IT8003492A1 - Nuovo procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la separazione degli antipodi ottici di miscele di acidi d- e 1-2-(6-metossi-2--naftil )-propionico.
L'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico ? una nota sostanza avente propriet? antiflogistiche, analgesiche e antipiretiche ed ? descritta nel brevetto statunitense 3.904.682. Si conoscono pure diversi metodi per la sua preparazione che, in generale, non sono delle sintesi stereospecifiche in quanto prevedono l'ottenimento di una miscela raceraa degli acidi d- e 1-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e la successiva risoluzione nei due antipodi ottici per formazione di sali con basi organiche otticamente attive, sfruttando la differente solubilit? dei sali dei due isomeri d e l con le predette basi in un opportuno solvente. Si rimanda a questo proposito alle domande di brevetto tedesche 1.934.460, 2005.454, 2013.641 e 2.159.011, ai brevetti statunitensi 3.658.858 e 3.658.863 e alla domanda di brevetto italiana 67279 A/78.
La separazione dei due isomeri destrogiro e levogiro e, soprattutto, l'ottenimento dell'isomero destro-^ giro con rese soddisfacenti e qualit? tale da poter essere inpiegato terapeuticamente ha sempre rappresentato un compito molto difficile, nonostante l'apparente semplicit? delle operazioni.
Nella letteratura brevettuale sono stati descritti molti metodi per la risoluzione in antipodi ottici delle miscele degli acidi d- e 1?2?(6-metossi-2-naftil )--propionico. Tutti per? presentano degli svantaggi pi? o meno rimarchevoli che dipendono sia dall'uso di solventi volatili e pericolosi, come ad esempio il metanolo o 1'etanolo, sia dal fatto che il prodotto che si desidera ottenere, vale a dire l'isomero destrogiro, viene ottenuto con la purezza desiderata solo dopo molte ricristallizzazioni, e quindi con rese non sempre soddisfacenti .
Cos?, ad esempio, nel brevetto francese 2.035.846 la risoluzione negli antipodi ottici avviene sciogliendo un equivalente molare di una miscela racema dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil )-propionico in metanolo e scaldando fino all'ebollizione per ottenere dissoluzione completa, aggiungendo un equivalente molare di una base organica otticamente attiva quale, ad esempio, la cinconidina, sciolta in metanolo, scaldando la miscela cos? ottenuta, lasciando raffreddare ed inseminando con cristalli precedentemente formati di un sale dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico con la cinconidina. Precipita il sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naf til)-propionico, meno solubile in metanolo del sale corrispondente dell'isomero levogiro, il quale viene ricristallizzato parecchie volte prima di essere trattato con metodi noti per dare il prodotto finale desiderato, acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico.
Gli svantaggi di questo metodo sono pi? che evidenti: si impiegano grosse quantit? di un solvente volatile e infiammabile che deve essere scaldato all'ebollizione e vi sono numerose ricristallizzazioni necessarie per ottenere un prodotto della qualit? richiesto che per? inficiano le rese del prodotto ottenuto, tanto ? che in tale brevetto dati di resa e di purezza ottica non vengono mai riportati. Le ricristallizzazioni sono necessarie poich? il sale di cinconidina dell'isomero destrogiro contiene sempre porzioni pi? o meno rilevanti del corrispondente sale dell'isomero levogiro.
In due successive pubblicazioni, vale a dire il brevetto statunitense 3.683.015 e la domanda di brevetto tedesca 2.319.245 vengono descritte due procedure migliorate per la separazione dei due isomeri d e l dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico. Queste pr?cedure ricalcano sostanzialmente il metodo illustrato nel brevetto francese 2.035.846, con la differenza che la separazione per mezzo della base organica otticamente attiva viene condotta in presenza di un predeterminato agente alcalino avente un pKa superiore ad 8. Tale agente ? di solito la trietilammina, come descritto nel brevetto statunitense 3.683.015, oppure l'idrossido di potassio, come descritto nella domanda di brevetto tedesca 2.319.245.Lo scopo dell'aggiunta dell'agente alcalino ? quello di modificare la solubilit?, in modo da favorire la precipitazione del sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico con un pi? elevato grado di purezza utilizzando contemporaneamente una minore quantit? della predeterminata base otticamente attiva la quale, tra l'altro, ha sempre un costo piuttosto elevato.
Tuttavia, anche seguendo queste procedure perfezionate, esiste sempre l'inconveniente di operare con notevoli quantit? di solventi volatili ed infiammabili come, ad esempio, il metanolo, e di dover sottoporre il sale fra la cinconidina e l'isomero destrogiro a diverse ricristallizzazioni per ottenerlo sostanzialmente privo del corrispondente sale dell'isomero levogiro e recuperare cos?, tramite le solite procedure, l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico con la purezza desiderata.
Il nuovo procedimento oggetto della presente invenzione pu? essere schematicamente descritto dai seguenti passaggi:
a) si prepara una soluzione di una miscela degli acidi d- e 1-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e di una base organica otticamente attiva, sciogliendo, ad una temperatura compresa fra circa 70 e circa 90?, le sostanze in un solvente organico scelto fra formammlde , monometilformammide, dimetilformammide, monoetilformammide , dietilformammide, monometilacetammide e dimetilacetammide, scaldando la miscela fino a che si osserva completa dissoluzione;
b) si lascia raffreddare lentamente la soluzione cos? ottenuta la quale, ad una predeterminata temperatura, viene inseminata con dei cristalli di un sale fra l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e la base organica otticamente attiva che viene usata nel passaggio a), il quale sale contiene una quantit? in peso del solvente organico che viene impiegato nel passaggio a) che preferibilmente varia da circa il 9,5% a circa il 14%. Continuando il raffreddamento precipita, a causa della minore solubilit? in quel predeterminato solvente organico, il sale fra l'isomero destrogiro e la base organica otticamente attiva, il quale sale contiene ancora una quantit? in peso di solvente organico variante preferibilmente entro i limiti percentuali visti sopra.
Il sale dell'isomero levogiro, pi? solubile, e l'acido libero, rimangono in soluzione;
c) il sale ottenuto come al punto b) viene trattato con tecniche note, ad esempio con acidi minerali in opportuni solventi organici, per liberare l'acido d--2- (6-metossi-2-naftil)-propionico .
In pratica, secondo il passaggio a), un equivalente molare di una miscela sostanzialmente racema degli acidi d- e 1-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e all 'incirca 0,5 equivalenti molari di una base organica otticamente attiva la quale, preferibilmente, ? la cinconidina, vengono sospesi in un opportuno solvente organico il quale ? un'ammide scelta fra formammide, monometilformammide , dimetilformammide, monoetilformammide, dietilformammide, monometilacetammide e dimetilacetammide, laddove la dimetilformammide e la dimetilacetammide figurano tra i solventi prescelti, ad una temperatura compresa fra circa 70 e circa 90?C, preferibilmente a circa 75-80?C. Dopo aver mantenuto entro questi limiti di temperatura per un periodo di tempo che pu? variare da circa 10 a circa 30 minuti, la soluzione risultante ? raffreddata lentamente e gradualmente (passaggio b). Quando la temperatura raggiunge un valore di circa 70-50?C e, preferibilmente di circa 66-60?C vengono aggiunti alla soluzione dei cristalli precedentemente preparati di un sale fra l'acido d-2-(6-metossi--2-naftil )-propionico e la base organica otticamente attiva che, preferibilmente, ? la cinconidina, il quale sale contiene una quantit? in peso della prescelta ammide usata come solvente che, preferibilmente, ? la dimetilformammide o la dimetilacetammide, variante preferibilmente da circa il 9,5% a circa il 14%. Si ? trovato che dette quantit? in peso possono variare fra circa il 9,5% e circa il 12% quando si impiega la dimetilformammide e fra circa il 10,5% e circa il 14% quando si impiega la dimetilacetammide. Il sale usato per l'inseminazione ? preparato sciogliendo un equivalente molare di acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e un equivalente molare di base organica otticamente attiva in una delle ammidi sopra elencate, ad una temperatura compresa fra circa 55? e circa 80?C e lasciando raffreddare lentamente fino a circa 0?C. La temperatura alla quale avviene l'aggiunta dei cristalli pu? variare entro dei limiti abbastanza ampi. Tuttavia l?intervallo indicato di 50-70?C ha dimostrato essere il pi? adatto per ottenere un sale di isomero destrogiro sostanzialmente privo di sale di isomero levogiro.
Continuando il raffreddamento, secondo il passaggio b), fino ad una temperatura compresa fra circa la temperatura ambiente e circa 0?C precipita, a causa della minore solubilit?, il sale fra l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico e la prescelta base organica otticamente attiva, contenente una quantit? in peso dell'ammide prescelta impiegata come solvente variante fra circa il 9,5% e circa il 14%.
Il composto cos? ottenuto viene recuperato per filtrazione e, se lo si desidera, pu? anche essere sottoposto ad una ulteriore ricristallizzazione, usando come solvente la stessa ammide usata nei passaggi a) e b) allo scopo di rimuovere quella eventuale piccola quantit? di sale dell'isomero levogiro che pu? coprecipitare col sale del desiderato isomero destrogiro. Si ? comunque trovato che tale operazione non ? strettamente necessaria, in quanto il successivo trattamento secondo il passaggio c) del sale non cristallizzato ottenuto secondo il passaggio b) fornisce il prodotto finale, acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico, con ottime rese ed un elevatissimo grado di purezza. Tale passaggio ? condotto a temperatura ambiente, in presenza di un acido minerale quale, ad esempio, acido cloridrico, e di un solvente organico inerte quale, ad esempio, acetato d'etile.
Il processo dell'invenzione come sopra descritto presenta, 'nei confronti dei metodi fino adesso impiegati e descritti nella letteratura, dei notevoli vantaggi. Ad esempio, non si usano solventi organici volatili e infiammabili come il metanolo, si opera in generale con minori volumi di solvente ed anche i t?mpi di reazione sono notevolmente ridotti. Ci? che ? pi? importante ? comunque il fatto che il passaggio svantaggioso delle ricristallizzazioni del sale dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico con la base organica otticamente attiva per ottenere un prodotto sostanzialmente privo del sale corrispondente dell'isomero 1 ? evitato, dimodoch? il prodotto finale ? ottenuto con ottime rese generalmente superiori all'80% (calcolate sulla quantit? molare di isomero d contenuto nella miscela racema) e con una rotazione specifica che rien tra ampiamente negli standards previsti dall'Addendum 1978 alla British Pharmacopoeia 1973. A pagina 40 di tale Addendum ? infatti prevista per il naproxene una rotazione specifica compresa fra 63 e 68,5? (tubo di 4 dm; c = 1% in cloroformio).
I sali fra l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e basi organiche otticamente attive contenenti quantit? varianti delle ammidi sopra illustrate e usate come solvente nei passaggi a) e b) sono nuovi. Essi pertanto costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I seguenti esempi vengono forniti solo con lo scopo di permettere agli esperti del ramo di comprendere pi? chiaramente ed attuare la presente invenzione ma non devono essere assolutamente considerati come una limitazione dell'invenzione stessa. Le determinazioni gas-cromatografiche sono state effettuate con un apparecchio Perkin-Elmer mod. F 33. Gli spettri I.R. sono stati registrati in nujol con un apparecchio Perkin Elmer mod. 297. Il potere rotatorio ? stato determinato con polarimetro Perkin Elmer mod. 241.
ESEMPIO 1
46,05 Grammi (0,2 moli) di acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e 58,87 g (0,2 moli) di cinconidina vengono sospesi in 400 mi di dimetilformammide ad una temperatura di 60?C. Si alza la temperatura ad 80?C fino a completa dissoluzione, dopodich? si raffredda lentamente, in un periodo di tempo di circa 3 ore, fino a 20?C. Si ottiene un precipitato, che viene recuperato per filtrazione, lavato con 50 mi di dimetilformammide fredda e asciugato sotto vuoto ad una temperatura di 60?C.
Si ottengono 110 g di sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naf til)-propionico contenente il 10,6% in peso di dimetilformammide (determinazione gas-cromatografica) .
I.R.: il composto mostra una banda a 1660 cm-1 caratteristica della dimetilformammide in quello stesso composto .
ESEMPIO 2
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 1 e usando la dimetilacetammide al posto della dimetilformammide si ottiene il sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naf til)-propionico contenente 1'11,2% in peso di dimetilacetammide (determinazione gas-cromatografica) .
I.R.: il composto mostra una banda a 1630 cm-1 caratteristica della dimetilacetammide in quello stesso composto.
ESEMPIO 3
A) 230,26 Grammi (1 mole) di acido dl-2-(6-metossi-2--naftil )-propionico e 147,19 (0,5 moli) di cinconidina sono sospesi in 1000 mi di dimeti1formammide a una temperatura di 75?C, si mantiene questa temperatura per circa 15 minuti dopodich? si inizia a raffreddare lentamente la soluzione ottenuta. Quando la temperatura ? di 64?C si aggiungono 2 g del composto preparato come nell'esempio 1 e il raffreddamento ? continuato per circa 3 ore fino a 0?C. Si ottiene un precipitato che viene recuperato e lavato con 200 mi di dimetilformammide fredda e asciugato sotto vuoto ad una temperatura di 60?C. Resa: 247 g di sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi -2-naftil )-propionico contenente il 10,6% in peso di dimetilformammide (determinazione gas-cromatografica).
I.R.: il composto mostra una banda a 1660 cm-1 caratteristica della dimetilformammide in quello stesso composto .
B) Il prodotto ottenuto come al punto A) viene trattato sotto agitazione a temperatura ambiente con 1500 ml di acetato d'etile e 1125 mi di acido cloridrico 2N .
Dopo circa 2 ore si separa la fase organica che ? lavata con acqua fino a neutralit? e concentrata a secchezza. Si ottengono 93 g di acido d-2-(6-metossi-2-naf til)-propionico (resa: 80,7% del teorico).
ESEMPIO 4
A) 46 Grammi (0,2 moli) di acido dl-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e 32,38 g (0,11 moli) di cinconidina sono sospesi, ad una temperatura di 70?C, in 200 mi di dimetilacetammide. La temperatura ? quindi alzata a 90?C e tenuta a questo valore per circa 15 minuti fino ad ottenimento di una soluzione limpida.
Si inizia il raffreddamento e quando si raggiunge una temperatura di circa 60?C si aggiungono 200 mg del composto preparato come nell'esempio 2. Si continua il raffreddamento fino a circa 54?C e si ha la formazione di un abbondante precipitato. La miscela ? mantenuta a questa temperatura per circa 30 minuti, dopodich? ? ulteriormente raffreddata, in un periodo di tempo di circa un'ora e mezzo, a 20?C. Il precipitato ottenuto ? raccolto per filtrazione, lavato con 50 mi di dimetilacetammide fredda e seccato sotto vuoto ad una temperatura di 60?C.
Resa: 51,42 g di sale di cinconidina dell'acido d-2- (6-metossi-2-naftil)-propionico contenente il 10,9% in peso di d?metilacetammide (determinazione gas-cromatografica) .
I.R.: il composto mostra una banda a 1630 cm-1 caratteristica della d?metilacetammide in quello stesso composto .
B) Operando come descritto al punto B) dell'esempio precedente si ottengono 19,1 g (83% del teorico) di acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico .
ESEMPIO 5
230,26 Grammi (1 mole) di acido dl-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e 161,9 g (0,55 moli) di cinconidina sono sospese in 1000 mi di dimetilformammide a 80?C e la miscela risultante ? mantenuta a questa temperatura fino a che si ottiene una soluzione limpida. Si inizia il raffreddamento e quando si raggiunge la temperatura di 64?C si aggiungono 2 g del composto dell'esempio 1. Si continua lentamente a raffreddare in un periodo di tempo di circa 3 ore e mezzo fino a 0?C, ottenendo cos? una sospensione densa che viene filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con 200 ml di dimetilformammide fredda e risospeso sotto agitazione in 700 mi di dimetilformammide a una temperatura di circa 80?C. A dissoluzione avvenuta si inizia il raffreddamento e a 64?C si aggiungono ancora 2 g del composto dell'esempio 1. Si continua lentamente il raffreddamento fino a 0?C e il precipitato che si separa viene raccolto per filtrazione', lavato con 150 mi di dimetilformammide fredda e asciugato sotto vuoto ad una temperatura di 60?C.
Il prodotto cos? ottenuto ? quindi trattato secondo il punto B) dell'esempio 3. Si recuperano 96,7 g (84,0% del teorico) di acido d-2-(6-metossi-2-nafti1)-propio-
D La risoluzione in antipodi ottici delle miscele di acidi d- e 1-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico pu? essere vantaggiosamente eseguita anche usando come agente risolutore una base organica otticamente attiva scelta da 1-2-ammino-l-propanolo , 1-2-amminobutanolo, d-2-amminobutanolo , d-treo-2-ammino-l-p-nitrofenil)-l,3-propandiolo, d-anfetamina, d-mentilammina, colestiramina, deidroabietilammina, 1-2-benzilammino-l-propanolo, d-desossiefadrina, 1-efedrina, d-4-dimetilammino-l,2-difenil-3--metil-2-butanolo , 1-4-dimetilammino-l,2-difenil-3-me
Claims (14)
1) Un nuovo procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e 1- 2-(6-metossi-2--naftil )-propionico che comprende
a) il preparare una soluzione di una miscela degli acidi d- e 1- 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e di una base organica otticamente attiva in un solvente organico scelto fra formammide, monometilformammide , dimetilformammide, monoetilformammide, dietilformammide, monometilacetammide e dimetilacetammide , ad una temperatura compresa fra circa 70? e circa 90?C;
b) il raffreddare lentamente la soluzione ottenuta e l'inseminare, ad una predeterminata temperatura, con cristalli di un sale fra l'acido d-2-(6--metossi-2-naf til)-propionico e la base organica otticamente attiva usata nel passaggio a), il quale sale contiene una quantit? in peso del solvente organico usato nel passaggio a) che preferibilmente varia da circa il 9,5% a circa il 14%, e il continuare il raffreddamento, col che precipita il sale fra l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)--propionico e la base organica otticamente attiva, il quale sale contiene una quantit? in peso del solvente organico impiegato variante da circa il 9,5% a circa il 14%;
c) il trattare il prodotto ottenuto secondo il passaggio b) con acidi minerali in opportuni solventi organici per liberare l'acido d-2-(6-metossi--2-naftil )-propionico.
2) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui il solvente organico ? la dimetilformammide o la dimetilacetammide .
3) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui per ogni equivalente molare di miscela degli acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico si usano all'incirca 0,5 equivalenti molari di base organica otticamente attiva.
4) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui la miscela di acidi d- e l-2-{6-metossi-2-naftil)--propionico ? una miscela sostanzialmente racema.
5) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui la base organica otticamente attiva ? la cinconidina.
6) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui la temperatura alla quale avviene l'inseminazione ? compresa fra circa 70? e circa 50?C.
7) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui il raffreddamento ? continuato fino ad una temperatura compresa fra circa la temperatura ambiente e circa 0?C.
8) Un procedimento come nella rivendicazione 1, in cui il prodotto ottenuto nel passaggio b) pu? facoltativamente essere sottoposto ad una ricristallizzazione dallo stesso solvente.
9) Un nuovo procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di una miscela sostanzialmente racema di acidi d- e 1- 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico che comprende
a) il preparare una soluzione di un equivalente molare di detta miscela e all'incirca 0,5 equivalenti molari di cinconidina in un solvente organico scelto fra dimetilformammide e dimetilacetammide ad una temperatura di circa 75-80?C;
b) il raffreddare lentamente la soluzione ottenuta, l'inseminare ad una temperatura compresa fra circa 66 e circa 60?C con dei cristalli del sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)--propionico contenente da circa il 9,5% a circa il 14% in peso di dimetilformammide o dimetilacetammide e il continuare il raffreddamento fino ad una temperatura compresa fra circa la temperatura ambiente e circa 0?C, col che precipita il sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2--naftil )-propionico contenente da circa il 9,5% a circa il 14% in peso di dimetilformammide o dimetilacetammide ;
c) il trattare il prodotto ottenuto con acido cloridrico in presenza?di acetato d'etile a temperatura ambiente, per liberare l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico.
10) Un sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2--naftil )-propionico contenente da circa il 9,5% a circa il 14% in peso di un'ammide scelta fra formammide, monometilformammide, dimetilformammide, monoetilformammide , dietilformammide, monometilacetammide e dimetilacetammide.
11) Un sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2--naftil)-propionico contenente da circa il 9,5% a circa il 12% in peso di dimetilformammide.
12) Un sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2--naftil )-propionico contenente da circa il 10,5% a circa il 14% in peso di dimetilacetammide .
13) Un processo per preparare il sale di cinconidina dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico contenente da circa il 9,5% a circa il 12% in peso di dimetilformammide , che comprende lo sciogliere un equivalente molare dell'acido d-2- (6-metossi-2 -naf til )-propionico e un equivalente molare di cinconidina in dimetilformammide ad una temperatura compresa fra circa 55? e circa 65?C e lasciando raffreddare lentamente la soluzione risultante fino a circa 20?C.
14) Un processo come nella rivendicazione 12 in cui al posto della dimetilformammide si usa la dimetilacetammide ottenendo cos? il sale di cinconidina dell'?cido d-2-(6-metossi-2-naftil )-propionico contenente da circa il 10,5% a circa il 14% in peso di dimetilacetammide .
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