IT202000016411A1 - Formulazione per veicolare principi attivi lipofili - Google Patents

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Description

Titolo: ?Formulazione per veicolare principi attivi lipofili?
DESCRIZIONE
Campo della tecnica dell?invenzione
La presente invenzione trova applicazione nel campo medico, farmaceutico, nutraceutico e cosmetico e, in particolare, concerne una nuova piattaforma per la veicolazione di principi attivi.
Stato dell?arte
La PEA (la cui struttura ? riportata nella figura 1) ? l?amide tra l?acido palmitico e l?etanolamina, abbondante nel sistema nervoso centrale.
PEA ? prodotta in maniera cospicua dalle cellule gliali ed ? un importante mediatore che agisce sia a livello centrale che periferico.
La palmitoiletanolamide (PEA) ? prodotta nel corpo per combattere il dolore e l'infiammazione. Anche molti animali e piante producono PEA. Le quantit? pi? elevate si possono trovare nella lecitina di soia, nella soia, nel tuorlo d'uovo, nelle arachidi. Questo acido grasso pu? aumentare i cannabinoidi naturali e proteggere i nervi in tutto il corpo.
I suoi benefici sono incoraggianti per una vasta gamma di disturbi difficili da trattare.
Circa 25 anni fa ? stato scoperto che uno dei suoi analoghi strutturali, l?anandamide (AEA), era il ligando endogeno dei recettori dei cannabinoidi, target del ?9-tetraidrocannabinolo, presente nella marijuana.
Oltre alla sua ormai nota attivit? antiinfiammatoria, la PEA ? in grado di indurre analgesia, di esercitare un effetto neuroprotettivo, di inibire il food-intake, di ridurre la motilit? intestinale e la proliferazione di cellule cancerose e di proteggere l?endotelio vascolare in caso di ischemia cardiaca.
Altri studi hanno dimostrato che tale aciletanolamide endogena era in grado di inibire la degranulazione mastocitaria e l?infiammazione a livello periferico, effetti che erano accompagnati da modificazioni nella produzione di ossido nitrico da parte dei macrofagi e nell?espressione di proteine proinfiammatorie, come l?ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS) e la ciclossogenasi-2 (COX-2).
? stato dimostrato che PEA si lega a un recettore nel nucleo cellulare (un recettore nucleare) ed esercita una grande variet? di funzioni biologiche correlate al dolore cronico e all'infiammazione. Si pensa che l'obiettivo principale sia l'alfa del recettore attivato da proliferatore perossisoma (PPAR-?). Tuttavia, la presenza di palmitoiletanolamide, e di altre N-aciletanolammine strutturalmente correlate ? nota per migliorare l'attivit? di anandamide mediante un cosiddetto "effetto entourage".
La PEA ? in grado di attenuare anche il grado di infiammazione in un modello animale di danno periferico, il danno da costrizione cronica, che ? un modello di neuropatia associata ad una profonda risposta infiammatoria che coinvolge le cellule T ed i macrofagi. Dopo un danno nervoso, la PEA riduce l?edema e l?infiltrazione macrofagica, valutato con la quantit? di cellule CD86+, responsabili della produzione di alti livelli di ossido nitrico, radicali superossido e citochine pro-infiammatorie.
Perci? le propriet? anti-iperalgesiche e neuroprotettive della PEA sono correlate non solo ai suoi effetti anti-infiammatori e alla sua capacit? di prevenire l?infiltrazione macrofagica nel nervo. Complessivamente queste evidenze suggeriscono un ruolo chiave della PEA nel mantenere l?omeostasi cellulare in caso di stimoli patologici che causano la risposta infiammatoria ed il danno tissutale.
Nonostante il suo potenziale clinico PEA e tutti gli endocannabinoidi hanno serie difficolt? di solubilizzazione.
PEA ? praticamente insolubile in acqua, negli olii, nei pi? comuni solventi organici. PEA ? poco solubile in metanolo, etanolo e alcool isopropilico.
PEA in commercio si usa per via orale come integratore alimentare in dosaggi molto alti (600 mg pro-dose) anche nella forma micronizzata.
Riassunto dell?invenzione
Le inventrici della presente domanda di brevetto hanno sviluppato una piattaforma tecnologica per la preparazione di formulazioni nanometriche di composti insolubili in acqua.
Tale piattaforma ? stata in particolare sfruttata per la formulazione di principi attivi a bassissima solubilit?.
Breve descrizione delle figure
La Figura 1 riporta la formula della palmitoiletanolammide.
La Figura 2 mostra immagini di microscopia elettronica a scansione a diversi ingrandimenti di PEA grezza (sx; A=400X, B=3.000X) e una formulazione secondo la presente invenzione (dx; C=8.000X, D=60.000X).
La figura 3 mostra un?immagine al microscopio elettronico a scansione (ingrandimento 28.000x) di una formulazione in assenza di squalene.
La figura 4 mostra un?immagine al microscopio ottico (ingrandimento 400x) di una formulazione in assenza di tensioattivi.
La figura 5 mostra una placca psoriatica su un ginocchio prima, dopo 7 e dopo 14 giorni di trattamento con una formulazione dell?invenzione.
La figura 6 mostra i risultati del trattamento di una placca psoriatica su di un piede prima, dopo 7 e dopo 14 giorni di trattamento con una formulazione dell?invenzione.
Oggetto dell?invenzione
Un primo oggetto della presente invenzione ? rappresentato da un processo per preparare una formulazione per la veicolazione di un principio attivo.
In un aspetto preferito dell?invenzione, il principio attivo ? lipofilo.
Un secondo oggetto ? rappresentato da una formulazione ottenuta secondo il processo dell?invenzione.
Un terzo oggetto dell?invenzione ? rappresentato da preparazioni farmaceutiche o nutraceutiche o cosmetiche comprendenti la formulazione descritta.
Un quarto oggetto dell?invenzione ? rappresentato dall?uso medico della formulazione dell?invenzione.
In un aspetto preferito dell?invenzione, l?uso medico ? descritto per il trattamento di patologie scelte nel gruppo che comprende: psoriasi, dermatiti, eczemi, acne, follicoliti.
In un ulteriore aspetto della presente invenzione, l?uso medico ? descritto per il trattamento di patologie scelte nel gruppo che comprende: infezioni polmonari, aterosclerosi, asma, artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattie neurodegenerative, morbo di Crohn, coliti, glaucoma.
In un ulteriore oggetto, le formulazioni o le preparazioni dell?invenzione sono descritte per l?uso cosmetico e nutraceutico.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
Un primo oggetto della presente invenzione ? rappresentato da un processo per preparare una formulazione per la veicolazione di un principio attivo.
Per gli scopi della presente domanda di brevetto, tale principio attivo ? preferibilmente lipofilo.
In un aspetto particolarmente preferito, tale principio attivo ? rappresentato da palmitoiletanolammide.
In particolare, il processo dell?invenzione comprende le fasi di:
1) disciogliere il principio attivo lipofilo in un solvente miscibile con acqua in presenza di squalene e di un primo tensioattivo.
2) gocciolare la soluzione cos? ottenuta in una fase acquosa in presenza di un secondo tensioattivo.
Per gli scopi della presente invenzione, nella fase 1) il principio attivo lipofilo ? preferibilmente rappresentato da palmitoiletanolammide.
In un aspetto della presente invenzione, il solvente impiegato ? scelto nel gruppo che comprende: etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, acetonitrile.
In un aspetto della presente invenzione, il primo tensioattivo impiegato nella fase 1) ? rappresentato da un tensioattivo avente HLB<10.
In un aspetto preferito dell?invenzione, tale primo tensioattivo ? rappresentato da glicerilmonostearato (GMS).
In un aspetto dell?invenzione, la soluzione della fase 1) ? ottenuta impiegando concentrazioni del principio attivo lipofilo di circa 0,05-5% (p/v).
In un aspetto dell?invenzione, la soluzione della fase 1) ? ottenuta impiegando concentrazioni di squalene di circa 0,05-5% (p/v).
Per quanto concerne la fase 2), il secondo tensioattivo impiegato ? rappresentato da un tensioattivo avente HBL?10.
Per gli scopi della presente invenzione, il secondo tensioattivo ? scelto nel gruppo che comprende: una saponina o da una miscela di saponine, polisorbati, poloxamer, gelatina, derivati del polietilenglicole, sucrosio palmitato.
In un aspetto preferito dell?invenzione, tale tensioattivo ? rappresentato da sucrosio palmitato.
In un aspetto dell?invenzione, la fase 2) ? condotta sotto agitazione meccanica.
Il solvente della fase 2) ? preferibilmente rappresentato da acqua.
Secondo un aspetto preferito della presente invenzione, il tensioattivo della fase 1) e il tensioattivo della fase 2) sono aggiunti in una quantit? totale in peso tale da ottenere un rapporto di circa 1:0,25-1:1,75 PEA:tensioattivi totali (cio?: peso tensioattivo fase 1) peso tensioattivo fase 2).
Dopo la fase 2), la miscela ? lasciata evaporare fino a completa evaporazione del solvente.
In un aspetto dell?invenzione, l?evaporazione ? ottenuta mediante agitazione magnetica.
In un aspetto della presente invenzione, nella fase 2) ? ulteriormente aggiunto un composto scelto fra:
- mannosio o suoi derivati in forma monomerica, oligomerica e polimerica, oppure
- fucosio o suoi derivati in forma monomerica, oligomerica e polimerica.
Per gli scopi della presente invenzione, derivati del mannosio includono, ad esempio: metil alfa-D-mannopiranoside oppure composti mannosilati scelti ad esempio nel gruppo che comprende: acidi grassi, proteine o N-acetilglucosamina.
Per gli scopi della presente invenzione, derivati del fucosio includono, ad esempio composti fucosilati scelti nel gruppo che comprende: acidi grassi, proteine o N-acetilglucosamina.
In un aspetto preferito dell?invenzione, ? aggiunto fucosio.
In un aspetto della presente invenzione, il mannosio o il fucosio o un loro derivato ? aggiunto in rapporto molare 1:1 rispetto al tensioattivo idrofilo.
La formulazione ottenuta secondo la presente invenzione ? di tipo nanostrutturata.
Ci? significa che il processo conduce alla formazione di una sospensione di PEA nanostrutturata.
In particolare, la sospensione di PEA nanostrutturata ottenuta presenta una dimensione, determinata mediante light scattering, di circa 250-350 nm, preferibilmente di circa 280-320 nm e pi? preferibilmente di circa 290-310 nm oppure di circa 300 nm.
Come sopra riportato, il processo della presente domanda di brevetto pu? essere condotto per l?ottenimento di formulazioni nanostrutturate per veicolare un principio attivo di natura lipofila.
In un aspetto particolare, il principio attivo di natura lipofila veicolato ? un derivato dell?acido arachidonico o dell?etanolammide.
Ad esempio, tale principio attivo di natura lipofila pu? essere scelto nel gruppo che comprende: oleiletanolamide (OEA), anandamide (AEA), 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), stearoiletanolamide (SEA), docosaesaenoiletanolamide (DHEA), linoleoiletanolamide (LEA), adelmidrolo.
Un secondo oggetto dell?invenzione ? rappresentato da una formulazione ottenuta secondo il processo sopra riportato.
Tale formulazione ? preferibilmente rappresentata da una sospensione.
In un aspetto preferito, la formulazione descritta comprende PEA in forma nanostrutturata in una concentrazione di circa 0,3% (p/v).
Un terzo oggetto dell?invenzione ? rappresentato da una preparazione farmaceutica o cosmetica comprendente la formulazione descritta.
Per gli scopi della presente invenzione, tale preparazione ? preparazione per via cutanea, orale, oculare, inalatoria, sistemica (endovena, intramuscolo o sottocutanea o intra-articolare).
Un quarto oggetto dell?invenzione ? rappresentato dall?uso medico della formulazione o della preparazione dell?invenzione.
In un aspetto preferito dell?invenzione, l?uso medico ? descritto per il trattamento di patologie scelte nel gruppo che comprende: psoriasi, dermatiti, eczemi, acne, follicoliti.
In accordo con un ulteriore aspetto della presente invenzione, l?uso medico ? descritto per il trattamento di patologie scelte nel gruppo che comprende: infezioni polmonari, aterosclerosi, asma, artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattie neurodegenerative, morbo di Crohn, coliti, glaucoma.
In particolare, la formulazione dell?invenzione ? stata somministrata per via topica per un periodo di 14 giorni due volte al giorno.
In accordo con un ulteriore oggetto, le formulazioni o le preparazioni dell?invenzione secondo quanto sopra riportato sono descritte per l?uso cosmetico e nutraceutico.
L?invenzione verr? ulteriormente descritta con riferimento ai seguenti esempi non limitativi della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione della formulazione Palmitoiletanolammide (PEA), squalene e un primo tensioattivo avente HBL<10, sono stati sciolti in etanolo, secondo i rapporti quantitativi della presente invenzione. La soluzione ottenuta ? stata fatta sgocciolare sotto agitazione in una fase acquosa cui ? stato aggiunto un secondo tensioattivo con HBL?10 e un derivato del mannosio.
La miscela risultante ? stata posta in agitazione mediante agitazione elettromagnetica fino a completa evaporazione del solvente.
ESEMPIO 2
Saggi di solubilit? e velocit? di solubilizzazione Sulla sospensione ottenuta secondo l?Esempio 1 sono stati eseguiti test di solubilit? in confronto con PEA grezza.
Sono stati eseguiti test di solubilit? di PEA grezza e della PEA nanostrutturata della presente invenzione nei seguenti mezzi di dissoluzione:
- acqua demineralizzata,
- tampone fosfato a pH 7,4,
- liquido intestinale simulato (pH 6,8) e
- liquido polmonare simulato (pH 7,4)
per determinare l?eventuale variazione di solubilit? del composto.
La solubilit? ? stata misurata a 25?C nei diversi mezzi di dissoluzione sotto agitazione magnetica dopo 24 ore. Specificamente, una quantit? in eccesso di PEA grezza (17 mg) e Esempio 1 (6 mL, corrispondente a 17 mg di PEA nanostrutturata) sono state aggiunte separatamente alle diverse soluzioni sopracitate per ottenere un volume finale di 12 mL. Dopo 24 h ? stata prelevata un?aliquota e filtrata mediante un filtro per siringa da 0,2 ?m ed infine analizzata con HPLC.
I dati sono riportati nella tabella I sottostante.
Tabella I
Per valutare la variazione sulla velocit? di dissoluzione, sono stati condotti esperimenti utilizzando una soluzione acquosa di sodio colato al 1%. Partendo da una sospensione di 0,3 mg di PEA grezza o nanostrutturata ottenuta secondo l?Esempio 1 sospesi in 10 mL di soluzione di sodio colato al 1% p/v (la concentrazione finale totale ? di 30 ?g/mL) ? stata valutata nel tempo la velocit? di dissoluzione di PEA. I dati di dissoluzione sono riportati in tabella II.
Tabella II
Metodo HPLC
La concentrazione di PEA nelle soluzioni da analizzare (Esempio 2) ? stata determinata mediante analisi HPLC-UV/Vis.
Il sistema utilizzato risulta composto da due pompe PU-2080 Plus, un modulo di miscelazione solventi HG-980-30, un modulo di degasaggio Degasys DG- 1210
) ed un detector UV? VIS UV-2075 Plus. I dati sono stati registrati e processati rispettivamente mediante l?interfaccia Hercule Lite Chromatography Interface e Borwin Software (Jasco Corporation, Tokyo, Japan). L?analisi cromatografica ? stata eseguita su colonna Purospher RP-18e (125 ? 4,0 mm; 5,0 ?m) dotata di precolonna C18 Purospher (4,0 ? 4,0 mm; 5,0 ?m) entrambe termostatate a 30?C. La registrazione dei cromatogrammi ? stata effettuata a 210 nm. La fase mobile utilizzata ? composta da una miscela H2O:acetonitrile 18:82 (v/v) eluita in modo isocratico ad una velocit? di flusso di 1mL/min. Nelle condizioni di analisi sopraelencate il tempo di ritenzione di PEA ? risultato essere 4,6 min. Una preparazione ottenuta secondo l?Esempio 1, ma che non comprende il derivato del mannosio ha dimostrato analoga solubilit? e velocit? di solubilizzazione.
ESEMPIO 3
Caratterizzazione dimensionale e morfologica delle particelle
La sospensione di PEA nanostrutturata ottenuta secondo l?Esempio 1 ? stata analizzata mediante light scattering per valutare le dimensioni delle nanoparticelle.
I risultati sono riportati nella tabella III qui sotto.
Tabella III
Dal punto di vista morfologico sono state eseguite analisi mediante microscopia elettronica a scansione (SEM) di entrambe le forme. Dalle immagini della figura 2 si nota che la PEA in forma grezza si mostra in forma di agglomerati irregolari macroscopici (alcune decine di micron), mentre la PEA nanostrutturata secondo la presente invenzione risulta costituita da formazioni nanometriche ben distinte.
Una preparazione ottenuta secondo l?Esempio 1, ma che non comprende il derivato del mannosio ? stata caratterizzata e i risultati sono analoghi a quelli dell?Esempio 3.
ESEMPIO 4
Saggi comparativi
Seguendo il processo dell?Esempio 1, sono state preparate formulazioni simili, ma omettendo uno per volta alcuni componenti:
1) assenza di squalene,
2) assenza dei tensioattivi delle fasi 1 e 2.
1) Dalle prove condotte ? emerso che in assenza di squalene la formulazione appare poco stabile e senza aggregati macroscopici visibili; tuttavia, mediante analisi con SEM (si veda la figura 3) si osserva l?assenza di nanostrutture ben definite e la presenza di aggregati microscopici. La velocit? di solubilizzazione di PEA in una soluzione di sodio colato all?1% in questa formulazione risulta essere di 15,52 ?g/m dopo 30 min (cfr tabella 1).
2) Dalle prove condotte ? emerso che, in assenza del primo e del secondo tensioattivo, la formulazione appare instabile. Sono visibili sia con microscopio ottico (si veda figura 4) che ad occhio nudo aggregati macroscopici indice del non ottenimento PEA nanostrutturata.
ESEMPIO 5
Trattamento delle placche psoriatiche Una sospensione di PEA nanostrutturata ottenuta secondo l?Esempio 1 ? stata impiegata per la preparazione di una crema per uso topico allo 0,2% di PEA nanostrutturata. La crema ? stata applicata su cute di volontari affetti da psoriasi lieve (circa 15) applicata 2 volte al giorno per 15 giorni.
Sono stati notati miglioramenti evidenti delle placche psoriatiche della cute dopo solo 1 o 2 settimane, come mostrato dalle immagini della figura 5, dopo applicazione su ginocchio, e della figura 6, dopo applicazione sul piede, come confermato dai volontari.
Dalla descrizione sopra fornita risulteranno evidenti alla persona esperta nel settore i numerosi vantaggi offerti dalla presente invenzione.
In particolare, dal punto di vista tecnologico, la formulazione dell?invenzione ? vantaggiosamente solubile almeno in acqua e tampone fosfato a pH fisiologici, nel medium intestinale e polmonare.
Oltre a quanto sopra, il processo descritto consente di ottenere formulazioni per la veicolazione di altri e diversi principi attivi di natura lipofila, che diversamente non possono essere somministrati, se non con i noti limiti e svantaggi.

Claims (14)

RIVENDICAZIONI:
1. Un processo per la preparazione di una formulazione nanostrutturata di un principio attivo lipofilo comprendente le fasi di:
1) disciogliere detto principio attivo lipofilo in un solvente miscibile con acqua in presenza di squalene e di un primo tensioattivo;
2) gocciolare la soluzione cos? ottenuta in una fase acquosa in presenza di un secondo tensioattivo.
2. Il processo secondo la rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo lipofilo ? scelto nel gruppo che comprende: oleiletanolamide (OEA), anandamide (AEA), 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), stearoiletanolamide (SEA), docosaesaenoiletanolamide (DHEA), linoleoiletanolamide (LEA), adelmidrolo, palmitoiletanolammide (PEA) ed ? preferibilmente rappresentato da palmitoiletanolammide.
3. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto solvente miscibile con acqua ? scelto nel gruppo che comprende: etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, acetonitrile.
4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase 1) detto primo tensioattivo ? un tensioattivo avente HBL<10.
5. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase 1) detto tensioattivo ? rappresentato da glicerilmonosterarato.
6. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase 2) detto tensioattivo ? un tensioattivo avente HBL?10.
7. Il processo secondo la rivendicazione precedente, in cui nella fase 2) detto secondo tensioattivo ? scelto nel gruppo che comprende: una saponina o da una miscela di saponine, polisorbati, poloxamer, gelatina, derivati del polietilenglicole, sucrosio palmitato.
8. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il tensioattivo della fase 1) e il tensioattivo della fase 2) sono aggiunti in una quantit? totale in peso tale da ottenere un rapporto di circa 1:0,25-1:1,75 PEA:tensioattivi totali.
9. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase 2) ? ulteriormente aggiunto un composto scelto fra fucosio o mannosio, o un loro derivato in forma monomerica, oligomerica o polimerica, oppure il metil alfa-D-mannopiranoside, oppure composti fucosilati o mannosilati scelti nel gruppo che comprende acidi grassi, proteine o N-acetilglucosamina.
10. Una formulazione nanostrutturata ottenuta secondo il processo di una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti.
11. La formulazione nanostrutturata secondo la rivendicazione precedente, in cui detta formulazione comprende nanoparticelle caratterizzate da un diametro di circa 250-350 nm e preferibilmente di circa 280-320 nm.
12. Una preparazione farmaceutica o nutraceutica o cosmetica comprendente la formulazione secondo la rivendicazione 10 o 11.
13. La formulazione nanostrutturata secondo la rivendicazione 11 o la preparazione farmaceutica o nutraceutica o cosmetica secondo la rivendicazione 12 per l?uso medico.
14. La formulazione nanostrutturata secondo la rivendicazione 13 o la preparazione farmaceutica o nutraceutica o cosmetica secondo la rivendicazione 12 per l?uso medico nel trattamento di patologia compresa nel gruppo che comprende: psoriasi, dermatiti, eczemi, acne, follicoliti, infezioni polmonari, aterosclerosi, asma, artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattie neurodegenerative, morbo di Crohn, coliti, glaucoma.
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