IT8224052A1 - 2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-4-(orto-difluorometiltiofenil)-1,4-diidropiridina - Google Patents

Description

D E S C R I 7, I O N E

La presente invenzione riguarda derivati di 1,4-diidropiridina e pi? in particolare 2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-4-(o-difluorometiltiofenil)-1 ,4-diidropiridina.

La 2,6-dimeti1-3,5-dicarbometossi-4-(o-difluorometi ltiofeni1) 1,4-diidropi ridina ha una attivit? ipotensiva di durata prolungata ed ? atta a produrre un effetto ooronarodilatatorio che la rende utile in medicina.

Sono noti nella tecnica molti derivati di 1,4-diidropiridina che hanno attivit? ipotensiva e coronarodilatatoria.

Un derivato specifico della 1,4-diidropiridina noto ? la 216-dimeti 1-3*5-dicarboetossi-4-(o?trifluorometiIfenil )?1,4-diidropiridina nota come SKF-24260 (si veda il brevetto U.S.A. N. 3-511.847)*

-*;>?.

HcCo00C C00 Cn?,

HXC N

H

Detto composto ha una notevole attivit? ipotensiva (ED =0,022 mg/kg)

O ttavia l?effetto ipotensivo prodotto da detto composto ? soltanto di breve durata

Inoltre, detto composto ? caratterizzato da elevata tossicit? (LD^a 38,5 mg/kg), e ci? rende praticamente impossibile che detto composto s?a utilizzato quale medicina su ampia scala.

Ite altro derivato di 1 ,4-diidropiridina della tecnica anteriore ? la 2, 6-dimetil-3f5-dicarbometossi-4-(o-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridina (si veda il brevetto U.S.A. N. 3. 644. 627) :

,COOCH

Questo composto ? commerciali zzato sotto i marchi Ada late, Cori rifar e Hif edipdne . Esso ha un'elevata attivit? coronarodilatatoria accoppiata a bassa tossicit?t il che gii assicura un ampio campo di applicazione nella pratica medica.

Ihttavia detto composto ? caratterizzato da un'elevata sen^ ? sibilit? alla luce, decomponendosi rapidamente alla luce.

Un ulteriore derivato di 1 ,4-diidropiridina noto nella tecnica anteriore ? la 2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-4-(o-difluorometosB?fenil)? 1 ,4-diidropiridina (si veda il brevetto britannico N. 2.013 .186);

Hi COOC COOCH-

Detto composto ? noto sotto il marchio ftyosidine

?

Detto composto presenta un'attivit? ipotensiva efficace .

(ED^Q = 0,024 mg/kg) e "bassa tossicit?,

Hittavia l'azione ipotensiva di detto composto e soltanto di "breve durata.

Lo scopo della presente invenzione ? quello di realizzare un tale derivato di 1 ,4-di?dropiridina che abbia attivit? ipotensiva di durata prolungata assieme a effetto coronarodilatatorio.

Questo scopo ? raggiunto secondo la presente invenzione mediante la realizzazione di un nuovo composto, cio? 2,6-dimetil-3,5-dicanbometossi-4-(o-difluorometiltiofenil)-1,4-diidropiridina avente la formula

OOCH-N CH?

Il composto suddetto ? farmaco logicamente attivo. Esso possiede attivit? ipotensiva di durata prolungata accoppiata ad effetto coronarrodi latato rio.

La dose efficace di detto composto che abbasser? la pressione sanguigna arteriale di gatti anestetizzati del 30$ (ED^) ^ ^ mg/kg, il che praticamente coincide con i rispettivi valori stabiliti per SKP-24260 (ED^Q= 0,022 mg/kg) e per Hyosidine (ED^Q= 0,024 mg/kg). E' stato trovato mediante sperimentazione con ratti spontaneamente ipertensivi che l'attivit? ipotensiva del composto proposto ? tre volte quella del composto SKE-r24260. E' anche essenziale che la durata dell'azione ipotensiva del composto proposto ? circa tre volte maggiore di quella stabilita per SKP-24260.

Inoltre, la tossicit? di detto composto (iD^ ? 93 mg/kg) ? notevolmente inferiore a quella del composto SKF-24260 (lD_ = 38,5 mg/kg).

50

E1 stato ahch? stabilito che il composto proposto produce un effetto coronarodilatatorio comparabile a quello di Adalate, un agente coronari odilatatorio della tecnica nota.

Considerando l?attivit? ipotensiva notevolmente prolungata del composto proposto nel caso sia della somministrazione orale ohe intravenosa, come anche la pronunciata azione coronarodilatatoria di detto comp-osto accoppiata alla sua bassa tossicit?, si pu? concludere che il composto proposto ? di grande interesse pratico ? pu? essere usato nella medicina pratica per trattare malattie del sistema cardiovascolare.

Il composto proposto avente la formula sopra riportata pu? essere preparato mediante condensazione di metil acetoacetato, o?difluoro? metil tiobenzaH e?de e ammoniaca all'ebollizione in un solvente organico inerte. Il prodotto ? ima sostanza cristallina incolore resistente alla luce,ohe ? solubile in solventi organici ed ? insolubile nell'acqua.

'' . La ricerca sull'azione farmacologica della 2,6-dimetil-3,3?dioarbometossi?4?(o?difluorometiltiofenil)?1,4-diidropiridina circa i parametri che caratterizzano la prestazione sul sistema cardiovascolare ? stata realizzata in gatti anestetizzati, come anche in ratti.

In esperimenti .su ratti femmine spontaneamente ipertensivi del ceppo Okamoto-Aoki, che furono tenuti svegli,con il composto proposto somministrato nello stomaco in dosi di 1 mg/kg e 10 mg/kg, la pressione arteriale sistolica subiva usa brusca e considerevole caduta (si veda tabella 1 )

Nelle condizioni come sopra riportate, il composto proposto superava il composto SKP-24?260 di oirca tre volte sia per quello che riguarda l'attivit? ipotensiva che il periodo attivo (si veda la tabella 1 ).

Ventiquattro ore dopo la so ramini Bt razione del composto proposto in una dose di 10 mg/kg, la pressione arteriale sistolica era diminuita ulteriormente del 21,4+2,7$. Entro lo stesso periodo di tempo, nei ratti che ricevettero SKF-24260 nella stessa dose pressione arteriale sistolica era ritornata al valore iniziale o aumentata sopra il livello ini zip, le

In esperimenti acuti effettuati in gatti anestetizzati, sommi? ni stranio il composto proposto in una soluzione acquosa al 50$ di dimetil acetammide, si pu? osservare lo stesso effetto ipotensivo come nel caso della SKP-24260 somministrata in modo simile.

In esperimenti effettuati in gatti anestetizzati mentre si registrava la portata volumica del flusso sanguigno coronario, il composto proposto somministrato per via intravenosa in una dose di. 0,05-0, 1 mg/kg aumentava il flusso in uscita del sangue dalla sinus venosus coronarius del 103-150$ entro 30-65 minuti, ci? essendo comparabile con l'azione coronarceli latatoria di Adalate, un farmaco ampiamente usato allo scopo (B? veda la tabella 2).

In esperimenti effettuati in topi bianch? non di allevamento il compc? sto proposto, somministrato per via intraperitoneale, ? stato valutato in relazione alla tossicit? acuta. Il composto proposto risulta notevolmente meno tossico del composto SKF-24260 (si veda la tabella l ).

Un ?sempio che illustra la preparazione di 2,6-dimetil^3,5-dicarbometossi-4-(o-difluorometiltiofenil)-1,4-diidropiridina e riportato qui di seguito,

6,8 g (4,0 mmol) di o-difluorometiltiohenzaldeide, 9,26 g (8,0 mmol) di metil acetoacetato, 6,2 mi di una soluzione acquosa concentrata di ammoniaca e 20 mi di metanolo sono fatti bollire per tre ore. Per raffredda ment?* precipitano 11 g (71 fo) ?i 2 , 6-dimetil-3 ,5? dicarbometossi-4-(o-dif luorometiltiofenil)-l,4-diidropiridina. Il precipitato ? fatto cristalliz zarre da etanoloy ottenendo 8,2 g (53,2$) di mia sostanza incolore avente un punto di fusione di 173-175?C?

Sjiettro U7 ? ? nm (log ? ); '

?max

206 (4,4). 243 (4,3), 371 (3,8).

Spettro IR, cm 1623, 1646, 1694, 3352.

Spettro PMR, S , ppm (in CDCl^):

2,21 (6H, S, 2,6- CH ); 3,53 (6H, S, OCH ); 5,47 (1H, s, 4-H)i 6,78 (1H, t, ? 1 1 0CHP2)? 7, 18 (4H, m, aromat.) TGL, Si lufo 1-254, cicloesano-etil acetato (l?l), Hf - 0,51

Calcolato, C, 5^,4? B| 5,?i B, 3,6.

Trovato, $: C, 56,2; H, 4,9; B? 3,3.

??/?3

(segue Tabella 1 )

TABELLA 1

"Attivit? ipotensiva e tossicit? acuta di 2,6-dimetil-3,5-dicarb?metos8i-4-

(o-dif luorometiltiofenil)-1 ,4-diidropiridina".

SD ? Effetto ipotensivo,$,dopo sommi ? nigAff Composto mg? i nistrazione a ratti spontaneamen soraministrazione ingatti te ipertensivi traperitoneale a topi bianchi

dopo 6 ore dopo 24 ore

1 mg/kg 10 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg

Composto 19,5+ 54,8+ Pressione 21,4+

proposto 0,019 ?5,4 1,2 iniziale 2,7

SKP-24260 0,022 6,0+ 15,8+ Pressione Pressione

38,5

3,9 ?5?9 iniziale iniziale

TABELLA. 2

"Effetto di 2,6-dimetil-3,5^ lcarbometossi-4?(o^ ifluorometiltiofenil)-1,4-diidropiridina sul flusso sanguigno coronario in esperimenti effettuati

in gatti"

Dose Aumento nel /-Periodo efficace, mg/kg flusso sanguingo V min. 7 Composto somministrazione coronario %

intravenosa

Composto 0,05 103 30

proposto 0,1 150 65

Adalate 0,05 90 35

R-IV EFD T CA Z IO-F E-2,6-dimetil-3,5-dicarboraetossi-wJ.T(o-difluorometiltiofenil)-

1,4-diidropiridina avente la formula

(segue formula)

Claims (1)

1. H,COOC COOCH?

   Il Mandatario Modiano

   l? UffjetaT? Rogante ?diUia?utio)