulante come l'associazione della ciclofosfamide con ormone timico o con interleukina 2, riesce a curare nel primo caso il 35# e nel secondo il 30# degli animali.
I risultati ottenuti associando l'immunoterapia combinata alla chemioterapia hanno ampiamente dimostrato che il trattamento combinato con ormone timico ed interferone od ormone timico ed interleukina 2 aumentano in maniera altamente significativa gli effetti della chemioterapia.
Nel caso del 3LL trattato con ciclofosfamide, ad esempio, di fronte al 10% di animali curati con la sola chemioterapia, quelli trattati anche con la combinazione di timosina ed interferone sono sopravvissuti in misura del 75%?
Quelli trattati, dopo la chemioterapia, con la combinazione di timosina ed interleukina 2 la sopravvivenza ? stata del 60%.
Va notato che la immunoterapia combinata mostra un'azione sinergica tanto pi? efficace quanto pi? il chemioterapico risulta attivo su quel tipo di tumore. Cos?, come detto, la ciclofosfamide insieme alla immunoterapia combinata risulta il trattamento pi? efficace verso il 3LL essendo questo tumore relativamente sensibile a tale chemioterapico, mentre per il Melanoma B-l6 il trattamento pi? efficace ? risultato essere la decarbazina seguita da immunoterapia combinata.
Trasferimento clinico dei risultati ottenuti su modelli sperimentali animali.
Il trasferimento sull'uomo dei trattamenti su animali ? agevolato dalla modesta tossicit? dell'interferone alle dosi che si intendono utilizzare (2.000.000 U.I./mg di interferone a o ?) mentre non sono previsti effetti collaterali dall?uso di ormoni timici.
Il protocollo di immunoterapia combinata pu? essere inserito tra un ciclo e l'altro di chemioterapia senza modificare, per quanto possibile ? tempi d? quest'ultima.
Noi abbiamo iniziato uno studio su pazienti con carcinoma del colon-retto in fase avanzata, non trattabili con chirurgia in maniera radicale e con lesioni neoplastiche misurabili.
Il protocollo prevede :
Acido folinico 200 mg/mq e.v. in bolo nei giorni 1,2,3,4,5; Chemioterapia con 5?Fluorouracile 400 mg/mq 15 minuti dopo la somministrazione dell'acido folinico, diluito in 100 mi di soluzione fisiologica infusa in 30 minuti.
I pazienti sono quindi divisi in due gruppi di cui uno viene trattato con immunoterapia combinata e l'altro con placebo. La immunoterapia consiste nel trattamento con ormone timico (timosina a l. 1 mg se, o Tp5, 5o mgsc) nei giorni 8,9.10,11 ed interferone a (2 milioni U.I. se) al giorno 12.
I cicli vengono ripetuti ogni 28 giorni.
I risultati da noi ottenuti permettono di giudicare che il trattamento immunoterapico migliora sensibilmente il trattamento chemioterapico per quanto riguarda la valutazione sia di parametri immunologici che di parametri clinici (riduzioni di lesioni tumorali misurabili con ecografia e TAC addome, riduzione del CEA nei positivi, prolungamento dei tempi di sopravvivenza).
I risultati della nostra ricerca su modelli sperimentali animali ci inducono a ritenere altamente efficace anche un trattamento di immunoterapia da associare alla chemioterapia con ormoni timici ed interleukina.
In questo caso ? possibile utilizzare basse dosi di quest'ultima sostanza notoriamente molto attiva a dosi elevate nella stimolazione di cellule effettrici ad attivit? antitumorale, ma anche dotata di elevata tossicit? e quindi scarsamente utilizzabile. Il pretrattamento con ormone timico ci permette infatti di utilizzare nel topo dosi di interleukina 2 circa 100 volte minori (100 - 1000 U/Kg/h in infusione lenta) di quelle attualmente utilizzate, ottenendo la stessa stimolazione della popolazione di cellule ad attivit? citotossica.
Nella Tabella I sono riportati i dosaggi limite del chemioterapico e degli immunomodulanti somministrati unitamente alle rispettive vie di somministrazione
In conclusione ? risultato sperimentalmente dimostrato che l'impiego di immunomodulanti, specie in associazioni quali ormoni timici ed interferone od ormoni timici ed interleukina 2 successivamente all'impiego di un qualsiasi chemioterapico noto, esercita un forte quanto imprevedibile e non spiegabile effetto sull'attivit? del chemioterapico nella terapia dei tumori.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici per il trattamento di malattie tumorali 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui gli immunomodulanti sono scelti nel gruppo costituito da : ormoni timici e prostaglandine in combinazione con immunomodulanti scelti nel gruppo costituito da interferone ed interleukina 2 3. Uso secondo la rivendicazione 2 ove l'ormone timico ? la timosina al 4. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui i chemioterapici sono scelti nel gruppo costituito da : Ciclofosfamide, 5" Fluorouracile, Carmustina, Adriamicina, Decarbazina e Cisplatino 5- Uso secondo la rivendicazione 2 in cui gli immunomodulanti sono : ormoni timici ed interferone 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui gli immunomodulanti sono la timosina al e l'interferone 7. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui gli immunomodulanti sono : ormoni timici ed interleukina 2 6. Uso secondo la rivendicazione 7 in cui gli immunomodulanti sono la timosina al e 1'interleukina 2 9- Uso secondo la rivendicazione 2 in cui gli immunomodulanti sono prostaglandine ed interferone 10.Uso secondo la rivendicazione 2 in cui gli immunomodulanti sono prostaglandine ed interleukina 2 11.Uso secondo la rivendicazione 1 in cui il chemioterapico impiegato ? la Ciclofosfamide e gli immunomodulanti sono ormoni timici e interferone 12.Uso secondo la rivendicazione 11 in cui l'ormone timico ? la timosina al 13-Uso secondo la rivendicazione 1 in cui il chemioterapico impiegato ? la ciclofosfamide e gli immunomodulanti sono ormoni timici ed interleukina 2 14.Uso secondo la rivendicazione 13 in cui l?ormone timico impiegato ? la timosina al 15.Uso secondo la rivendicazione 1 in cui il chemioterapico impiegato ? la decarbazina e gli immunomodulanti sono ormoni timici ed interferone 16.Uso secondo la rivendicazione 15 in cui l'ormone timico ? la timosina al 17.Metodo terapeutico per il trattamento di malattie tumorali, in cui si somministra al paziente un chemioterapico in combinazione con immunomodulanti secondo tempi di somministrazione stabiliti 18.Metodo terapeutico per il trattamento d? malattie tumorali secondo la rivendicazione 17 in cui gli immunomodulanti sono scelti nel gruppo costituito da : ormoni timici, interferone in combinazione con immunomodulanti scelti nel gruppo di : interleukina 2 ed i chemioterapici sono scelti nel gruppo costituito da : Ciclofosfamide, 5-Fluorouracile, Carmustina, Adriamicina, Decarbazina e Cisplatino.
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