IT8922004A1 - Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents

Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDF

Info

Publication number
IT8922004A1
IT8922004A1 IT1989A22004A IT2200489A IT8922004A1 IT 8922004 A1 IT8922004 A1 IT 8922004A1 IT 1989A22004 A IT1989A22004 A IT 1989A22004A IT 2200489 A IT2200489 A IT 2200489A IT 8922004 A1 IT8922004 A1 IT 8922004A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
phenyl
amino
Prior art date
Application number
IT1989A22004A
Other languages
English (en)
Other versions
IT8922004A0 (it
IT1241674B (it
Inventor
Sergio Tognella
Valeria Livi
Original Assignee
Boehringer Biochemia Robin S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Biochemia Robin S P A filed Critical Boehringer Biochemia Robin S P A
Publication of IT8922004A0 publication Critical patent/IT8922004A0/it
Priority to IT22004A priority Critical patent/IT1241674B/it
Priority to AT90915106T priority patent/ATE137757T1/de
Priority to ZA908131A priority patent/ZA908131B/xx
Priority to HU9201215A priority patent/HUT61027A/hu
Priority to ES90915106T priority patent/ES2090143T3/es
Priority to EP90915106A priority patent/EP0593437B1/en
Priority to US07/847,067 priority patent/US5300671A/en
Priority to PCT/EP1990/001710 priority patent/WO1991005791A1/en
Priority to KR1019920700825A priority patent/KR927003610A/ko
Priority to JP2513900A priority patent/JPH05500949A/ja
Priority to CA002067191A priority patent/CA2067191A1/en
Priority to AU65108/90A priority patent/AU639495B2/en
Priority to DE69026964T priority patent/DE69026964T2/de
Publication of IT8922004A1 publication Critical patent/IT8922004A1/it
Priority to FI921562A priority patent/FI921562A/fi
Priority to NO92921406A priority patent/NO921406L/no
Application granted granted Critical
Publication of IT1241674B publication Critical patent/IT1241674B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

DESCRIZIONE DEL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad acidi difosfonici dotati di spiccata attivit? antitumorale, ad un processo per la loro preparazione e a carposizioni farmaceutiche che li contengono.
Acidi gem-difosfonici e loro sali seno noti ed impiegati nella terapia della osteoporosi e nel trattamento del riassorbimento osseo (vedi EP 96.931, EP 252.504, BE 896.453, BE 903.519, Ger. Off. DE 3.016.289,Ger. Off.3.540.150, DE-OS 2.534.391). Inoltre esteri di acidi difosfcnici sono descritti nel brevetto U.S.A. 3.906.062 con attivit? pesticida.Tuttavia per nessuno dei ccnposti sopra riportati ? descritta una attivit? antitumorale intrinseca.
DE 3425812 descrive derivati di acidi 1,1-difosfonici, caratterizzati da un residuo bis [(alogenoalchil)amino]fenile, come agenti utili per il trattamento di tumori ossei Al tropismo osseo caratteristico degli acidi difosfonici si aggiunge infatti l'attivit? citotossica tipica di molecole aventi funzionalit? dialchilanti.
Si ? ora trovato che derivati di acidi difosfonici caratterizzati da un legame fisiologicamente idrolizzatile che unisce il derivato difosfanico a un residuo dialchilante, sono dotati, rispetto ai composti sopra citati, di vantaggiose propriet? antitumorali e antimetastatiche, non prevedibili a priori sulla base della loro struttrura chimica e della loro supposta bioconversione nei componenti separati (derivato difosfonico e derivato alchilante).
La presente invenzione fornisce pertanto composti di formula (I)
dove:
e R2, che sono uguali o differenti tra loro, rappresentano idrogeno o C1-C4 alchile;
(A) ? idrogeno, alogeno (cloro,bromo o iodio), ?drossile, C1-C2 alchile lineare o ramificato;
(B) ? un legame covalente, un C1-C8 alchilene lineare o ramificato, oppure, unitamente all' atomo di azoto adiacente, un gruppo di formula he opzionalmente ? gem(l,l); 1,2; 1,3 o 1,4 disostituito; un aralchile o, m, o p sostituito di formula una catena alchilenica contenente almeno un etero atomo di formula essendo m l'intero 5 o 6; n e n1 un intero da 1 a 5,p zero o l'intero 1 ed X ? O, S,N-CH3 od il gruppo ureido (NH-CO-NH) ; ? idrogeno, C1-C9 alchile lineare o ramificato, C3-C6 cicloalchile, benzile, fenile, eppure p-metossibenzile;
(C) ? C1-C5-alchile lineare o ramificato, fenile,una catena aralchilica di formula
in cui n ? come sopra definito;
? scelto nel gruppo di idrogeno,C1-C4-alchile lineare o ramificato, oppure R4 rappresenta un gruppo
in cui ed R8, che sono uguali o differenti tra loro, sono idrogeno, C1-C6-alchile lineare o ramificato, fenile, benzile, para-metossibenzile, oppure uno di R7 ed R8 ? cerne sopra definito e l'altro ? un gruppo di formula:
in cui R9 ? idrogeno,C1-C4-alchile lineare o ramificato, fenile, benzile, para-metossifenile C1-C4-alcossile lineare o ramificato alogeno-C1-C4-alcossile: R5 ed R6 rappresentano alogenoetile (2-cloroetile , 2-bromoetile , 2-iodoetile) oppure R5 ed R6, presi insieme all'atomo di azoto a cui sono legati, rappresentano un residuo 1-aziridinile di formula
Sono da considerarsi parimenti compresi nell'ambito della presente invenzione i racemati, i diastereoisomeri e le forme otticamente pure dei composti di formula generale I.
Sono altres? compresi nella presente invenzione i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale I, ad esempio con basi inorganiche quali i sali di metalli alcalini (ad esempio sodio o potassio) o alcalino terrosi (ad esempio calcio o magnesio)o i sali di armonio; i sali con basi organiche quali metilanmina,etilanmina, propilammina, isopropilammina, butilammina, t-butilammina, dimetilammina, dietilammina , dietanolammina, trimetilammina ,trietilammina, piperidina, piridina, picolina, dicicloesilammina; i sali di addizione con acidi organici, quali ad esempio i sali: formiato , acetato, trifluoroacetato, maleato, fistiarato, tartrato, metansolfonato, benzensolfonato, toluensolfonato; i sali di addizione con acidi inorganici (quali ad esempio i sali: cloridrato, bromidrato, solfato, idrogeno solfato, fosfato) o con aminoacidi quali ad esempio aspartati, glutammati o sali di lisina o arginina.
Il termine C1-C4 alchile ccnprende metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile,t-butile o sec-propile ; particolarmente preferiti sono metile ed etile. Un grippo alchilico C1-C12 oltre ai significati sopra precisati per C1-C4 alchile, pu? essere n-pentile, n-esile, n-decile e simili; particolarmente preferiti sono metile ed etile. La catena alchilenica B ? preferibilmente con n compreso tra 2 e
con m compreso tra 2 e 5 oppure
una delle catene di formula
con n compreso tra 1 e 4.
R3 ? preferibilmente idrogeno o metile mentre (C) ? preferibilmente benzile o
Quando (C) ? benzile, R4 ? preferibilmente un gruppo di formula
in cui e R8 sono preferibilmente idrogeno eppure uno dei due ? R9-C0-con R9 uguale a idrogeno, terbutilossi, triclorcroetilossi o tricloroetilossi, formile acetile, benzilossicarbonile , etossicarbonile.
Quando (C) ? un residuo di formula R4 ? preferibilmente idrogeno.
R5 e R6 sono preferibilmente 2-cloroetile.
Il procedimento per la preparazione dei composti della presente invenzione di formula I, censiste nella reazione di un composto di formula (II)
dove R5 , R6 e (C) sono come precedentemente definiti e R'4 ? uguale a R4 o ? un gruppo convertibile in R4 per rimozione di gruppi protettivi eventualmente presenti, T ? idrossile od un gruppo attivante la funzione carbossilica
con un composto di formula (III)
dove R1, R2 R3, (A) e (B) sono come precedentemente definiti, a dare un corposto di formula (la)
dove R1, R2, R3, R?4, R5, R6, (C), (B) ed (A) sono come precedentemente definiti, il quale a sua volta pud essere trasformato in un composto di
formula (I) mediante note reazioni di rimozione selettiva di gruppi protettivi, alchilazione o acilazione di gruppi arm?nici e simili.
Quando nella reazione tra i composti di formula (II)ed i composti di formula (III) si usano i composti di formula (II) sotto forma di acidi carbossilici (T = OH), la reazione viene generalmente eseguita in presenza di un agente condensante quale ?,?-dicicloesilcarbodiimmide, N-cicloesil-N1-morfolinoetil-carbodiimmide, N-etil-N1-{3-dimetilamino)-propil-carbodiimmide ;N,N'-carbonil-bis-(imidazolo);ossicloruro di fosforo; tricloruro di fosforo; tionile cloruro; ossalil cloruro; etileloroformiato; isobutilcloroformiato; morfolinoetilisonitrile o simili. Esempi di gruppi attivanti la funzione carbossilica sono alogenuri acilici, anidridi simmetriche o miste (ad esempio con acido metansolfonico , acetico, isobutirrico, pivalico, tricloroacetico; ammidi attivate (ad esempio oon imidazolo, triazolo); azide; esteri attivati (ad esempio paranitrofenilestere, metossimetilestere, 2,4-dinitrofenilestere, pentaclorofenilestere, idrossisuccinimide estere, l-idrossi-2--(IH)-p?ridone-estere, 1-idrossibenzotriazoloestere) e simili. La reazione pu? essere condotta in presenza di ima base inorganica come un carbonato o bicarbonato alcalino, un idrossido alcalino o alcalino terroso o di una base organica quale triet?lamm?na, tributilammina, piridina, dimetilamino-piridina,N-alchilmorfolina,N,N-dialchil-anilina o simili.
La reazione pu? essere condotta ad una temperatura che varia da -40?C alla temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente impiegando un leggero eccesso molare di composto (II) rispetto al composto (III), in un solvente quale acqua, piridina o N,N-dimetilformarmide o miscele di questi.
La temperatura di reazione preferibilmente varia da -10?C alla temperatura ambiente e, in tal caso, il tempo di reazione varia da una a 48 ore, ma generalmente la reazione ? completa in un tempo che oscilla da 2 a 12 ore.
Alternativamente, le anidridi miste o cloruri acilici dei composti di formula IX possono essere fatti reagire con i sali interni dei composti di formula III in fase eterogenea in un solvente quale un estere come ad esempio formiati di metile o etile, acetati di etile, metile, isopropile; un solvente alogenato come diclorametano o cloroformio o un etere lineare o ciclico come diossano, tetraidrofurano, etere etilico, terbutilmetile etere e loro miscele. Le condizioni di temperatura e i tempi di reazione sono analoghi a quelli sopra descritti.
I composti di formula generale (il) sono composti noti, commercialmente disponibili e/o preparabili con metodi noti agli esperti nell'arte, quali ad esempio quelli descritti in:J. Med Chem 24, 1304, (1981);CA 51: 8066(d), (1957); BE 905,974; CA 104: 141897 (1986); J. Med.Chem._7, 468, (1964); J.Med. Chem. i>, 85, (1963);Cancer Chem. Rep. 50, 685, (1966);J. Med.Chem. 21, 16, (1977); J. Org. Chem. 26, 1554, (1961); J. Qrg.Chem. 26, 1674, (1961);CA. 64: 10267 g, (1966); J. Chem. Soc, 2994, (1960);Biochem. Pharmacol. 11, 847, (1962);Biochem Pharmacol. 12, 833, (1963); C.A. 73: 131293c, (1970); Biochem. Pharmacol.5, 192, (1960).
Anche i composti di formula generale (III) sono composti noti e/o preparabili con metodi noti.
Si veda, ad esempio, EP 96.931, EP 252.504, BE 903.519, DE 3.016.289,EP 224.751,DE 2.534.391,EP 197.478.
Se desiderato, i composti di formula generale (I) in cui R1 e R2 sono diversi da idrogeno, possono essere opzionalmente trasformati nei corrispondenti acidi gem-difosfonici per trattamento con un eccesso molare di trialchilsilil-cloruro, ioduro o bramuro in un solvente alogenato quale diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-tricloroetano o simili. Preferenzialmente si utilizza trimetilsililioduro.
Il tempo di reazione varia da pochi minuti a 72 ore, a temperature conprese tra 0?C e la temperatura di riflusso del solvente, secondo quanto riportato in J. Org.Chem: 28, 2975-78, (1963).
La rimozione di gruppi protettivi di funzioni amminiche secondarie o primarie eventualmente presenti nei composti di formula generale (I)pu? essere effettuata utilizzando tecniche ben note, in particolare quelle usate nelle sintesi peptidiche.
I composti dell'invenzione sono dotati di una spiccata attivit? citotossica nei confronti di cellule tumorali, com'? evidenziabile dalle sperimentazioni "in vitro? eseguite ad esempio secondo il metodo descritto da M.P. Hacker, Cancer Res. 45, 4748, (1985). Sono state determinate per i composti dell'invenzione ID0 (cio? concentrazioni di sostanze capaci di diminuire del 50% la crescita di cellule tumorali murine ed umane di tumori solidi e liquidi cresciute "in vitro") comprese fra 0,1 a 5 /ml del terreno di coltura. In queste condizioni sperimentali, i composti oggetto dell'invenzione: acido N-{[4-bis(2-cloroetil)amino]-fenil-(L)-alanil]}-5-amino-l-idrossipentan1 , 1-difosfonico bis-cloridrato ed acido N-{ [4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butirroil}-4-am?nobutan-l,1-difosfonico hanno ID50 rispettivamente di 0,1 ?/ml e di 0,5 ?/ml nei confronti della leucemia murina L1210.
I composti sono caratterizzati da una bassa tossicit? acuta e sono ben tollerati nell'animale.
In considerazione della loro bassa tossicit? e del buon livello di attivit? antitumorale, i composti dell'invenzione risultano dotati di un alto indice terapeutico. L?elevata solubilit? in acqua dei composti della presente invenzione facilita inoltre la preparazione delle forme farmaceutiche parenterali ed orali.
I composti di formula (I), quando somministrati ad uomini e ad animali portatori di tumori suscettibili di cure con agenti alchilanti, in dosi variabili da 1 mg a 1,2 g per metro quadro di superficie corporea, sono capaci di indurre la regressione delle suddette forme tumorali.
Il dosaggio efficace dei composti dell'invenzione pu? essere determinato da un clinico esperto con metodi convenzionali e noti. La correlazione tra i dosaggi usati ccn animali di varie speci e quelli umani (sulla base dei mg/m di superficie corporea) ? descritto da Freireich, E.J.,et al.,Quantitative Carparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse,Rat,Hamster,Dog,Monkey and Man.Cancer Chemother. Rep., 50, n. 4, 219-244,Maggio 1966.
Di solito, tuttavia, saranno somministrate al paziente dosi da 1 a 1200 rag/kg dei ccnposti dell'invenzione aon un regime di dosaggio che varier? in dipendenza di vari fattori che sono ben noti ai clinici esperti.
Si ammette che alcuni dei composti dell'invenzione possano avere tossicit? cosi elevata, o indice terapeutico cos? sfavorevole da non essere adatti ad una terapia antitumorale nei pazienti. Tuttavia, questi parametri possono essere rapidamente determinati attraverso saggi farmacologici convenzionali di "screening", come, per esempio, quelli con cellule leucemiche murine L-1210 impiantate nel topo. I complessi che risultassero tossici saranno naturalmente evitati.
I tumori nei pazienti che possono essere trattati con i composti della presente invenzione sono quei tumori che sono noti essere suscettibili alla terapia con agenti alchilanti.
In particolare, possono essere vantaggiosamente trattati il mieloma multiplo, l'osteosarcoma , metastasi ossee, carcinoma della mammella, dell'ovaio e dal testicolo.
I composti dell'invenzione possono essere inoltre vantaggiosamente impiegati nella terapia di altre neoplasie solide e liquide quali i linfomi e le leucemie sia umane che animali, secondo protocolli di trattamento facilmente determinabili dagli esperti del settore.
I composti dell'invenzione sono preferibilmente somministrati come soluzioni acquose sterili. Le soluzioni sono preferibilmente somministrate per via endovenosa o intraarteriale, sebbene altre forme di somministrazione possano essere indicate in casi particolari.
Le forme farmaceutiche utilizzabili per la somministrazione parenterale comprendono soluzioni acquose sterili o polveri sterili per la preparazione estemporanea di soluzioni, cos? come preparazioni oleose per somministrazione intramuscolare o intraperitoneale.
Altre forme farmaceutiche utili possono essere sciroppi o forme liquide simili, cos? come forme solide quali compresse, capsule o simili.
Gli esempi successivi servono a meglio illustrare l'invenzione e non ne costituiscono in alcun modo una limitazione.
ESEMPIO 1
a) Una soluzione di bis- (terz-butossi)-carbonato (450 mg) in tetraidrofurano (THF; 4 ml) viene rapidamente aggiunta ad una soluzione di 4-[bis-(2-cloroetil)amino)]-(L)-fenilalanina- (300 mg) in THF (10 ml) e NaCH IN (1 ml).
La miscela risultante viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore, mantenendo il pH intorno a 9 mediante ripetute aggiunte di NaCH IN. Il solvente viene quindi allontanato sotto vuoto ed il residuo ? ripartito tra acqua (3 ml)ed etere etilico (5 ml).
La fase organica viene scartata e quella acquosa viene acidificata con HC1 e ripetutamente estratta con etere etilico. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati (Na2SO4) e concentrati a secco sotto vuoto, per ottenere un residuo schiumoso bianco di N'-(terz--butossicarbonil)-4-bis [(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina (mg 290).
b)Ad una soluzione del composto cos? ottenuto (290 mg) in THF anidro (5 ml) vengono aggiunti sotto agitazione N-idrossisuccinimmide (173 mg) e morfolinoetilisonitrile (0.133 ml). La miscela viene agitata a temperatura ambiente per un'ora e quindi concentrata a secco sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con HC1 2N (5 ml) e ripetutamente estratto con etere etilico {3 x 5 ml). Le fasi organiche vengono riunite, lavate con NaHCO3 acquoso al 5%, con acqua (5 ml) ed anidrificate (Na2SO4). Il residuo oleoso, ottenuto dopo l'allontanamento del solvente sotto vuoto viene cristallizzato da una miscela di etere etilico - etere isapropilico per dare 260 mg di N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina idrossisuccinimmide estere (punto di fusione 140-143?C);
c) Una soluzione dell'estere cos? ottenuto (50 mg) in dimetilformammide (DMF, 2,5 mi) viene lentamente gocciolata in una soluzione di acido 5-amino-l-idrossipentan-l,1-difosfonico (17,8 mg) disciolti in una miscela di acqua (0,5 ml),NaCH IN (0,153 ml) e DMF (2 ml) . Durante il gocciolamento della soluzione dell'estere si aggiunge contemporaneamente dell?acqua (2,5 ml) alla miscela di reazione fino a completa soluzione dei reagenti.
Al termine dell'aggiunta, la soluzione, che risulta lievemente opalescente, viene centrifugata; il liquido sunatante viene raccolto e concentrato a pressione ridotta. Per diluizione del residuo con dimetilformammide (5 ml) si separa un precipitato che, raccolto per centrifugazione dopo lavaggio con acetato di etile, fornisce 35 mg di sale disodico dell'acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis-(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}?5-amino?1-idrossipentan-1,1-difosfonico, p.f. > 260?C.
ESEMPIO 2
Facendo reagire secondo la procedura descritta nell'esempio 1 il N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis{2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalaninaidrossisuccinimmide estere con gli opportuni acidi aminoalchil-l-idrossi-1,1-difosfonici vengono ottenuti i seguenti composti:
acido N-{N?-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-4-amino-l-idrossibutan-l,1-d?fosfonico , (sale disodico)
acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanill-3-amino-l-idrossipropan-l,1-difosfonico (sale disodico)
acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]?(L)-fenilalanil}-6-amino-l-idrossiesan-l,1-difosfonico(sale disodico),
acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino)]-(L)-fenilalanil}-4-amino-l-idrossipentan-l,1-difosfonico (sale disodico),
acido N-{N?-{terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino3-(L)-fenilalanil}-3-(2-aminociclopent-l-il)-1-idrossipropan-l,1-difosfonico (sale disodico).
acido N-{N'(terz-butossicarbonil)?4-[bis-(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-4-amino-4,4-pentametilen-l-idrossibutan-l,1-difosfonico (sale disodico).
acido N-metil-N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-5-amino-l-idrossipentan-l,1-difosfonico (sale disodico),
acido N-[N'-(terz-butossicarbonil )-4-[bis(2-cloroetil)ammino)]-(L)-fenilalanil}-4-amino-4,4-tetrametilen-l-idrossibutan-l,1-difosfonico (sale disodico)
ESEMPIO 3
Secondo la procedura descritta nell 'esempio 1 paragrafo (lb), per reazione dell'acido 4-[4-[bis-(2-cloroetil)amino]fenil]butirrico (300 mg)ccn N-idrossisuccinimmide (245 mg)e N-morfolinoetilisonitrile (0,18 ml) viene preparato 1?N-idrossisuccinimide estere dell'acido 4-[4-[bis (2-cloroetil)amino]fenil]butirrico (360 mg),p.f. 80-82?C.
In accordo con la procedura descritta nell'esempio 1; paragrafo lc, il precedente idrossisuccinimide estere (112 mg) viene fatto reagire con l'acido 5-amino-l-idrossipentan-l,l-difosfonico (50 mg) ottenendo il sale disodico dell'acido N-{4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butirroil}-5-amino-l-idrossipentan-l,l-difosfonico (80 mg),p.f. >260?C.
ESEMPIO
Una soluzione di sale disodico dell'acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)?4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-5-amino-l-idrossipentan-l,l-difosfonico (10 mg) in acqua (1 ml) viene acidificata a pH5 per aggiunta di una resina a scambio ionico (H+)-Dowex 50 x 8) (20-50 mesh). Dopo filtrazione dalla resina la soluzione, addizionata di acido cloridrico concentrato (0,4 ml),viene riscaldata a 45?C per un'ora e successivamente evaporata a secchezza. Il residuo solido viene sospeso in etere etilico e dopo centrifugazione della sospensione si ottiene il dicloridrato dell'acido N-{4-[bis-(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-5-amino-l-idrossipentan-l,l-difosfonico,p.f. >260?C.
ESEMPIO 5
Facendo reagire secondo la procedura descritta nell'esempio 4 il sale disodico degli acidi descritti nell'Esempio 2,vengono ottenuti i sali dicloridrati degli acidi:
ESEMIO 6
Una soluzione di 4-[bis-(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina (150 mg) in acido formico (1,82 mi) ed anidride acetica (0,64 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore. La miscela di reazione viene concentrata a pressione ridotta e ripartita tra acqua (3 ml)ed acetato di etile (2 x 50 ml).La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio e dopo allontanamento sotto vuoto del solvente fornisce 1'N-formil-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina (160 mg) come schiuma gialla.
Secondo la procedura descritta negli Esempi lb, lc questo composto (50 mg) viene convertito nel suo idrossisuccinimidoestere ed ? allora fatto reagire con l'acido 5-amino-l-idrossipentan-l,1-difosfonico (20,8 mg) ottenendo l'acido N'-{N-formil-4-[bis(2-cloroetilamino]?(L)-fenilalanil } -5-amino-l-idrossipentan-l , 1-difosfonico sale di sodico (32 mg) ;
ESEMPIO 7
Facendo reagire secondo la procedura descritta nell 'esempio le N-formil-4-bis[(2-cloroetil)amino]-(L)-fen?lalanina idrossisuccinimido estere ccn gli opportuni acidi aminoalchil-l-idrossi-l,l-difosfonici vengono ottenuti i seguenti composti:
- acido {N'-formil-4-(bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-4-amino-l-idrossibutan-1,1-difosfonico sale disodico;
- acido N-{N1-formil-[4-b?s(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-3-amino-l-idrossipropan-1,1-difosfonico sale disodico,
- acido N-{N'-formil-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-4-amino-1-idrossipentan-l,1-difosfonico sale disodico,
ESEMPIO 8
Una soluzione di N-idrossisuccinimide estere dell'acido 4-[4-[bis (2-cloroetil)amino]fenil]butirrico (73 mg) in dimetilformamide (1 ml) viene gocciolata a temperatura ambiente in una soluzione agitata di tetraetil estere dell'acido 4-aminobutan-l ,l-difosfonico (52 mg) in dimetilformamide/acqua 5/1 (0,6 ml).
Dopo 3 ore la miscela viene concentrata a pressione ridotta e ripartita tra una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% (5 ml) ed acetato di etile (5 ml).Dopo separazione della fase organica, la fase acquosa viene ulteriormente estratta con acetato di etile (2 x 5 ml) e scartata; gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su solfato di sodio e dopo allontanamento del solvente a pressione ridotta forniscalo l'acido N-[4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butirroil]-4-aminobutan-1,l-difosfonico tetraetilestere (90 mg) sotto forma di olio,
ESEMPIO 9
In atmosfera di azoto una soluzione di iodotrimetilsilano (92 ul) in dicloranetano anidro (1 ml) viene gocciolata a 0?C in una soluzione di tetraetilestere dell'acido N- { 4- [ 4- [bis ( 2-cloroetil ) amino ] -fenil 1-butirroil } -4-aminobutan-l , l-difosfonico (72 mg) in diclorcmetano anidro (1 ml) . La miscela viene agitata per due ore a 0?C, lasciata rinvenire a temperatura ambiente e successivamente viene trattata con metanolo (1 ml ) . Dopo 15 minuti il solvente viene allontanato a pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene sciolto in acqua (2 ml), trattato con sodio idrossido IN (1 ml) fino a pH basico ed estratto con acetato di etile (2 x 2 ml) . Gli estratti organici vengano scartati. La fase acquosa viene diluita ccn dimetilformammide, fino ad ottenere precipitazione di un solido bianco che viene isolato per centrifugazione a dare l'acido
ESEMPIO 10
Seguendo la procedura descritta nell'esempio 8,1'N-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetillamino]-(L)-fenilalanina-N-idrossisuccinimide estere (87,5 mg)viene fatto reagire con acido 4-aminobutan-l,l-difosfonico tetraetil estere (50 mg) ottenendo il tetraetil estere del-1'acido N-[N1-{terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]?(L)-fen?lalan?l}-4-aminobutan-l ,1-difosfonico (87 mg) sotto forma di olio.
S ?
ESMPIO 11
Una soluzione del tetraetilestere dell'acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}?4-aminobutan-1,1-difosfonico (59 mg) in acido cloridrico 10% (1 ml) viene scaldata a 45?C per un'ora e successivamente evaporata a secchezza a pressione ridotta. Il residuo viene sospeso in etere etilico (2 ml) ed isolato per centrifugazione per dare il tetraetilestere dell'acido N-{-[4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}-4-aminobutan-l,1-difosfonico tetraetilestere bis-cloridrato (45 mg),
ESEMPIO 12
In atmosfera di azoto e sotto agitazione una soluzione di iodiotrimetilsilano (134 ul) in diclorometano anidro (1 ml) viene gocciolata in una soluzione agitata di tetraetilestere dell'acido [N?{(N'-terz-butossicarbonil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-{L)-fenilalanil} -4-aminobutan-l,l-difosfonico (93 mg) in diclorometano anidro (1 ml), raffreddata a 0?C.
La miscela viene agitata per due ore lasciando rinvenire a temperatura ambiente e successivamente viene trattata con metanolo (1 ml). Dopo 15 minuti il solvente viene allontanato a pressione ridotta; il residuo viene sciolto in acqua, trattato con NaCH IN fino a pH basico ed estratto con acetato di etile (2 x 3 ml). Gli estratti organici vengono scartati. La fase acquosa viene diluita con dimetilformammide fino ad ottenere precipitazione di un solido che viene isolato per centrifugazione e lavato con acetato di etile.
Si ottengono 45 mg di acido N-{4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanil}?4-aminobutan-l,1-difosfonico sale disodico,
ESEMPIO 13
Seguendo le procedure descritte negli esempi 10 e 11 ed impieganti) come prodotti di partenza la N-(terz--butossicarbanil)-4-[bis(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina idrossisuccimide estere e gli opportuni acidi aminoalchil-l,1-difosfonici-tetraalchilestere,vengono preparati i seguenti composti:
ESEMPO 14
Seguendo le procedure descritte nell'Esempio la e lb 3-[bis(2-cloroetil)amino]-{L)-fenilalanina (J. Med. Chim./ <5, 85, (1963)) viene convertita in N,-(terz-butossicarbonil)-3-[bis-(2-cloroetil)amino]-(L)-fenilalanina idrossisuccinimide estere, che in accordo con la procedura descritta nell'esempio lc viene fatto reagire con l'acido 5-amino-l-idrossipentan-l,1-difosfonico per dare il sale disodico del-1'acido N-{N'-(terz-butossicarbonil)-3-[bis(2-cloroetil)amino)-(L)-fenilalanil } -5-amino-l-idrossipentan-l , 1-difosfonico .
Seguendo la procedura descritta nell' Esempio 4 questo composto viene successivamente trasformato nell'acido N- { 3- [bis ( 2-cloroetil ) amino ] - ( L ) -fenilalanil } -5-amino-l-idrossipentan-l , 1-difosfonico dicloridrato.
ESEMPIO 15
Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1 (paragrafi a,b), la N6,N6-bis (2-cloroetil)-(DL)-lisina (J. Med. Chem. 7_, 468, (1964)) viene trasformata in N ?(terz?butossicarbonil)-N6, N -bis (2-cloroetil)-(DL)-lisina idrossisuccinimide estere che in accordo con la procedura descritta nell'Esempio lc viene fatto reagire con l'acido 4-amino-l-idrossibutan-l,1-difosfonico per dare il sale disodico dell'acido N-[N2-(terz-butossicarbonil)-N6,N6-bis (2-cloroetil)-(DL)-lisinil]-4-amino-l-idrossibutan-l,1-difosfonico , che in accordo con la procedura descritta nell'Esempio 4 viene trasformato nell?acido N-[N6,?6-bis{2-cloroetil)-(DL)-lisinil]-4-amino-l-idrossibutan-l,1-difosfonico dicloridrato.
ESEMPIO 16
Seguendo la procedura descritta nell'Esempio lb, per reazione dell'acido 4-[2-ibis(2-cloroetil)amino]fenil]butirrico (J. Org. chem.
26, 1554, (1961)) con N-idrossisuccinimide ed N-morfolinoetilisonitrile viene preparato l'N-idrossisuccinimide estere dell'acido 4-[2-[bis(2--cloroetil)amino]fenil]butirrico. In accordo ccn la procedura descritta nell'Esempio 8 detto N-idrossisuccinimide estere viene fatto reagire ccn il tetraetilestere all'acido 4-aminobutan-l,1-difosfonico per dare il tetraetil estere dell'acido N-{4- [2-(bis(2-cloroetil)amino]fenil]-butirroil}-4-aminobutan-l,1-difosfonico,che in accordo con la procedura descritta nell'Esempio 9 viene fatto reagire con iodotrimetilsilano per dare il sale disodico dell'acido N-{4-[2-[bis(2- cloroetil)amino]-fenil]butirroil]-4-aminobutan-l,1-difosfonico.

Claims (12)

  1. RIVEDICAZIONE 1. Composti di formula (I)
    dove: e R2 che sono uguali o differenti tra loro, rappresentano idrogeno o C1-C4 alchile; (A) ? idrogeno, alogeno (cloro,bromo o iodio), idrossile, C1-C1 alchile lineare o ramificato; (B) ? un legame covalente, un C1-C8 alchilene lineare o ramificato, oppure, unitamente all'atono di azoto adiacente, un gruppo di formula che opzionalmente ? gem(l,l); 1,2; 1,3 o 1,4 disostituito;m un aralchile o, m, o p sostituito di formula una catena alchilenica contenente almeno un etero atomo di formula - essendo m l'intero 5 o 6; n e n un intero da 1 a 5, p zero o l'intero 1 ed X ? O, S, -N-CH3 od il gruppo ureido (NH-CO-NH); ? idrogeno, C1-C9 alchile lineare o ramificato, C3-C6 cicloalchile, benzile, fenile, eppure p-metossibenzile; (C) ? C1-C5-alchile lineare o ramificato, fenile, una catena aralchilica di formula
    in cui n ? come sopra definito; ? scelto nel gruppo di idrogeno,C1-C4-alchile lineare o ramificato, oppure R4 rappresenta un gruppo
    in cui ed R8, che sono uguali o differenti tra loro, sono idrogeno, C1-C6 -alchile lineare o ramificato, fenile, benzile, para-metossibenzile, oppure uno di ed R8 ? come sopra definito e l'altro ? un gruppo di formula:
    in cui R9 ? idrogeno, C1-C4-alchile lineare o ramificato, fenile, benzile, para-metossifenile, C1-C4-alcossile lineare o ramificato, alogeno C1-C4 alcossile ed R6 rappresentano alogenoetile (2-cloroetile, 2-bromoetile, 2-iodoetile) oppure R5 ed R6, presi insieme all'atomo di azoto a cui sono legati, rappresentano un residuo 1-aziridinile di formula
    loro isomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui A ? idrossi.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui A ? idrogeno.
  4. 4. Composti secondo una delle rivendicazioni 1-3, in cui e sono idrogeno.
  5. 5. Composti secondo una delle rivendicazioni 1-3, in cui e R2 sono C,1-C4 alchile.
  6. 6. Composti secondo una delle rivendicazioni 1-5, in cui B ? una catena alchilenica C2-C5 e R3 ? idrogeno.
  7. 7. Composti secondo una delle rivendicazioni 1-5 in cui B ? una catena di formula
  8. 8. Composti secondo una delle rivendicazioni 1-7, in cui (C) ? fenile o benzile e R5 e R6 sono 2-cloroetile.
  9. 9. Composti secondo la rivendicazione 8, in cui (C) ? benzile e R4 ? armino, t-butilossicarbonilamino , formilamino, acetilamino, benzilossicarbonilamino o etossicarbonilamino.
  10. 10.Composti secondo la rivendicazione 8, in cui (C) ? fenile e R4 ? idrogeno.
  11. 11. Un processo per la preparazione dei composti di formula I che consiste nella reazione di un composto di fannula generale (II)
    dove R5, R6 e (C) sono come precedentemente definiti e R'4 ? uguale a o ? un gruppo convertibile in per rimozione di gruppi protettivi eventualmente presenti, T ? idrossile od un gruppo attivante la funzione carbossilica con un composto di formula generale (III)
    dove R1, R2, R3, (A) e (B) sono come precedentemente definiti, a dare un composto di formula generale (la)
    dove R1, R2, R3, R'4, R5, R6, (C), (B) ed (A) sono come precedentemente definiti, il quale a sua volta pu? essere trasformato in un composto di formula generale (I) mediante note reazioni di rimozione selettiva di gruppi protettivi, alchilazione o acilazione di gruppi amminici e simili.
  12. 12 Composizioni farmaceutiche ad attivit? anti-tumorale contenenti come principio attivo un composto di formula I in miscela con un veicolo non tossico.
IT22004A 1989-10-12 1989-10-12 Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. IT1241674B (it)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22004A IT1241674B (it) 1989-10-12 1989-10-12 Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
KR1019920700825A KR927003610A (ko) 1989-10-12 1990-10-11 젬-디포스폰산, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA002067191A CA2067191A1 (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU9201215A HUT61027A (en) 1989-10-12 1990-10-11 Process for producing diphosphonic acids having antitumorous effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
ES90915106T ES2090143T3 (es) 1989-10-12 1990-10-11 Acidos gem-difosfonicos, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP90915106A EP0593437B1 (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US07/847,067 US5300671A (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids, and pharmaceutical compositions containing them
PCT/EP1990/001710 WO1991005791A1 (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AT90915106T ATE137757T1 (de) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2513900A JPH05500949A (ja) 1989-10-12 1990-10-11 ｇｅｍ―ジホスホン酸、その製造法、およびそれを含む医薬組成物
ZA908131A ZA908131B (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids,a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU65108/90A AU639495B2 (en) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE69026964T DE69026964T2 (de) 1989-10-12 1990-10-11 Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FI921562A FI921562A (fi) 1989-10-12 1992-04-08 Gem-difosfonsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutiska sammansaettningar som inne- haoller dem.
NO92921406A NO921406L (no) 1989-10-12 1992-04-09 Gem-difosfonsyrer, fremgangsmaate ved deres fremstilling og farmasoeytiske sammensetninger som inneholder dem

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22004A IT1241674B (it) 1989-10-12 1989-10-12 Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
IT8922004A0 IT8922004A0 (it) 1989-10-12
IT8922004A1 true IT8922004A1 (it) 1991-04-12
IT1241674B IT1241674B (it) 1994-01-27

Family

ID=11190055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT22004A IT1241674B (it) 1989-10-12 1989-10-12 Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5300671A (it)
EP (1) EP0593437B1 (it)
JP (1) JPH05500949A (it)
KR (1) KR927003610A (it)
AT (1) ATE137757T1 (it)
AU (1) AU639495B2 (it)
CA (1) CA2067191A1 (it)
DE (1) DE69026964T2 (it)
ES (1) ES2090143T3 (it)
FI (1) FI921562A (it)
HU (1) HUT61027A (it)
IT (1) IT1241674B (it)
WO (1) WO1991005791A1 (it)
ZA (1) ZA908131B (it)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0496520A1 (en) * 1991-01-22 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Novel bone acting agents
US5183815A (en) * 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
IT1246778B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1246777B (it) * 1991-04-12 1994-11-26 Boehringer Mannheim Italia Aminoacil derivati di acidi gem-difosfonici,un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1284070B1 (it) * 1996-06-26 1998-05-08 Boehringer Mannheim Italia Derivati di carbossi gem-difosfonati ad attivita' antitumorale, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che
IT1290444B1 (it) * 1997-03-27 1998-12-03 Boehringer Mannheim Italia Coniugati di bis-fosfonati con funzionalita' alchilanti aventi attivita' antitumorale
US6828312B2 (en) 1998-09-25 2004-12-07 Sunol Molecular Corporation Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
WO2006110655A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
CA2713105C (en) * 2008-01-25 2016-06-07 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
BR112012002551A2 (pt) 2009-08-03 2017-06-13 Chimerix Inc composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus
PL2534150T3 (pl) 2010-02-12 2017-09-29 Chimerix, Inc. Sposoby leczenia infekcji wirusowej
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3425812A1 (de) * 1984-07-13 1986-01-16 Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2067191A1 (en) 1991-04-13
FI921562A0 (fi) 1992-04-08
DE69026964T2 (de) 1996-10-24
DE69026964D1 (de) 1996-06-13
HUT61027A (en) 1992-11-30
IT8922004A0 (it) 1989-10-12
ES2090143T3 (es) 1996-10-16
US5300671A (en) 1994-04-05
HU9201215D0 (en) 1992-07-28
ZA908131B (en) 1991-07-31
ATE137757T1 (de) 1996-05-15
WO1991005791A1 (en) 1991-05-02
AU639495B2 (en) 1993-07-29
EP0593437B1 (en) 1996-05-08
EP0593437A1 (en) 1994-04-27
IT1241674B (it) 1994-01-27
JPH05500949A (ja) 1993-02-25
KR927003610A (ko) 1992-12-18
FI921562A (fi) 1992-04-08
AU6510890A (en) 1991-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IT8922004A1 (it) Acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US4666895A (en) Diphosphonic acid derivatives
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
JPH0345079B2 (it)
JPH04998B2 (it)
GB2118944A (en) Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
SK63493A3 (en) Novel bisphosphonic acids derivatives and process for its preparation
AU637508B2 (en) Bisphophonic acid derivatives, their production and use
EP1244679A1 (en) Purine derivatives
IE64074B1 (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
JPS5838294A (ja) ホスホンアミデ−ト化合物
EP0580642B1 (en) Aminoacyl derivatives of gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
RU2205833C2 (ru) Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция
JP4842254B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
EP0306879A2 (en) Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors
WO2003077928A1 (en) Peptide analogues and uses thereof
ITMI961290A1 (it) Derivati di carbossi gem-difosfonati ad attivita&#39; antitumorale, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che
JPH06506451A (ja) Ｇｅｍ−ジホスホン酸ニトロソカルバモイル誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
IL113246A (en) Bisphosphonates and pharmaceutical compositions containing them
JP2010511040A (ja) ２−｛［２−（置換アミノ）エチル］スルホニル｝エチルｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラキス（２−クロロエチル）ホスホロジアミデート
GB2139626A (en) Lactam containing compounds
PL150129B1 (en) Method of obtaining novel ocylopeptides
WO2009076473A1 (en) 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl n,n-bis(2- chloroethyl)phosphorodiamidates

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19971030