IT8224116A1 - Composti ad attivita' antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative - Google Patents

Description

DESCRIZIONE DELL?*INVENZIONE

La presente invenzione ha per oggetto una serie

di N-piridil-ammidi dell'acido 1-fenil-ciclopentancarbossilico di formula (I)

CO-NH-Py U)

dove Py rappresenta l'anello della piridina, eventualmente sostituito con uno o pi? gruppi metilici o atomi di cloro.

I composti (I) si sono rivelati dotati di interes- ? santi caratteristiche farmacologiche, che li rendono adatti all'impiego terapeutico in qualit? di antiinfiam matori ed antitussivi. L'invenzione riguarda pertanto anche composizioni farmaceutiche ad attivit? antiinfiam matoria ed antitussiva contenenti come principio attivo uno o pi? ammidi di formula (i).

Oggetto dell'invenzione ? infine un procedimento

per la preparazione delle N-piridil-ammidi (i), caratterizzato dal fatto che derivati attivati dell'aci^

do 1-fenil-ciclopentan-carbossilico , di formula generale (II), vengono fatti reagire con araminopiridine

(III), secondo lo schema

CO-X H?N- (I)

(II) (III)

I In tale schema, ? rappresenta un atomo di alogejf no, o un gruppo alcossilico, o un residuo tale da ;

i' trasformare (II) in un'anidride omogenea o mista; j mentre E e R', che possono essere uguali o diversi, rappresentano atomi di idrogeno, gruppi metilici o jat(3 mi di cloro?. j [ La reazione viene.effettuata di preferenza con ! un rapporto pressoch? equimolecolare tra (II) e (ili);

1 si pu? operare in assenza di solvente, o meglio in ! I solventi inerti nelle condizioni di reazione (come etere etilico, diossano, cloroformio, benzene o to-l.' luene), a temperature variabili fra 0?C e il punto | i d'ebollizione della miscela reagente. Allorch? X !

? I rappresenta alogeno, ? opportuno agire con un eccesso di amminopiridina (III) in qualit? di accettore di acido alogenidrico. Lo stesso scopo pu? essere raggiunto operando in presenza di carbonato o bicarbonati di metalli alcalini o alealino-terr?si, oppure di basi terziarie.

Il procedimento secondo l'invenzione ? illustrato dagli,esempi che seguono.

ESEMPIO 1

3-^(1-Fenil ) ciclo~pentil-carbonil7?amminopiridina In pallone a tre colli dotato di agitatore, refrigerante di riflusso e imbuto di sgocciolamento ( si introducono 60 millimoli di 3?3Jnminopiridina, |

T

5.0 .mi di benzene anidro e 50 millimoli di carbonato

i sodico anidro; quindi, a piccole porzioni e sotto 1

t agitazione, vi si aggiunge una soluzione di 50 mil? limoli di cloruro dell'acido 1?fenil?ciclopentan? ? carbossilico, preparato per azione del cloruro di ;tio-I

nile sul corrispondente acido (J. Org. Chem. 619 (1959)) in 50 mi di benzene. Terminata l'aggiunta si lascia

a s? in agitazione per un'ora, quindi si scalda a-r1 flusso per tre ore. Si filtra a caldo e si allonta

!

na il benzene sotto vuoto. Il residuo viene rieri- j

I

stallizzato da etanolo; p.f. 122-23?C (da etanolo).!

l

I dati analitici e spettroscopici sono in accordo !

con quelli previsti.

I ESEMPIO 2 i

! ' !

j2-^ 1-Fenil)ciclopentil-carbonilT-Binminopiridina

\

| Si opera secondo quanto descritto nell'esempio j

1 ;

|1 , ma impiegando 2-amminopiridina anzich? 3-ammino-i

J i piridina, e sostituendo il carbonato sodico con !

. . .

: 1I

|trietilammina. Il prodotto ottenuto - la cui strutti!? ? " ? " 1

:ra ? confermata dai dati analitici e spettroscopicij ?

I ? i'

ifonde a 86-87?C (da metanolo).

Analoghi risultati si ottengono usando, anzich? | ! . . jj

; il cloruro dell'acido, la corrispondente anidride I

J

imista, ottenuta da acido 1-fenil-ciclopentancarbossiilioo e clorocarbonato d?etile in presenza d'una base terziaria? A partire da detta anidride,o dall'1-fenil-1 -clorocarbonilciclopentano, e dall?opportuna amminopiridina, si qtrben gono inoltre i seguenti composti secondo 1?invenzionie:

- 2-^(1-fenil)ciclopentil-carbonil7-an]mino-4-metilrpiridina, p.f. 99?100?C (da etanolo);

- 2-/Tl-fenil)ciclopentil-carbonilT-ammino-6-metilpiridina, p.f. 103-104?C (da etanolo);

-fenil)ciclopentil-carbonil/-ammino-3-metilpiridina, p.f. 106-108?C (da acetato d?etile);

- 2-/Tl-fenil)ciclopentil-carbonil7? ammino-4;6-d?me1jilpiridina, p.f. 80-81?C (da metanolo) ;

- 2-/(l-fenil)ciclopentil-carbonil7-ammino-5-cloro-piridina, p.f. 99-101?C (da etanolo).

I composti secondo l?invenzione sono dotati di

limit ata tossicit? e di propriet? antiinf iammatoria. analgesica ed antitussigena.

Si riportano a titolo di esempio i dati farmacologici relativi alla 2-/(l-fenil)ciclopentilcarbonil/-gmmino-3-metil-piridina, che verr? di seguito definita, per brevit?, anche con la sigla MR 549.

Tossicit? acuta

La tossicit? per somministrazioni singole di MR 549 ?_stata studiata nel topo e nel ratto impiegando le vie orale ed intraperitoneale.

_I_valori di DL,.^ sono at&ti caleolati eeguendo il metodo di Litchfield e Wilcoxon (J. Pharm. Exp.

Therap., 1949> 96, 99). Dai risultati ottenuti, schema,tizzati_neilaJDabella_n. 1, si ? evidenziato come MR 549 possegga una tossicit? acuta jnolto bassa nelle condizioni sperimentali adottate.

TABELLA N. 1 - Tossicit? acuta^di MR 549

Specie_ Via di somministrazione DL5G mg/kg topo OS 550

i.p. 300 ratto? ?- - - -- OS 1100 ???--i.P. 600

ATTIVIT?1 FABMACOLOGICA

Attivit? antitussigena

L'attivit? antitussigena di MR 549 ? stata studiata nel coniglio secondo la metodica di BOORA e coll.

(Prog, Brit. Pharmac. Soc. apr. 1970) inducendo la tosse con una somministrazione di aerosol di acido citrico. MR 549 ed uno sperimentato agente antitussigeno, la codeina, come farmaco di confronto sono stati somministrati per via intraperitoneale a dosi equiponderali immediatamente prima di sottoporre gli animaii all'aerosol di acido citrico. Nei dieci minuti successivi la fine del trattamento, sono stati contati i colpi di tosse di ogni singolo animale calcolando la media per ciascun gruppo e la percentuale di ini bizione. rispetto ad un gruppo di controllo.

TABELLA N, 2 - Attivit? antitussigena di MR 549

TRATTAMENTO DOSI ? N? ANI *f? DI INIBIZI?NE ' S IGNI FI C?T XV ITA * mg/kg MALI DEI COLPI DI STATISTICA (vaio i.p." ' TOSSE NEI CON ri basali meno FRONTI DEI VALO finali)

RI BASALI

.CONTROLLI .. 12 13,7 N. S.

. CODEINA _ . . .50 . 12 79.5 P < 0,01 MR .549 50 12 .. 63.5 - . p < 0, 01

Pai, risultati ottenuti riportai inella Tabella n. 2

si riscontra come MR 549 esplichi una marcata attivit? antitussigena, statisticamente significativa rispetto

ai controlli e percentualmente molto elevata, assimilabile ad. uno . standard, di. ^comprovata .efficacia quale la codeina.

Attivit? analgesica .

Le propriet? antalgiche di MR 549 sono st aie studiate con il test del whrithing da fenilchinone nel topo

| secondo il metodo di Siegmund E. et al. (Proc. Soc.

frBa-Bipl,.. Med. , 1957. 95 , 729 ) : MR 549 ? stato somministrato per via orale 10 minuti prima dell* ini e zi c>

ne di fenilchinone alla dose di 50 pig/kg per os;

quale farmaco di confronto ? stato |mpi egato acido acetilsalicilico, farmaco _ a? comprovata at t ivit_?_anal -g?sica, alla dose di 100 mg/kg per _ os.

? Dai risultati ottenuti ed illustrati nella Tabella. 3 si rileva ima potente attivit? analgesica di MR 549, assimilabile a quella dell?acido acetilsalicilico, nelle condizioni sperimentali adottate.

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?RAT?AMEljiTO DOS: 3 PES0 g N? 30NT ORSI ONI 1? i NIBI ZION E N? i 2JI1U .LI ( !0N

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CONTROLLI ?? ?9,1 3,24 ? r o ti 20/20

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ACIDO ACETIL+ I

100 25,8 12/20

SALICILICO 3,? 1 ,93 79,6 vo 0,59 1

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I

MR 549 50 25,3 6,9 2j, 24

l? 63,9 14/20

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0,79; = co3

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Attivit? antiinfi flinmator-ia. _ : _ _ _ L' attivit? antijnfi ammatoria di MR 54Q fe stata valutata mediante il teat dell ' edema da carragenina nel ratto secondo il metodo . di Winter et al. (Proc. Soc.

Exp. Biol. Med. , 1962, III , 544 ) . Il prodotto in esame e indometacina a dose equiponderali sono stati som ministrati per via orale 30 minuti prima dell ' inie- _ zione subplantare di carragenina; le rilevazioni piati smografi che degli edemi sono state effettuate 3 _

_ ore dopo l' induzione degli stessi. _ _

__ I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella n.4? Dall ' analisi dei dati ottenuti si pu? rilevar 00e come

_ MR 549 sia dotato di una buona attivit? ant i infiamma. -toria, di jpoco inferiore a quella dell ' indometacina nelle condizioni sperimentali adottate. _

TABELLA N, 4 - Attivit? antiinf iammatoria - Edema da carragenina

FARMACO DOSE N? ANI ' VOLUME EDEMA INI ng/kg MALI Valore basale Valore finale BIZIO NE CONTROLLI 10 23 ,4 38?6 ? . INDOMETA

50 10 22, 5 29,6 53 , 2

CINA MR 549 50 10 22,6 38 , 1

Tollerabilit? gastrica

L? effetto sulla mucosa gastrica di MR 549 e del fenil L? confronto ? staio valutato nnn la metodica descritta da Pisanti e Volterra (il. Farmaco Ed. pr. voi. 25, fase. 2, pag. 103).

Sono stati impiegati ratti maschi del ceppo 5-D, del peso di 180-200 g, tenuti a digiuno per 48 ore don libero accesso all?acqua. I -prodotti in esame sono stati somministrati per via intraperitoneale; 2 volte (dopo 24 e 11 ore.dall'inizio del digiuno) alla dose singola di 100 mg/kg; oppure tre volte ?per via orale (9, 24 eJJ1 ore dopo l'inizio del digiuno) alla dose singola di 150 mg/kg. Ad un gruppo dijanimali tenuti come controllo ? stato somministrato^il solo solvente (CARBOSSIMETILCELLULOSA all'l#).

I risultati ottenuti, riportati nella Tabella 5, evidenziano come MR 549 sia dotato, sia per via parenterale che orale,,di un'azione gastrolesiva nettamente inferiore rispetto al fenilbutazone in base alla met? dica adottata.

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GABELLA N31.- 5:

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DAME ; DO SE M?j AN] ?MALI N? ANIMALI N 5 ANIMALI

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i ; TANE ULCERE

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F: ENIlkjTA 20NE 100 ng X 2 i.p. 1 ? ; 10* 83 ?30

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F ENIL?UTA SONE 150 mg X i H8 , 1 ? ; ; 11** ! 91 ? 67

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' j !

MR 549 100 mg X 2 i.p. I 1 i ! 3 25;00

o MR 549 ! i 150 mg X 3 os 1 ? ? ; 5 41 ,67 tn

?

* un animale ? morto durante il -fcrat ;amehto

#.* due lanimali sono morti durante il trattamento

EH

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^ 2 _ ???,? 'Onsuienza orerermie SJ*,

.Attivit? motoria.

Lezione di MR 549 sull/.attivit? motoria ?.,stata_ !_ studiata nel topo Swiss .ponendo due gruppi di .anlr_

mali, in.un box co11egato con un regis.tratore.atto a_

rilevare la motilit? spontanea. _ :_

Sulla base dei movimen11/minuto registrati, ad un_

gruppo ? stato somministrato MR 549 alla dose di_

50 mg/kg i.p. e l'attivit? ? stata registrata durante_ _ le due ore successive al trattamento; il secondo_ _

gruppo ,trattato con il solo solvente, fe stato tenu-_

to come controllo. _ _ _ _ _ _ ;_ _ I risultati ottenuti sono riportati nella tabella_ ? n. 6,_ _ Dall*analisi di tali dati risulta evidente come_

MR 549 non alteri 1fattivit? motoria nelle due ore_

successive al trattamento. _ _ TABELLA N. 6

TRATTAMENTO DOSE N? movimenti registrati/min

Tempo:

Controllo

RIVENDICAZIONI

1. N-piridil? ammidi dell'acido 1-fenil-ciclopentancarbossilico di formula (I)

(1)

CO-NH-Py

dove Py rappresenta l'anello della piridina, eventualmente sostituito con uno o pi? gruppi metilici o atomi di cloro.

2. Come composto secondo la rivendicazione 1f la 2-^Tl-fenil)ciclopentil-carbonil7-ajnmino-piridina.

3. Come composto secondo la rivendieazione 1 , la 3-/fl-feniljciclopentil-carboni^ -ammino-piridina.

4. Come composto secondo la rivendicazione 1 , la 2-^("l-fenil)ciclopentil-carbonil/-aminino-4-metil-piridina, 5. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 2-^( 1-fenil )ciclopentil-carbonil^-ammino-?-metil-piridina.

6. Come composto secondo la rivendicazione 1,

la 2-/Z'\-fenil-)ciclopentil-carbonil7-ammino-3-metilpiridina.

7. Come composto secondo la rivendicazione 1,

la 2-^(1-fenil) ciclopentil-carbonilT-ammino-4,6-dimetil-piridina.

8. Come composto secondo la rivendicazione 1,

Claims (1)

1. la 2-^1 -fenil)ciclopentil-carbonil7-ajnmino-5:-cloropiridina. ^ . . . .

   9. Procedimento per la preparatone dei composti secondo le rivendicazioni 1 -8 , caratterizzato dal

   fatto che derivati attivati dell' acido 1 -fenil-ciclppentan? carb?ssilico, di formula generale ( II) , vengono fatti reagire con amminopiridine ( III ) , secondo lo schema

   GO-X H?N-

   ( 1 )

   (II) (III)

   dove X rappresenta un atomo di alogeno, o un gruppo alcossilico, o un residuo tale da trasformare (II) in un'anidride omogenea o mista; mentre R e R'# che possono essere uguali o diversi, rappresentano atomi di idrogeno , gruppi metilici o atomi di cloro;

   TO. Composizioni farmaceutiche ad attivit? enti? infiammatoria ed antitussiva, caratterizzate dal fat

   to che in qualit? di principio attivo contengono un composto secondo le rivendicazioni 1-8.

   Milano, 8 novembre 1982

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