IT8224392A1 - Nuovi derivati del 4-idrossi-3- [n-(2-piridil)carbossamide] -2-metil-2h-1,2-benzotiazina-1,1-diossido - Google Patents

Description

D E S C R I Z I O N E

R I A S S U N T O

Nuovi derivati del 4-idrossi-3- ^N-(2-piridi1)carbossamide"^j-2-met?1-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido, ottenuti per esterificazione del 4-idrossi, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili, grazie alla loro attivit? analgesica, antiinfiammatoria, antipiretica, antiartritica ed antiaggregante piastrinica, associata a biodisponibilit?, emivita e solubilit? superiori rispetto al composto di partenza, sono particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche

D E S C R I Z I O N E

Formano oggetto della presente invenzione nuovi derivati del 4-idrossi-3- ? N-{2-piridi1)carbossamide ^J-2-meti1-2H-1 ,2-benzotiazina-1,1-diossido, da qui in poi denominato per brevit? piroxicam, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.

Pi? particolarmente, formano oggetto della presente invenzione i nuovi composti caratterizzati dal fatto che sono i composti aventi formula (I)

0

V / ??

(I)

CONH

OR

in cui R rappresenta un gruppo dimetilaminoacetile, dimetilamino-n-propion ile, dimetilamino-n-butirrile, dietilaminoacet ile, dietilamino-n-propionile, dietilaminon-butirrile, fosfonoossia.cetile, f osf ono oss i-n-pro pionile, fosfono- -ossi-n-butirrile 2-(fosfonooss i) benzoile o 2-{sulfoossi)benzoi1e, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.

La tabella riassuntiva seguente riporta per ogni significato di R la corrispondente formula di struttura nonch? la sigla per semplicit? assegnata al corrispondente composto avente formula (I).'

Tabella riassuntiva

Formula di struttura del Sigla asse-Gruppo rappreseci

gruppo rappresentato da gnata al cor R tato da R rispondente composto di formula (I)

n=1 .dimetilamino a- PrS/0001 3\

cetile

- N-(CH ) -CO-CH - dimet ilamino- PrS/0002

IIII1i ?I1i--- n-propionile

MICMIiJIviIICIIII(\eOcoC

lII

.IIiIICIICCCc? dimetilamino- PrS/0003 ?-butirr ile

1=3

nII-?1 dietilaminoa PrS/0004

J

cetile

N-(CH ) -CO dietilamino-n- PrS/0005 ? sS 2 n

?2H5 propioni le

dietilamino-n- PrS/0006 butirrile

(OH ) -PO?0?(CH?) -CO- n= 1 fosfonoossiace PrS/0007 2 2 n

ti le

fosfono-^ -ossi- PrS/0008 n-propionile

n=3 fosfono- "?-ossi- PrS/0009 n-but irrile

n=1 sulfoossiace- PrS/0010 0

tile

II

H-O-S-O- (CH? ) -CO- sulfo-yS -ossi- PrS/0011 Il 2 n n-propionile

0

sulf o-'i -ossi- PrS/0012 n-butirrile

co- 2-(fosfonoossi)ben- PrS/0013 0P0(0H)2 zoile

l \

(segue Tabella riassuntiva)

co _ 2-{sulfoossi) PrS/0014 A" ?"S?3H benzoile

Sono sali farmaceuticamente accettabili i sali che i composti aventi formula (I), in cui R contiene un azoto amminico, formano con acidi organici ed inorganici farmaceuticamente accettabili, quali ad esempio l'acido cloridrico, bromidrico, iodidrico, solforico, fosforico, acetico, citrico, succinico, maleico, benzoico, tartarico, ascorbico, malico, fumarico, mandelico e lattobionico; ancora, sono sali farmaceuticamente accettabili i sali

che i composti aventi formula (I), in cui R contiene un gruppo acido, formano con cationi farmaceuticamente accettabili quali ad esempio i cationi di sodio, potassio, calcio, magnesio, alluminio ed ammonio, i cationi di

basi organiche non tossiche, quali le trialchilamine,

la procaina, la dibenzilamirra, la betaina, la colina,

la carnitina, la N,N-dibenziletilendlamina, la glucamina, la N-metilgluc.amina, la esametilentetramina ed i cationi di aminoacidi quali l'arginina, la lisina, l'ornitina e la prolina ed i cationi di aminoalcoli quale

il 2-amino-1-butanolo. ,

I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione posseggono attivit? antiinfiammatoria, antiartritica, analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con diluenti, veicolanti, solventi c/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.

Forma infine oggetto della presente invenzione il procedimento di preparazione dei composti aventi formula (I) e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il piroxicam, avente formula (III)

II)

CONH

con un composto avente formula (II)

R *X ?(? I),

in cui X rappresenta CI o OH ed R* rappresenta un gruppo nn

CI PO-O-(ChL) -CO

O-POCl

con n che va d? 1 a 3, o uno qualsiasi dei gruppi rappresentati da R, se necessario si idrolizza, e, opzionalmente, si salifica il composto avente formula (I) ottenuto.

r

Il piroxicam ? un composto noto, dotato di attivit? anti infiammatoria, antiartritica, antipiretica, analgesica ed antiaggregante piastrinica; esso per?, per la sua scarsa solubilit?, ? difficilmente utilizzabile per la preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via iniettabile.

E' stato ora sorprendentemente trovato che i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, segnatamente quelli sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili, grazie alla migliorata solubilit?, possono essere utilizzati nelle composizioni farmaceutiche somministrabili per via iniettabile, pur conservando lo stesso spettro di attivit? del piroxicam.

Inoltre, i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione forniscono, quando somministrati per via orale, livelli ematici superiori rispetto a equivalenti quantit? di piroxicam somministrate per la medesima via.

; Le caratteristiche farmacologiche e tossicologiche dei nuovi composti che costituiscono oggetto della presente invenzione sono state studiate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, alle attivit? antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica ed antiaggregante piastrinica, nonch? agli aspetti farmacocin?tici ed all?azione gastrolesiva.

La tossicit? acuta dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata studiata nel topo di ceppo Swiss e nei ratti di ceppo Sprague-Dawley, adulti maschi e femmine, per via orale (os) e per via intraperitoneale (i.p.). I valori della DL espressi in mg/Kg sono stati calcolati al settimo giorno del trattamento col metodo dell'analisi probitale e sono riportati nella Tabella N. 1.

Tabella N: 1 - Tossicit? acuta

Composto ?DL50 (mg/Kg)

saggiato

Topo (os) Topo (i.p .) Ratto (os) Ratto {i.p.)

?^rS/OdOI 400 230 410 200 PrS/0002 410 235 420 205 PrS/0003 420 240 425 210 PrS/0004 430 250 430 215 PrS/0005 .435 260 435 220 PrS/0006 445 265 440 230 PrS/0007 400 235 ?415 200 PrS/0008 415 240 420 205 PrS/0009 425 245 425 210 PrS/0010 388 220 390 190 PrS/001 1 395 230 400 195 PrS/001 2 405 235 405 200 PrS/001 3 440 255 450 225 PrS/001 4 430 250 445 220

Per valutare l'attivit? anti infiammator ia ? stato impiegato il test dell'edema provocato nella zampa del

ratto dall'iniezione' intrap lantare di mi 0,1 di una

sospensione di carragenina. I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione ,in confronto

con l?acido acetil salicilico hanno dimostrato una

attivit? antiedemigena circa 50 volte ??

dell'acido acetil salicilico.

L?attivit? analgesica dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata valutata sui t?pi albini femmine di ceppo Swiss utilizzando il "Writhing test" da J -fenilchinone. Essa ? risultata superiore di circa 60 volte rispetto a quella dell'acido acetilsalicilico.

L'attivit? antipiretica ? stata saggiata su 20 conigli albini maschi del ceppo New Zealand con dosi di 2,6 e 5,2 mg/Kgi Le prove dimostrano che i nuovi composti

che formano oggetto della presente invenzione esercitano un'azione antipiretica pronta e duratura.

Per la valutazione dell'attivit? antiaggregante piastrinica sono state eseguite prove in vitro- L'aggregazione piastrinica ? stata valutata col metodo fotometrico di Born (Nature 194, 927,? 1962) modificato

da Mills e Roberts (Nature 213, 35,? 1967) rispetto

a concentrazioni molari variabili degli antagonisti

(ADP e trombina).

Si ? utilizzato per confronto l'acido acetil salicilico (ASA).? I risultati ottenuti sono riportati nelle Tabelle N. 2 e 3.

Tabella N. 2

Valutazione dell?attivit? ant iaggregante piastrinica

"in vitro".

Aggregazione indotta da ADP .

Composto Var . % E.S. dell'aggregazione indotta da ADP saggiato -4

10 M 10 3M 10 2M

ASA 7.15 1 ,20 10,30 1 , 36 16,10 1 ,21 PrS/0001 6.10 1 ,35 11.40 1 , 55 18,50 1 ,35 PrS/0002 8,00 1,30 ?1.30 1 , 50 18,40 1 ,'31 PrS/0003 8,05 ? 1 ,32 '11,35 1 , 50 18,40 1 PnS/0004 8.15 1 ,35 ?11 ,40 1 , 40 18,40 1 ,36 PrS/0005 8.05 1 ,35 ?11 ,20 1 , 35 18,45 1 ,35 PrS/0006 8.06 1 ,32 111 ,25 1 , 35 18,50 1 , 35 PrS/0007 8.07 1 ,32 ?11 ,50 1 , 30 18,30 1 ,32 PrS/0008 8.10 1 ,35 ?11 ,40 1 , 35 18,30 1 , 3C PrS/0009 8,10 1 ,30 ?1.40 1 , 35 18,30 1 ,3C PrS/001 0 8,10 1 ,35 ?11 ,50 1 , 30 18,28 1 ,3C PrS/001 1 8,05 1 ,36 ?11 ,40 1 , 35 18,32 1 ,30 PrS/001 2 8,05 1 ,20 ?11 ,45 1 , 30 18.15 1 ,25 PrS/001 3 7,35 1 ,20 10,-41 1 , 30 17,20 1 ,25 PrS/001 4 7,40 1 ,20 10.40 1 , 30 17.15 1 Tabella N. 3

Valutazione dell'attivit? ant iaggregante piastrinica

"in vitro" .

Aggregazione indotta da trombina.

V-' Var. % E.S. de11'aggregaz ione indotta da trombina Composto

-4 -3

saggiato 10 M 10 M 10 2M

ASA - 36,70 3,5 - 45,0 3,7 32 ,50 3, 9 PrS/0001 -.37,95 3,7 - 47,10+ 4,1 33,30 3, 9 PrS/0002 - 38,0 _+ 3,8 - 47,20+ 4,1 33.40 3, 9 PrS/OOO 3 - 38,1 3,8 - 47,3 4,1 33.41 3, 9 PrS/0004 - 38,2 3,8 - 37,3 4,1 33,4 3 , 9 PrS/00O5 - 36 ,8 3,5 - 47,1 3,5 33.4 3, 9 PrS/0006 - 38,9 3,5 - 47,2 3,5 33,3 2 , 9 PrS/0007 - 37,9 3,5 - 46 3,5 33 ,2 3 , 9 PrS/0008 - 37,8 3,5 - 46,1 3.5 33,1 3, 9 PrS/0009 - 37,9 3,6 - 46,2 3.6 37.5 3 , 9 PrS/001 O - 37,1 3,7 - 46,3 3.7 33.6 3 , 9 PrS/001 1 - 37,2 3,7 - 47,2 3.6 33,6 3, 6 PrS/001 2 - 37,9 3,5 - 47,2 3.7 33 .6 3 , 6 PrS/001 3 - 36,8 3,5 - 45,3 3,7 32.7 3, 6 PrS/001 4 - 36,5 3,3 - 45,2 3,7 32 .8 3 , 6

Prove effettuate su ratti albini maschi di ceppo Sprague

Dawley con dosi orali di 13 mg/Kg rispetto a 200 mg/Kg di acido acetilsalicilico per valutare l'azione gastrolesiva dimostrano che i nuovi composti hanno attivit? ulcerogena quasi nulla.

i L? studio farmacocinetico ? stato effettuato su due serie di 10 cani Beagle del peso di Kg 11: una serie trattata con dosi di 6 mg/Kg di piroxicam (prova di confronto) e l'altra serie di 10 cani con dosi dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione equivalenti a 6 mg/Kg di piroxicam.

I livelli plasmatici dimostrano che dopo 2 ore si ha' col piroxicam il massimo livello, pari a 3 mcg per mi; con i nuovi composti, alla stessa ora, si hanno livelli plasmatici pi? alti, e precisamente di 3,3 e 3,6 mcg per mi (titolo espresso in piroxicam).

Dopo 8 ore il piroxicam scende a livelli plasmatici di 1 mcg per mi mentre per i nuovi composti i livelli plasmatici si protraggono fino alla 10" ora con 2,0 ? 2,2 mcg per mi.

, L'escrezione urinaria ? risultata per il piroxicam di 600 mcg nella prima giornata, di 900 mcg nella seconda e di 730 mcg nella terza.

Per i nuovi composti l'escrezione urinaria ? risultata rispettivamente di 450 ? 550 mcg nella prima giornata, di 700 ? 800 mcg nella seconda giornata e di 650 ? 680 mcg nella terza; L'esperienza dimostra che i nuovi prodotti hanno, rispetto al piroxicam, una emivita superiore che ne latenzia l'azione.

Tutte le caratteristiche e le propriet? sopradescritte r?ndono i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche.

Formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (1), o loro sali farmaceuticamente accettabili, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.

Dette composizioni possono essere formulate in modo da essere somministrabili per via orale, rettale, topica ed iniettabile. Esse possono essere, ad esempio, capsule, confetti, compresse, supposte, polveri, anche in bustine monodose, sciroppi, sospensioni e soluzioni, s?a pronte ch? estemporanee, e possono ad esempio contenere 5 mg,? 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg di principio attivo per unit? posologica. 11 principio attivo pu? essere vantaggiosamente somministrato in quantit? variabile da 0,3?a 3 mg/Kg al giorno, prie feribilmente da 0,2 a 2,5 mg/Kg al giorno, sia in dose unica, sia in dosi scaglionate, ad esempio 2 3 volte al giorno.

Tutte le composizioni farmaceutiche sopradescritte possono essere preparate utilizzando le metodologie ben ? *

note nell'arte ed eventualmente impiegando veicolanti, solventi, diluenti ed eccipienti ben noti nell'arte; ampiamente esauriente a questo proposito ? il testo "Tecnologia Farmaceutica" di S. Casadio, Ed. Cisalpino Goliardica - Milano.

I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione possono essere preparati, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire il piroxicam (III) con un composto R'X (II) in cui X rappresenta CI o OH ed R' rappresenta un gruppo

CO o C1^0PO(CH^)^CO, con n che va da 0P0C1

2

1 a 3, o uno qualsiasi dei gruppi rappresentati da R, idrolizzando se necessario, e, opzionalmente, salificando il composto ottenuto. ?

Quando X ? OH, R' rappresenta uno dei gruppi rappresentati da R e la reazione ? condotta in presenza di * ossicloruro di fosforo.

Quando X ? CI ed R' ha lo stesso significato di R, la reazione ? condotta in solvente acquoso alcalino o in solvente organico in presenza di un accettore di acidit?; detto solvente organico pu? vantaggiosamente essere 1'acetonitrile, la N,N-dimetilformamide, il benzene o un solvente clorurato e detto accettore di acidit? pu? vantaggiosamente essere la piridina; utilmente la reazione ? direttamente condotta in piridina: in assenza de11'accettore di acidit? si ottiene direttamente il cloridrato.

Quando X ? CI ed R' ? un gruppo

OPOCl

CI OPO(CH ) CO, con n che va da 1 a 3, la reazione ? 2 2 n

condotta in cloroformio in presenza di un accettore di acidit?, utilmente piridina, e 1*intermedio che si ottiene viene idrolizzato in acqua.

Il composto di formula (I) ottenuto pu? essere salificato con le metodologie ben note al tecnico dell?arte, ad esempio mediante aggiunta dell'acido o della base opportuni .

I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione possono essere purificati e recuperati utilizzando le metodologie usuali e ben note al tecnico dell'arte, quali ad esempio la cromatografia o la cristallizzazione da opportuno solvente.

I composti aventi formula R'X, in cui X ? CI ed R' ? Cl^OPO(CH^ )^CO, con n che'va da 1 a 3, o

OPOC1 possono essere ottenuti, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, con un procedimento caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido salicilico ovvero l?acido di formula HO-(CH^)^COOH, in cui n ? come sopra definito, con PCI in cloroformio. , 5

Il prodotto ottenuto viene usato tal quale, senza ulteriori purificazioni; la reazione ? vantaggiosamente condotta a 50?C. I composti aventi formula R'X, in cui X ? CI ed R' rappresenta i gruppi (HO)_OPO(CH?) CO 2 2 n e H0S0?0(CH?) CO in cui n ? come sopra definito, possono essere ottenuti, ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, con un procedimento caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido HOCCH ) COOH,

2 n in cui n ? come sopra definito, con ossicloruro di fosforo o acido clorosolforico in piridina anidra per ottenere un prodotto che, fatto reagire con PCI in 5 un solvente clorurato, d? i composti R'X in cui X ? CI ed R* ? (HO ^OPOiCH^)pCO oppure HOO^ O(CH2)nCO, in cui n ? come sopra definito.

Gli Esempi seguenti illustrano alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.

ESEMPIO N. 1 - 4-(dimetilaminoacetilossi)-3- Q\l?(2? piridil)carbossamide -2-meti1-2H-?l

1 , 2-benzotiaz ina-1 , 1 -diossido dori.

drato (PrS/0001.HC1).

3,30 g di piroxicam vengono sciolti in 50 mi di acetonitrile; sotto agitazione, lentamente, si aggiungono 1,215 g di dimetilaminoaceti1 cloruro sciolto in 10 mi ??

di acetonitrile.

Si mantiene la temperatura a 25?C, si agita per un'ora. Il precipitato cristallino che si forma si filtra, si lava con acetonitrile e si asciuga in stufa. Si cristallizza da etanolo. Si ottengono 3,8 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N S CI - Calcolato 50,38% 4,87% 12,37% 7,078% 7,827% - Trovato 50,4% 4,7% 12,35% 7,05% 7,81% P.M. 452,92

ESEMPIO N, 2 - 4-(dimetilamino-n-propionilossi)-3-^N-(2-piridil)carbossamide<">J-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0002).

3,30 g di piroxicam vengono sciolti in 300 mi di soluzione acquosa alcalina (30 mi di soluzione di NaOH al 10% diluiti a 300 mi). A questa soluzione, mantenendo la temperatura a circa 5?C, si aggiungono lentamente 1,40 g di dimetilamino-n-propionileloruro, sotto agitazione vigorosa e sotto controllo piaccametrico della soluzione (il pH deve essere compreso fra 8,0 e ? 12,0). Alla fine dell?aggiunta si ottiene un precipitato color giallo limone che viene filtrato e purificato per cristallizzazione con etanolo. Si ottengono 3,7 g del prodotto desiderato.

i Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

? ^

Analisi elementare C H N S - Calcolato 55,80% 5,149% 13,015% 7,447% - Trovato 55,9% 5,2% ? 13,O1% 7,44% P.M. 430,49

ESEMPIO N. 3 - 4-{dimeti1amino-n-butirrilossi)-3-?N-(2-piridi1)carbossamide J -2-metil-2H-1,2-benzotiaz ina-1,1-diossido (PrS/ '.0003).

3,30 g di piroxicam vengono sciolti in 50 mi di piridina; si raffredda a 0?C e si aggiungono lentamente ? 1,62 g di dimetilamino-n-butirril cloruro. Si mantiene la temperatura a zero gradi per 20 minuti; con l'aiuto del vuoto si elimina la piridina ed il residuo si cristallizza due volte da etanolo : acetone (1 :5).

Si ottengono 3,9 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare . C H N S

- Calcolato 56,74% 5,442%? 12,604% 7,121% Trovaio 56,8% ' 5,5% 12,58% 7,1% P.M. 444,51

ESEMPIO N . 4 4-(dietilaminoacetilossi)-3 N- (2

piridillcarbossamidej 2-meti1-2H

1 , 2-benzot iaz ina-1 , 1 -d ioss ido dor idrato (PrS/0004. HC1).

Si opera come descritto nell?Esempio N. 1, ma utilizzando 1,46 g di dietilaminoacetil cloruro in luogo del dimetilamino acetil cloruro.

Si ottengono 4,25 g del prodotto desiderato* Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N S CI - Calcolato 52,44% 5,239% 11,649% 6,66% 7,377% - Trovato 52,5% 5,24% '11,65% 6,6% 7,31% P.M. 480,97

ESEMPIO N. 5 - 4-{dietilamino-n-propionilossi)-3- N-(2-piridil)carbossamide -2-metil-2H-1 , 2-ben zo t iaz ina-1 , 1 -d ioss ido ( PrS/0005 ) . Si opera come descritto nell'Esempio N. 2, ma utilizzando 1,84 g di dietilamino-n-propionil cloruro in luogo del dimetilamino-n-propioni1 cloruro. Si ottengono

4,15 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N S

- Calcolato 57,26% 5,71% ? 12,219% 6,99% - Trovato 57,3% 5,75% 12,2% 6,95% P .M . 458 , 54

ESEMPIO N? 6 - 4-(dietilamino-n-butirrilossi)-3- ? N-(2-piridil)carbossamide J -2-metil-2H-<? >1,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0006). Si opera come descritto nell?Esempio N. 3, ma utilizzando 2,04 g di dietilamino-n-butirrilcloruro in luogo del dimetilamino-n-butirril cloruro.

Si ottengono 4,35 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N S Calcolato 59,24% 6,214% 11,814% 6,588% Trovato 59,6% 6,3% 11,48% 6,5% P.M. 472,59

ESEMPIO N. 7 - Fosfonoossiaceti1 cloruro.

3 mi di fosforoossicloruro vengono addizionati cautamente a 18 mi di piridina preraffreddata a -20?C* La miscela viene agitata per 15 minuti. Alla soluzione, mantenuta a -20?C, si aggiungono lentamente sotto agitazione 0,6 g di acido glicolico sciolti in 5 mi di piridina. Si agita per 15 minuti a -2Q?Ci La miscela viene versata, sotto ampia agitazione, in 30 mi di acqua ghiacciata contenente sciolti 7,74 g di NaOH.

, La temperatura sale a 50?C. Si raffredda e si estrae la piridina con cloroformio. Lo strato acquoso si separa e si porta a pH 2 con acido cloridrico. Si evapora l'acqua con l'aiuto del vuoto. Il residuo si riprende con alcool assoluto e si evapora l'alcool fino ad eliminazione dell'acqua; il residuo si riprende con alcool assoluto. Si filtra e si porta a s;eccq il residuo (circa 1,2 g) si scioglie in,30 mi di cloroformio, si aggiungono 1,4 g di fosforo pentacloruro; La miscela viene agitata e riscaldata a 50?C per 30 minuti; La soluzione cloroformica viene lavata con acqua fredda e quindi anidrificata per essere usata tal quale.

ESEMPIO N. 8 - Fosfono-J?-ossi-n-propionil cloruro. Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma utilizzando 0,7 g di acido ^ -idrossipropionico in luogo dell'acido glicolico.

ESEMPIO N. 9 - Fosfono-J3-ossi-n-l:)utirrii cloruro. Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma utilizzando 0,78 g di acido ^-idrossibutirrico in luogo dell'acido glicolico.

ESEMPIO N. 10 -Su1foossiaceti1 cloruro.

1,40 mi di acido.clorosolforico vengono addizionati cautamente a 20 mi di'piridina preraffreddata a -20?C. Alla soluzione si aggiungono 0,76 g di acido glicolico sciolti in 5 mi di piridina.

Si agita e si lascia salire la temperatura a 25?C.

Si lascia la soluzione per 4 ore ad una temperatura compresa fra 25?C e 30?C.

La miscela viene versata sotto agitazione in 30 mi di acqua ghiacciata contenente 0,8 g di idrato sodico. La temperatura sale a 50?C, si raffredda e si estrae con cloroformio la piridina; La soluzione acquosa si acidifica e si porta a secco con l'aiuto del vuoto, il residuo si riprende con alcool assoluto, quindi si evapora l'alcool fino all'eliminazione dell'acqua. Il residuo si riprende con alcool assoluto, si filtra e si porta a secco.? Il residuo (circa 1,2 g) si scioglie in 30 mi di cloroformio; si aggiungono 1,4 g di fosforo pentacloruro; La miscela viene agitata e riscaldata a 50?C per 30 minuti; La soluzione cloroformica viene lavata con acqua fredda e quindi anidrificata per essere usata tal quale.

ESEMPIO N.?11 Sulfo -6-ossi-n-p ropioni1 cloruro. Si opera come descritto nell'Esempio N.? 10, ma utilizzando 0 , 79 g d i ac ido ? -idrossipropionico luogo dell'acido glicolico.

ESEMPIO N, 12 - Sulfo-y~oss i-n-butirri1 cloruro. Si opera come descritto nell'Esempio N.? 10, ma utilizzando 0,82 g di acido ^ -idrossibutirrico in luogo dell'acido glicolico.

ESEMPIO N. 13 - 4-(fosfonoossiacetilossi)-3- ? N-(2-pirid i1)carbossamide J 2-metil-2H ' 1,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0007) A 3,30 g di piroxicam e 1,745 g di cloruro in 15 mi di dimetilformamide , si aggiungono a gocce 0,806 mi di piridina, mantenendo la temperatura a 60?C per 5 ore;

*

si evapora poi il solvente sotto vuoto. Si riprende il

?V / ?

residuo con etanolo e si precipita per aggiunta di acetone .

Si ricristallizza due volte; si ottengono 3,9 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare O H N S P - Calcolato 43,54% 36,54% 9,52% 7,264% 7,017% - Trovato 43,6% 36,5% 9,5% 7,25% 7,01% P.M. '441,36

ESEMPIO N. 14 - 4-(fosfono-J^-ossi-n-propionilossi )-3- ? N-(2-piridil)carbossamide J -2-metil-2H-? 1,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0008) Ad una soluzione di 1,84 g di fosfono-j^ -ossi-n-propio nil cloruro in 15 mi di acetonitrile si aggiungono 3,3 g di piroxicam e, successivamente,11,3 g di piridina anidra. Si lascia reagire per una notte a temperatura ambiente. Al termine si evapora a pressione ridotta il solvente.1 Il residuo si scioglie in dicloroetano e

viene cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con una miscela di diclorometano : etere dietilico

Si ottengono 3,8 g del prodotto desiderato: Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N P S -<'>Calcolato 44,839% 3,983% 9,22% 6,80% 7,04% - Trovato 44,9% 3,99% 9,20% 6,75% 7,0% P.M. 455,38

ESEMPIO N. 15 - 4-(fosfono- |^-ossi-n-butirri lossi)-3- ^N-(2-pir idi1)carbossamid e J -2-metil-2H-1 ,2-benzotiazina-1 ,1-diossido

(PrS/0009 ) .

Si opera come descritto nell?Esempio N. 13, ma utilizzando 1,98 g di fosfono- ^-ossi-n-butirril cloruro in luogo del fosfonoossiacetil cloruro.

Si ottengono 4,1 g del prodotto desiderato: Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi ?lementare N P - Calcolato 46,05% 4,294% 8,95% 6,82% 6,517% - Trovato 46,1% 4,3% 8,9% 6,8% 6,51% P.M. 469,41

ESEMPIO N : 16 - 4-(sulfoossiacetilossi) -3- ? N-(2-pJ.

ridi 1Jcarbossamide J-2-met i 1-2H-1,2-benzot iazina-1 ,1-diossido (PrS/0010) ,

Si procede come descritto nell'Esempio N. 14, ma utilizzando 1,765 g di sulfo?ssiacetil cloruro in luogo

del fosfono- IQ-OSSi-n-prop ion ilcloruro.

Si ottengono 4,3 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H S N Calcolato 41 ,955% 3,52% 14,93% 9,785% - Trovato 42% 3,53% 14,9% 9 , 7% P.M 429,43

ESEMPIO N. 17 4- (sulfo- j3~ossi-n-p ropionilossi)-3- ? N-?(2-piridil)carbossamide J-2-metil-2H-1 ,2-benzotiaz ina-1,1-d iossido (PrS/0011) Si procede come descritto nell'Esempio N. 14, ma utilizzando 1,89 g di sulfo-j?-ossi-n-p ropioni1 cloruro in luogo del fosforo- ^y-ossi-n-propion il cloruro.

Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato; Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare H N - Calcolato 43,336% 3,865% 14,48% 9,475% - Trovato 43,4% 3,89% 14,4% 9,4% P.M. 443,46

ESEMPIO N ?? 18 - 4-(sulfo-j^-oss i-n-buti rrilossi )-3- ^ N-(2-piridil)carbossamide J-2-meti 1-2H-? 1,2-benzotiazina-1 ,1-d iossido (PrS/0012) Si procede come descritto nell'Esempio N. 14, ma utilizzando 2,02 g di sulfo-^-oss i-n-bu tirri1 cloruro in luogo del fosfono-j?-o'ssi-n-propion i1 cloruro.

Si ottengono 4,6 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare H N

- Calcolato 44,63% 4,185% 9,187% 14,01%

- Trovato 44,7% 4,2% 9,2% 14%

P.M. 457,49

ESEMPIO N. 19 - 4-[2-{fosfonoossi)benzoilossi ]-[>

(2-pi ridi1)carbossamide J -2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-1 ,1-diossido (PrS/0013) Ad una soluzione di 2,05 g di 2-fosfonoossibenzoil cloruro in 30 mi di cloruro di metilene si aggiungono 3,3 g di piroxicam e successivamente 1,3 g di piridina anidra.

Si lascia reagire per una notte. Si lava la fase organica con acqua e poi con acido cloridrico diluito. Si secca su MgSO^ e si evapora il solvente; Il residuo

viene cristallizzato da etanolo: acetone.

Si ottengono 4,3 g del prodotto desiderato.

Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare H N

T Calcolato 49,43% 3,394% 6,74% 7,87% 5,796% Trovato 49,5% 3,39% 6,80% 7,8% 5,7% P.M. 534,47

ESEMPIO N. 20 4- ? 2-{sulfoossi)-benzoilossi M N-(2-piridil)carbossamide -2-met il-2H-1,2-b enzotiaz ina-1,1-diossido (PrS/0014 ) 3,30 g di piroxicam vengono sciolti in 20 mi di dimetilformamide ; si aggiungono 20 mi di benzene contenente 2,37 g di.2-(sulfoossi)benzoil cloruro e quindi, a goccia a goccia, 0,806 mi di piridina, mantenendo la temperatura a 50?C per 5 ore. Si evapora poi il solvente con l'aiuto del vuoto.? Il residuo si scioglie in cloruro di metilene, si lava prima con acqua e poi con soluzione di acido cloridrico diluito; si secca su MgSO^, si porta a secco e si cristallizza con etanolo. Si ottengono 4,3 g del prodotto desiderato. Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.

Analisi elementare C H N S - Calcolato '?, 49,62% 3,406% 7,89% 12,04% Trovato 49 , 7% 3 , 5% 7 , 9% 12 , 01 % P . M . 532 , 52

ESEMPIO N . 21 - 4- [J2-I(fosfonoossi)benzoilossi M "'

(2-piridil)carbossamidej -2-metil-2H-1 ,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0013) 1,5 g di acido salicilico vengono sciolti in 70 mi di cloroformio; quindi si aggiungono 2,2 g di fosforo pentacloruro . La miscela viene agitata e riscaldata a 50?C per 30 minuti* La soluzione ottenuta, con l'aiuto del vuoto, si riduce a circa 30 mi; alla soluzione raffreddata si aggiungono 3,3 g di piroxicam e successivamente 1,3 g di p.iridina anidra. Si lascia reagire a temperatura ambiente per una notte. Si raffredda a zero gradi e si aggiungono lentamente sotto'forte agitazione e mantenendo sempre la temperatura a zero gradi, 20 mi di acqua ghiacciata. Si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con soluzione di V ^

acido cloridrico diluito.

La fase organica separate si anidrifica su MgSO e quindi si evapora il solvente.? Il residuo viene cristallizzato da?etanolo e acetone. Si ottengono 4,2 g del prodotto desiderato.? I dati analitici concordano con quelli del prodotto ottenuto nell'Esempio N. 19.

ESEMPIO N. 22 - 4-? 2-(sulfoossi)-benzoilossi J -3-|^N-(2-piri?dil)carbossamide J-2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido (PrS/0014) Ad una miscela di 2,18 g di acido 2-(sulfoossi)benzoico e 3,30 g di piroxicam, in un pallone da 100 mi fornito di agitatore e tubo di guardia a cloruro di calcio, si aggiungono 0,583 g di fosforo ossicloruro. La miscela si riscalda a 60?C, miscelando occasionalmente. Dopo 4 ore si raffredda ed il residuo si scioglie in cloroformio. Si lava la soluzione cloroformica per tre volte con acqua fredda. La fase organica si anidrifica su solfato di sodio anidro e si porta a secco. Il residuo viene cristallizzato da etanolo : acetone. Si ottengono 4 g del prodotto desiderato.? I dati analitici concordano con quelli del.prodotto ottenuto nell'E-sempio N. 20.

ESEMPIO N. 23 - 4-{fosfonoossiacetilossi)-3-^ N-(2-pi ridi1)carbossamide J -2-metil-2H-1 ,2-benzotiazina-1,1-diossido

{PrS/0007).

A 0,83 g di acido glicolico anidro sciolti in 50 mi di cloroformio si aggiungono 2,2 g di fosforo penta cloruro; La miscela viene agitata e riscaldata a 50?C per 30 minuti- La soluzione ottenuta si riduce con l'aiuto del vuoto .a circa 30 mi; alla soluzione raffreddata si aggiungono 3,3 g di piroxicam e successivamente 1,3 g di piridina anidra. Si lascia reagire a temperatura ambiente per una notte. Si raffredda a zero gradi e si aggiungono lentamente, sotto forte agitazione e mantenendo sempre la temperatura a zero gradi, 20 mi di acqua ghiacciata. Si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con soluzione di acido cloridrico diluito; La fase organica separata si anidrifica su MgSO^ e quindi si evapora il solvente.? Il residuo viene cristallizzato da etanolo. Si ottengono 3,8 g del prodotto desiderato. I dati analitici concordano con quelli del prodotto ottenuto nell'Esempio N. 13.

ESEMPIO N. 24 - 4-(sulfo-^ -ossi-n-propionilossi)-3- N( 2-pir id il ) carbossamide J -2-metil-2H-1 , 2-benzotiazina-1 , 1 -d iossido ( PrS/0011 ) . Ad una miscela di 1,61 g di acido sulfo-^ -ossi-n-pro pionico e 3,3 g di piroxicam, in pallone da 100 mi

P

fornito di agitatore e tubo di guardia a cloruro di calcio, si aggiungono 0,583 g di fosforo ossicloruro.

La miscela si riscalda a 60?C miscelando occasionalmente. Dopo 4 ore si raffredda ed il residuo si scioglie in cloroformio. Si lava la soluzione cloroformica per tre volte con acqua fredda; La fase organica si anidrifica su solfato di sodio anidro e si porta a secco.

Il residuo si cristallizza da etanolo. Si ottengono

3,8 g del prodotto desiderato.? I dati analitici concordano con quelli del prodotto ottenuto nell'Esempio N. 17 ESEMPIO N. 25 - 4-(fosfono-^?-ossi-n-pr?pionilossi)-3- ^ N-(2-piridil)carbossamide J-2-meti1-2H-1,2-benzotiazin a-1,1-diossido (PrS/0008). Si procede come descritto nell'Esempio N. 21, ma utilizzando 0,83 g di acidoJ^j-idrossipropionico in luogo dell'acido salicilico.

Si ottengono 4,2 g del prodotto desiderato.? I dati analitici concordano con quelli del prodotto ottenuto nell'Esempio N. 14.

Bench? l'invenzione sia stata descritta in dettaglio e facendo riferimento a specifiche forme di realizzazione,

Claims (26)

1. R I V E N D I C A Z I O N I

   '1) Nuovi composti, caratterizzati dal fatto che sono i composti aventi formula (I)

   ?v

   o (i>,

   CONH

   in cui R rappresenta un gruppo dimetilaminoacetile, dimetilamino-n-propionile, dimetilamino-n-butirrile, dietilaminoacetile, dietilamino-n-propionile, dietila mino-n-butirrile, fosfonoossiacetile, fosfono-j?-ossin-propionile, fosfono-^-ossi-n-but irrile, sulfoossia cetile, sulfo-j^-ossi-n-propionile, sulfo-^-ossi-nbutirrile, 2-(fosfonoossi)benzoile o 2-(sulfoossi)bejn zoile, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
2. 2) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(dimetilaminoacetilossi)-3-^N-(2-piridi1)carbossamidej -2-meti1-2H-1,2-benzotia zina-1,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
3. 3) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ?.il 4-(dimetilamino-n-propionilossi)-5- j^N-(2-piridiljcarbossamide metil-2H-1 ,2-benzo tiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile .
4. 4) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(dimetilamino-n-butirrilossi)-3- j~N-(2-piridil)carbossamid^J-2-metil-2H-1,2-benr ^

   zotiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
5. 5) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(dietilamino-acetilossi)-3-(2-piridil lcarbossamide J-2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
6. 6) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(dietilamino-n-propionilos-

   S 1'-3- j^N-(2-piridil)carbossamide^j -2-metil-2H-1,2-benzotiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile
7. 7) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(dietilamino-n-butirrilos-
8. S 1)-3-J^N-(2-piridil)carbossamide1-2-,meti1-2H-1,2-benzotiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile

   ) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4- ( fosfonooss iacet ilossi ) -3-|^N-{ 2-piridi l ) carbossamide J -2-met i 1-2H-1 , 2-benzot ia zina-1 , 1-d iossido o un suo sale farmaceut icamente accettab i le ,
9. 9) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che e il 4-{fosfono >-? p--<ossi-n-propionilossi)-3- ^N-^-piridillcarbossamide'J -2-meti1-2H-1 ,2-benzotiazina-1,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
10. 10) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(fosfono-^-ossi-n-butirrilossi)-3-J^N-(2-piridil)carbossamide^J-2-met i1-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
11. ?1) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(sulfoossiacetilossii)-3-[N-{2-piridillcarbossamide "J -2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-1.1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile .
12. 12) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(sulfo-j?-ossi-n-propion_i lossi)-3-J^N-(2-piridil)carbossamide^J-2-metil-2H-1 .2-benzotiazina-1,1-diossid? o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
13. 13) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4-(sulfo- ^-ossi-n-butirrilos^ si )-3- j^N-(2-piridil)carbossamide J -2-met?1-2H-1,2-benzot iazina-1,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile
14. 14) Composto secondo la rivendicazione 1,caratterizzato dal fatto che ? il 4- 2-(fosfonoossi)-benzoiloj; sil-3-riM-(2-piridil)carbossamideJ -2-meti1-2H-1 ,2-benzotiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceutica-V *

    mente accettabile.
15. 15) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il 4- 2-(sulfoossi)-benzoilo_s sij -3-? N-(2-piridil)carbossamide -2-meti1-2H-1 ,2-benzotiazina-1 ,1-diossido o un suo sale farmaceuticamente accettabile..
16. 16) Composto secondo una delle precedenti rivendicazioni da 1 a 15, caratterizzato dal fatto che detto sale farmaceuticamente accettabile ? il sale con un acido organico o inorganico scelto nel gruppo costituito da acido cloridrico, bromidrico, iodidrico, solforico, fosforico, acetico, citrico, succinico, maleico, benzoico, tartarico, ascorbico, malico, fumarico, mandelico e lattobionico, ovvero ? il sale con un catione organico o inorganico scelto nel gruppo costituito dai cationi di sodio, di potassio, di calcio, di magnesio, di.alluminio, di ammonio, di trialchilamina, di procaina, di dibenzilamina, di betaina,, di colina, di carnitina, di N,N-dibenziletilendiamina, di glucamina, di N-metilglucamina, di esametile? tetramina, di arginina, di lisina, di ornitina, di prolina e di 2-amino-1-butanolo.
17. 17) Procedimento di preparazione dei nuovi composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il 4-idrossi-3- ? N-(2-piridi1)carbossamide J -2-meti1-2H-1,2-benzotiazina-1,1-diossido, avente formula (III)

    CH

    o (III)

    CONH

    con un composto avente formula (II)

    R 'X Oli),

    in cui X rappresenta CI o OH ed R' rappresenta un gruppo CO , Cl^OPOOiCH^)^CO, con n che OPOC?.

    va da 1 a 3, o uno qualsiasi dei gruppi rappresentati da R come definiti nella rivendicazione 1, se necessario si idrolizza e, opzionalmente, si salifica il composto di formula (I) ottenuto.
18. 18) Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che X ? OH, R? ? uguale ad R e la reazione ? condotta in presenza di ossicloruro di fosforo.
19. 19) Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che X ? CI, R' ? uguale ad R e la reazione ? condotta in ambiente acquoso alcalino

    0 in solvente organico in presenza di un accettore

    di acidit?.
20. 20 \ Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico ?

    scelto nel gruppo costituito da acetonitrile, N,N-dimetilformam ide, benzene, un solvente clorurato e piridina e detto accettore di acidit? ? la piridina.
21. 21) Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che X ? Cl, R* ? CO OPOC l

    o Cl^OPOiCH^)^CO, con n che va da 1 a 3, e la reazione ? condotta in cloroformio ed in presenza di un accettore di acidit?.
22. 22) Procedimento secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che detto accettore di acidit? ? la piridina.
23. 23) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 21 o 22, caratterizzato dal fatto che detto composto R'X

    in cui X ? Cl ed R' ? CO o Cl OPO(CH ) CO,

    2 2 n

    O}- OPOCl

    con n che va da 1 a 3, viene ottenuto facendo reagire l'acido salicilico o,rispettivamente, l'acido HO(CH?) COOH, con n che va da 1 a 3, con pentacloruro di fosforo in cloroformio ed il composto ottenuto viene usato tal quale.
24. 24) Procedimento secondo la rivendicazione 17 o 19 caratterizzato dal fatto che detto composto R?X in cui X ? CI ed R' ? (HO^OPOiCH2)nCO o HOSO^ CCH^ CO, con n che va da 1 a 3, ? ottenuto facendo reagire 1'acido HO(CH ) COOH, con n che va da 1 a 3, con ossicloruro di fosforo o, rispettivamente, con acido cloro solforico in piridina anidra e clorurando il composto ottenuto con pentacloruro di fosforo in un solvente clorurato .
25. 25) Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1.a 16, tal quali o in unione con altri principi attivi compatibili e/o con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
26. 26) Procedimento per la preparazione dei nuovi composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che ? sostanzialmente come qui descritto con particolare riferimento agli Esempi dal N. 1 al N?. 25.