IT8224965A1

IT8224965A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti binifibrato e loro uso terapeutico

Info

Publication number: IT8224965A1
Application number: IT1982A24965A
Authority: IT
Original assignee: Soc Es De Especialidades Farmaco Terapeuticas S A
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1984-06-23
Also published as: DE3344891A1; IT8224965A0; JPS59118707A; DE3344891C2; JPH0340011B2; IT1155447B

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo :

"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CONTENENTI BINIFIBRATO E LORO USO TERAPEUTICO"

RIASSUNTO

Il 2-p-clorofenossi isobutirrato-1,3-dinicotinato di triidros sipropile , agente terapeutico ipolipidemizzante denominato anche Binifibrato, ? dotato di attivit? sulla microcircolazione e permette il trattamento terapeutico di affezioni del sistema vascolare in genere, cerebrale, cardiaco e periferico.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche, contenenti come principio attivo il 2-p-clorofenossi iso? butirrato-1,3-dinicotinato di triidrossipropile, utili per il trattamento di affezioni del sistema cardio-vascolare in senso lato. In particolare, le indicazioni terapeutiche per le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione comprendono: claudicatio intermittens (Morbo di Raynaud), dolori anginosi, ischemie transitorie, attacchi cerebrali, perdita della memoria e delle facolt? intellettuali dovuta ad insufficiente irrorazione cerebrale, debilitazione senile, insufficien za circolatoria renale, crampi notturni, sensazione di freddo, arteriopatie obliteranti, affezioni circolatorie in generale. Si ? infatti sorprendentemente trovato che il 2-p-clorofenossi isobutirrato-1 ,3-dinicotinato di triidrossipropile o Binifibrato di formula I

(I)

gi? descritto nel brevetto spagnolo n. 488.665 del 15 febbraio 1980 e in "Drugs of th? Future" 4 (9), 681, 1979 come agente ipolipemico ed antiaterosclerotico pi? attivo e meno tossico del clofibrato, ? dotato di favorevoli e del tutto inaspettate propriet? sulla microcircolazione.

In base a studi di microemoreologia nell'animale da esperimento e nell'uomo, si ? infatti potuto stabilire che il prodotto migliora sensibilmente la microcircolazione ematica e pertanto ? in grado di esercitare un'azione benefica sulle affezioni circolatorie.

Il 2-p-clorofenossi isobutirrato-1,3~dinicotirrato di triidrossi propine, in particolare, ? risultato in grado di modificare favorevolmente una serie di propriet? correlate con la deformabilit? eritrocitaria, il che comporta, da un punto di vista clinico, un miglioramento circolatorio, come ? stato possibile dimostrare con rilevamenti oscillometrici su pazienti affetti da claudicatio intermittens, crampi muscolari, sensazioni di freddo.

In seguito al trattamento con il composto I, si ? notata una remissione pressoch? totale della sintomatologia di tali pazien ti.

Un ulteriore vantaggio ottenibile dalla presente invenzione, il cui oggetto ? costituito da composizioni farmaceutiche di binifibrato dotate di nuove applicazioni terapeutiche, ? costituito dal fatto che, somministrando tali composizioni, ? anche possibile diminuire e controllare i principali fattori di rischio propri della quasi totalit? dei pazienti affetti da malattie vascolari, quali iperlipidemie e ipercolesterolemie. Impiegando pertanto come unico principio attivo il binifibrato di formula I secondo la presente invenzione, ? possibile effettua , re un trattamento farmacologico completo, sicuro ed efficace senza dover ricorrere a terapie di associazione.

Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione contengono generalmente da 100 a 1000 mg del composto 2-pclorofenossiisobutirrato-1,3-dinicotinato di triidrossipropile 0 l'equivalente di suoi opportuni sali (ad esempio cloridrato). Tali composizioni, contenenti un opportuno veicolo farmaceutico, possono essere'somministrate per via orale sotto forma di capsu le, compresse, sciroppi, bustine ad una dose di principio attivo compresa tra 1.8 g/die e 3.6 g/die in pi? riprese, normalmen te in dosi suddivise 3 volte al giorno.

Il composto I, come gi? descritto nel sopra menzionato brevetto spagnolo, pu? essere convenientemente preparato a partire dal 2-p-clorofenossiisobutirrato di 1,3-dialogeno-2-propile ed un sale alcalino dell'acido nicotinico in un opportuno solvente qua le dimetilsolfossido, dimetilformamide, tetraidrofurano etc. Il 2-p-clorofenilisobutirrato di 1',3'-dialogeno-isopropile, ? ottenuto per reazione tra 1,3-dialogeno-2-propanolo e acido p-clorofenossiisobutirrico, in un solvente inerte come benzene, toluene, xilene con opportuni catalizzatori e con appropriati sistemi di captazione dell'acqua di reazione.

I seguenti esempi non limitativi illustrano ulteriormente il metodo di preparazione e le composizioni farmaceutiche dell'invenzione.

ESEMPIO 1

a ) Preparazione di 2-p-clorofenossiisobutirrato di 1'

dicloro isopropile

In un pallone da 2 litri con ricadere e separatore

tipo Dean-Stark, si introducono 86 g (0.667 moli) dicloropropan-2-olo, 75,30 g (0.667 moli) di acido p-cloro fenossiisobutirrico, 1 litro di benzene e 5 g di acido ptoluen solfonico. Si riscalda a riflusso per 48 hr, separan do l'acqua formata durante la reazione. Si lava quindi la soluzione benzenica con una soluzione di Na^O^ e quindi con acqua. Si secca con solfato di sodio anidro e si evapora il solvente a pressione ridotta. Si ottengono 150 g (72% di resa) di un liquido viscoso cromatograficamente puro.

b) Preparazione di 2-p-clorofenossiisobutirrato 1,3-dinicotinato di triidrossipropile

In un pallone da 2 litri, provvisto di agitazione meccanica e di condensatore, si sciolgono 157 g (0.482 moli) di 2-p-cloro fenossiisobutirrato di 1',3'-dicloroisopropile in 950 mi di dimetilformamide e si sospendono 154 g (1.06 moli) di nicoti nato di sodio. Si riscalda a riflusso per 4 ore, sotto inten ?sa agitazione. Dopo raffreddamento, si filtra, si allontana il solvente a pressione ridotta e si estrae il residuo con acido cloridrico diluito (10%).

Si lava la soluzione acida con 2 x 50 cc di etere etilico e si alcalinizza a pH 8 con ammoniaca concentrata. Si estrae quindi con acetato di etile, si essicca su sodio solfato anidro e si evapora a pressione ridotta. Dopo cristallizzazione del residuo da alcol-etere isopropilico. Si ottengono 125 g (resa 52%) di un solido bianco giallognolo con p.f. a 100? C.

ESEMPIO 2

Forme farmaceutiche

a) Compresse

Con metodi convenzionali di tecnica farmaceutica si preparano com presse aventi la seguente composizione:

b) Bustine

Con metodi convenzionali di tecnica farmaceutica si preparano bustine aventi la seguente composizione :

Attivit? farmacologica

a) Attivit? microemoreologica

L'attivit? microemoreologica del binifibrato ? stata studiata in ratti e conigli secondo metodica di Teitel P. (Nouv. Rev. Frangaise Henat, 7, (2), 195-214- 1967) e Schmid-Schoenbein et al.,Hansludwing Blut, Band XXVI, 369-379, 1973).

I dati,riportati in Tabella I, dimostrano che il binifibrato aumenta in maniera statisticamente significativa la deformabilit? degli eritrociti

TABELLA I - Filtrabilit? o Deformabilit? eritrocitaria negli animali da esperimento

Farmacologia clinica e clinica

a) attivit? microemoreplogica

Utilizzando le stesse metodiche prima citate, si ? misurata a diversi tempi la deformabilit? eritrocitaria in pazienti trattati con binifibrato 1800 mg/die t.i.d.

Anche nell'uomo i risultati, riportati in Tabella II, depongono a favore di una elevata attivit? sulla deformabilit? degli eritrociti.

TABELLA II - Filtrabilit? o deformabilit? nell'uomo

b) Rilievi oscillometrici in pazienti affetti da claudicatio intermittens .

Il miglioramento della microcircolazione ottenibile secondo l'invenzione ? stato ulteriormente evidenziato con studi oscillometrici agli arti inferiori in pazienti affetti da ciaudicatio intermittens, trattati per 30 giorni con 1800 mg/die t.i.d. di bibifibrato. 5 pazienti su 6 hanno risposto ottimamente al trattamento con una completa remissione della sintomatologia e con un netto miglioramento dei parametri oscillometrici. Solo un paziente su 6 ha accusato una lieve diminuzione della sintomatologia. I risultati sono riportati nella seguente tabella III.

Il trattamento ? stato ottimamente tollerato e non si sono riscontrati effetti collaterali.

TABELLA III

Da quanto sopra esposto,appare evidente l'attivit? -terapeutica del binifibrato in una variet? di condizioni patologiche provocate da difficolt? nella circolazione.

Claims

RIVENDICAZIONI

1. - Composizioni farmaceutiche ad attivit? terapeuticadelle affezioni circolatorie e migliorante la microcircolazione ematica, caratterizzate dal fatto che contengono in qualit? di principio attivo il 2-p-clorofenossi isobutirrato-1,3-dinicotinato di triidrossipropile, o binifibrato, di formula I

(i)

2. - Composizioni secondo la rivendicazione ? atte alla somministrazione per via orale contenenti da 100 a 1000 mg di binifibrato ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.

3. - Composizioni secondo la rivendicazione 1 e 2 contenenti 600 mg di binifibrato o l'equivalente di suoi sali quali cloridrato.

4. - Composizioni secondo le rivendicazioni 1,2 e 3 sotto forma di capsule, compresse, confetti, bustine, soluzioni bevibili, sciroppi.

5- - Uso terapeutico delle composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 4 in condizioni patologiche causate da insufficiente circolazione cardiaca, cerebrale o periferica quali claudicatio intermittens, sensazioni di freddo, crampi, ischemie transitorie, dolori anginosi, perdita della memoria e delle facolt? intellettuali dovuta ad insufficiente irrorazione cerebrale, debilitazione senile, insufficienza'circolatoria renale, attacchi cerebrali, condizioni aterosclerotiche.