IT8922595A1 - Agente colinergico, in particolare glicil-p-ammino-piridina-anilide- monoacetato, per il trattamento degli stati di demenza senile. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "AGENTE COLINERGICO PER IL TRATTAMENTO DEGLI STATI DI DEMENZA SENILE"
RIASSUNTO
Si descrive una composizione ad uso farmaceutico (per via orale o parenterale) contenente glicil-p-aimiino-piridina-anilide-mcnoacetato da sola o insieme ad opportuni veicolanti, che presenta sorprendenti propriet? ariti aitinesiche ed anti Alzheimer.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto l'uso di glicil-p-amnino--piridina-anilide-monoacetato di formula I
per la preparazione di un medicamento, particolarmente utile nelle sindromi da affaticamento psichico e fisico, disturbi della memoria, deficienze senili, psicoinvoluzione,stati di esaurimento nervoso, e simili.
Il presente composto, di seguito indicato anche con la sigla MR-3066,? stato gi? descritto in Indian Journal of Chemistry 5/5241967 ed in El. Naggar et al. J.Sci.Res.1986 4 (2) (473/83 pag); in quest'ultimo lavoro vengono descritte le propriet? antibatteriche, disinfettanti ed antisettiche di varie anminoacilarrminopiridine ed araminoacilaimdnopirimidine.
si ? ora trovato che, il composto MR-3066 ? dotato di propriet? anticonvulsivanti, effetto sulla liberazione della acetiloolina a livello cerebrale (senza tuttavia presentare effetto Parkinscm-simile), effetto positivo sull'apprendimento e negli episodi di amnesia.
Il composto MR-3066 pu? pertanto essere vantaggiosamente utilizzato nella medicina neurologica per il trattamento di sintomi e sindromi per i quali non esistano al momento farmaci mirati,quale ad esempio, la sindrome di Alzheimer (o clemenza senile). In tale sindrome, la corteccia cerebrale del paziente viene abbondantemente danneggiata a causa di variazioni neuroistologiche (variazioni neurofibrillari, etc.), generalmente a carico dei lobi frontali o temporali, ccn conseguente deterioramento delle funzioni intellettuali; il quadro clinico iniziale si presenta con disordini psicogeni, ansiet? e depressione, seguiti da disorientamento, disordini della memoria, ridotta comprensione e capacit? di giudizio, fino ad arrivare ad una totale assenza del paziente.
Al momento non esiste terapia efficace per curare questa malattia, considerata irreversibile, ma dalle prove seguenti ? evidenziato il notevole contributo del composto se non a risolvere,quanto meno ad alleviare la sindrome.
VALUTAZIONI FARMACO-TOSSICOLOGICHE?
1) Tossicit? acuta ed attivit? convulsivante
Si valuta la tossicit? acuta e l'attivit? convulsivante del composto rispetto alla 4-anmino piridina.
a) La tossicit? per via orale di MR-3066 e di 4-anmino piridina ? stata valutata nel topo Swiss maschio. La DL , calcolata secondo il metodo di Litchfield dJ. T.,Wilcoxon F.(J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99; 1949),? risultata pari a 29 mg/kg e 12 mg/kg rispettivamente.
MR.3066 ? risultato quindi meno tossico della 4-aimdno piridina. b) L'attivit? convulsivante di MR-3066 e della 4-anmino piridina ? stata determinata in topi maschi dopo sonministrazione orale di 4-6 dosi dei due conposti, sciolti in acqua (10 ml/kg).
La dose che provoca convulsioni nel 50% degli animali (DC5Q), calcolata secondo Litchfield dJ. T., Wilcoxon F.(J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99; 1949)? risultata essere:
MR-3066 19 mg/kg os
4-anmino piridina 5 mg/kg os
2) Tossicit? per sonministrazione ripetuta.
MR-3066 ? stato scnniinistrato, per 30 giorni consecutivi, a ratti Sprague-Dawley maschi e femmine alla dose giornaliera di 6 mg/kg os.
Il trattamento non ha modificato il comportamento degli animali n? ha indotto alterazioni patologiche macroscopiche di organi e tessuti. Nel solo gruppo di ratti femmina ? stato possibile rilevare una modesta riduzione del consumo di cibo da cui pu? derivare un lieve rallentamento dell?incremento ponderale.
3) Effetto sulla liberazione di acetiloolina dalla corteccia cerebrale di ratto.
Gli esperimenti sono stati condotti su ratti Wistar maschi (250-300 g) utilizzando la tecnica delle coppette corticali descritta da Moroni F., et al (in:Measurement of Neurotransmitter Release "in vivo".Ed.by Marsden C.A., IBRO Handbook series. J.Wiley & Sons,Chichester,pag 63; 1984).Agli animali, anestetizzazti con uretano (1,2 mg/kg i.p.) e con temperatura corporea mantenuta a 37?C,? stato asportato dalla teca cranica un disco di osso nella zona della corteccia fronto-parietale; la dura madre ? stata aperta e sulla corteccia ? stato applicato un cilindro di Perspex (superficie di base 0,25 cm ) contenente 0,3 mi di Ringer addizionato di fisostigmina (0,3 nmol/1).Questa soluzione ? stata sostituita ogni 15 minuti; la quantit? di acetilcolina presente nei vari campioni rimossi ? stata determinata mediante saggio biologico.
In una prima prova MR-3066 ? stato somministrato i.p. alla dose di 5,6 mg/kg in 5 animali mai trattati (trattamento acuto),mentre in una seconda prova (trattamento cronico) la stessa dose ? stata iniettata a 3 ratti maschi provenienti dalla prova di tossicit? per somninistrazioni ripetute (vedi punto 2).
Risultati
I risultati del trattamento acuto (tabella n? 1) mostrano che MR-3066 provoca un marcato aumento della liberazione di acetilcolina; l'effetto massimo (+114,9%)? raggiunto dopo 45 minuti e decresce poi lentamente.A questa dose non si sono osservati tremori o scosse muscolari.
I risultati del trattamento cronico hanno evidenziato che,nei ratti trattati per 30 giorni consecutivi, la somministrazione ripetuta del composto in esame non determina tachifilassi, essendo l'aumento della liberazione di aceticolina al 30? giorno dello stesso ordine di grandezza rispetto a quello osservato al 1? giorno (animali non trattati precedentemente).
4) Effetto sull'apprendimento di topi nomali - Ritenzione della risposta di evitamento passivo.
E' stata seguita la metodica di Jarvik M.E.et al. (Psychol. Rep.
21, 221; 1967)utilizzando un'apparecchiatura simile a quella descritta da Lo Conte G.et al (Pharmac. Biochem.Behav. 17, 933; 1982), che consiste in un contenitore diviso in due scompart?,uno buio e l'altro illuninato, il pavimento ? sostituito da una griglia che,nella parte buia,pu? venire collegata ad un generatore di corrente a basso voltaggio procurando all'animale una scossa elettrica.
Tbpi maschi di circa 20 grammi sono stati posti nello scomparto illuminato e quando sono entrati nello scomparto buio qui attratti da motivi fisiologici (sonno)hanno ricevuto una scossa elettrica.
Dopo questa prima prova (prova di acquisizione)gli animali (20 per gruppo)seno stati trattati con un controllo o con MR-3066 (1-5 mg/kg i-p. ) .
La ritenzione della risposta ? stata verificata dopo 24 ore sottcponendo gli animali alla stessa prova e registrando il tempo di latenza di ognuno di essi ad entrare nello sconparto buio.
Risultati
La somministrazione di MR-3066 ha provocato un aumento, rispetto al controllo, del tarpo di latenza: 20,5% con 1 mg/kg e 36,1% con 5 mg/kg.
Il composto in esame ha perci? facilitato significativamente l'apprendimento degli animali normali.
5) Effetto sull'amnesia provocata da elettroshock nel topo.
Utilizzando l'apparecchiatura descritta precedentemente ? stata condotta una prova di acquisizione su gruppi di 20 topi maschi (23-26 g). Subito dopo, seguendo la metodica riportata da Porsolt R.D.et al. (Drug Dev. Res. 13, 57; 1988),? stata provocata amnesia mediante elettroshock (ECS). Immediatamente dopo l'applicazione dell'ECS gli animali seno stati trattati i.p. con un controllo, con il composto in esame, con fisostigmina o con Tacrina (THA),queste ultime due usate come sostanze di confronto.
La prova ? stata effettuta dopo 24 ore ponendo gli animali nello scarparto illuminato e registrando il tetpo di latenza di ognuno di essi ad entrare nello scomparto buio, dove ricevevano la punizione (scossa elettrica).
Risultati
I risultati nella tabella n. 2 mostrano che alla dose di 1 mg/kg MR-3066 ha significativamente prolungato il tetpo di latenza degli animali dato che l'effetto anti-amnesico del composto in esame risulta pi? potente di quello della tacrina (sostanza di confronto).
6) Effetto sulla amnesia da scopolamina in topi.
Gruppi di 20 topi maschi sono stati trattati con controllo, con MR-3066 o con fisostigmina. Dopo 10 minuti,? stata provocata amnesia iniettando in ogni animale 1 mg/kg s.c. di scopolamina, secondo la metodica riportata da Porsolt R.D.et al. (Drug Dev. Res. 13, 57; 1988).
Dopo altri 20 minuti seno stati sottoposti ad una prova di acquisizione utilizzando l'apparecchiatura e le modalit? sperimentali riportate al punto precedente.
La valutazione dello stato amnesico degli animali ? stata effettata dopo 24 ore registrando,per ognuno di essi, il tenpo di latenza ad entrare nello scomparto buio.
Risultati
Dai risultati riportati nella tabella n. 3 si pu? vedere che, anche in questo modello sperimentale, MR-3066 esercita un buon effetto anti-amnesico,altamente significativo gi? alla dose di 1 mg/kg.
Tabella n. 1
Effetto sulla liberazione di acetilcolina dalla corteccia cerebrale di ratto.MR-3066 ? stato somministrato al tempo 0. (trattamento acuto)
Tabella n. 2
Effetto sull'amnesia provocata da elettroshock nel topo.
Tabella n. 3
Effetto sull'amnesia provocata da scopolamina nel topo.
La presente invenzione si riferisce a tutti gli aspetti industrialmente connessi all'inpiego di MR-3066 come agente utile per il trattamento di patologie neurologiche e cerebrali.
Un aspetto essenziale dell?invenzione ? pertanto costituito da conposizioni farmaceutiche di MR-3066 presente da sola o in miscela con uno o pi? veicolanti farmaceuticamente accettabili, sotto forma di (compresse,confetti, granuli,composizioni iniettabili).
composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono preferibilmente soraninistrate a dosi varianti da 1 mg a 500 mg a seconda della patologia, sesso,ed et?.
Il seguente esempio di sintesi illustra ulteriormente l'invenzione. Esempio
5 g (23.9 moli) di carbobenzossi-glicina in soluzione di tetraidrofurano (150 mi) contenente 1,9 mi di piridina e 2,63 mi di N-metil-morfolina raffreddata a -15?C (bagno di ghiaocio/sale)e sotto agitazione,vengono trattati oon 3,12 mi (21,9 mnoli) di is?butil--cloroformiato.
Dopo 15 minuti si aggiungono 2,14 g di 4-armino piridina, e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo ripreso con acetato di etile ed acqua.
La fase organica viene lavata con soluzione di sodio bicarbonato 1 M (2 volte)e poi con acqua fino a neutralit?,ed anidrificata su sodio solfato anidro.
Dopo evaporazione del solvente il residuo viene cristallizzato da acetato di etile {caldo/freddo), filtrato, lavato con etere ed asciugato sotto vuoto. Si ottengono 4,2 g (66%).PF 113 - 116?C.
3,5 g di glicil-p-aimino-piridina-anilide sciolti in circa 100 mi di metanolo contenente il 10% di acido acetico,vengalo idrogenati per circa 3 h in presenza di palladio su carbone.
Si filtra il catalizzatore su celite ed il filtrato viene evaporato a secco. Il residuo semioleoso viene ripreso con etere etilico e lasciando a riposo,cristallizza.
Si filtra e si secca sotto vuoto.
Si ottengono 1,8 g (53%)P.F. 182 -184?C (dec.)
ANALISI ELEMENTARE
Claims (1)
- RIVENDICAZIONE Uso di glicil-p- ammino-piridina-anilide-monoacetato per la preparazione di medicamenti utili per la terapia di sindromi di demenza simile, turbe disorientative dell'et? avanzata, stati amnesici, esaurimento nervoso.
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